Opracowała mgr Małgorzata Ściubisz
Konsultował dr n. med. Andrzej Nowakowski, Klinika Ginekologii i Ginekologii Onkologicznej Wojskowego Instytutu Medycznego, Centralnego Szpitala Klinicznego MON w Warszawie
Skróty: CI* – przedział ufności, CIN – śródnabłonkowa neoplazja szyjki macicy, HPV – ludzki wirus brodawczaka, ITT* – intention-to-treat analysis, NOP – niepożądany odczyn poszczepienny, RRR* – względne zmniejszenie ryzyka
* Kryteria wyboru badań, opis procesu kwalifikacji oraz słownik podstawowych pojęć używanych w opisie badań klinicznych znajdują się na stronie internetowej Medycyny Praktycznej w zakładce Artykuły (www.mp.pl/artykuly/slownik) oraz w Med. Prakt. Szczepienia 1/2015, s. 44–45.
Wprowadzenie
W 2009 roku opublikowano wyniki badania klinicznego PATRICIA obejmującego młode kobiety, w którym wykazano, że 2-walentna szczepionka przeciwko ludzkiemu wirusowi brodawczaka (human papillomavirus – HPV) typów 16 i 18 z systemem adiuwantowym AS04 (Cervarix) zmniejsza w ciągu 3 lat obserwacji ryzyko wystąpienia śródnabłonkowej neoplazji szyjki macicy (cervical intraepithelial neoplasia – CIN) co najmniej średniego stopnia (CIN2+), w tym związanej z zakażeniem HPV-16 i/lub HPV-18 (p. Medycyna Praktyczna Suplement "Szczepienia", s. 10–14 i 2/2009, s. 30–34 – przyp. red.). W końcowej analizie badania, której wyniki opublikowano w 2012 roku, oceniono skuteczność szczepionki w zapobieganiu CIN dużego stopnia (CIN3) oraz raka gruczołowego in situ (AIS) – wyniosła ona (w ciągu śr. 4 lat obserwacji) 90–100% u kobiet bez wykładników zakażenia HPV przed szczepieniem. W wielu krajach na świecie, w tym w Polsce, obecnie realizowane są programy szczepień przeciwko HPV obejmujące populację nastolatek przed inicjacją seksualną, w tym również szczepień wychwytujących wśród kobiet do 26. roku życia. W niniejszej publikacji przedstawiono szczegółową końcową analizę badania PATRICIA (p. Medycyna Praktyczna Suplement "Szczepienia" 2/2009, s. 30–34 – przyp. red.), co było możliwe po osiągnięciu przewidzianej w protokole badania liczby przypadków CIN2+. Ta dodatkowa analiza dostarcza również informacji o skuteczności szczepionki w zapobieganiu rozwojowi śródnabłonkowej neoplazji szyjki macicy co najmniej niskiego stopnia (CIN1+) w zależności od wieku w momencie rozpoczęcia szczepienia.
Pytania kliniczne
Czy szczepienie młodych kobiet 3 dawkami 2-walentnej szczepionki przeciwko HPV (typów 16 i 18) z systemem adiuwantowym AS04 zmniejsza, w porównaniu z placebo, ryzyko śródnabłonkowej neoplazji szyjki macicy? Czy skuteczność szczepienia zależy od wieku kobiety w momencie podania pierwszej dawki szczepionki?
Metodyka
badanie z randomizacją, podwójnie ślepa próba; uzupełnienie analizy końcowych wyników (wyniki analizy po 4 latach – p. Med. Prakt. Szczepienia 2/2012, s. 53–56 – przyp. red.), analiza ITT
Lokalizacja
ponad 100 przychodni w 14 krajach
Badani
Kryteria kwalifikujące: zdrowe kobiety w wieku 15–25 lat, brak patologicznych zmian szyjki macicy, zgoda na stosowanie antykoncepcji w czasie trwania badania.
Kryteria wykluczające: m.in. >6 partnerów seksualnych przed kwalifikacją, badanie kolposkopowe w wywiadzie, ciąża, karmienie piersią, choroba przewlekła lub autoimmunizacyjna, niedobór odporności.
Wyjściowo badane grupy nie różniły się znamiennie pod względem cech demograficznych i klinicznych (tab. 1.).
Tabela 1. Wyjściowa charakterystyka badanej populacjia | |
---|---|
wiek | 20 lat |
region | |
Azja | 34% |
Europa | 35% |
Ameryka Łacińska | 15% |
Ameryka Północna | 16% |
liczba partnerów seksualnych | |
0 | 4% |
1 | 74% |
2 | 15% |
3–6 | 8% |
przebyte lub aktualne zakażenie HPV-16 i/lub HPV-18 (dodatni wynik badania serologicznego i/lub obecne DNA HPV) | 26% |
a wybrane cechy, przybliżone wartości średnie dla obu grup HPV – ludzki wirus brodawczaka |
Interwencja
Kobiety przydzielano losowo do jednej z 2 grup, w których otrzymywały domięśniowo w schemacie
0, 1. i 6. miesiąc 3 dawki odpowiednio:
– 2-walentnej szczepionki przeciwko HPV
(Cervarix) zawierającej wirusopodobne cząsteczki
HPV typów 16 i 18 z systemem adiuwantowym
AS04 (monofosforylolipid A i wodorotlenek
glinu);
– szczepionki przeciwko wirusowemu zapaleniu
wątroby typu A – grupa kontrolna.
Punkty końcowe
– główny złożony: (1) CIN1+, (2) CIN2+, (3) CIN3+
Definicje i metody pomiaru (p. także Med.
Prakt. Szczepienia 2/2009, s. 30–34 – przyp. red.):
– CIN1+, CIN2+, CIN3+ – oceniano zmiany związane z zakażeniem: HPV-16 i/lub HPV-18 oraz
niezależnie od obecności DNA HPV w zmianie;
stratyfikacja w zależności od wieku (15–17 lat,
18–20 lat, 21–25 lat);
– w analizie uwzględniono:
- kobiety, które otrzymały co najmniej 1 dawkę szczepionki bez względu na aktualne lub przebyte wcześniej zakażenie HPV (analiza ITT)
- kobiety, które otrzymały co najmniej 1 dawkę szczepionki, miały prawidłowy wynik wstępnego badania cytologicznego i były DNA-ujemne wobec wszystkich 14 wysoce onkogennych typów HPV i seroujemne wobec HPV-16 i HPV-18 do chwili szczepienia – grupa odzwierciedlająca populację nastolatek przed inicjacją seksualną (zmodyfikowana analiza ITT).
Wyniki
Do badania zakwalifikowano 18 644 kobiety: 9319 otrzymało co najmniej 1 dawkę szczepionki przeciwko HPV, a 9325 – szczepionkę kontrolną. 92% pacjentek otrzymało wszystkie 3 zaplanowane dawki szczepienia. Średni okres obserwacji wynosił 39,4 miesiąca.
Analiza ITT
Spośród wszystkich kobiet zakwalifikowanych
do badania zaszczepionych co najmniej 1 dawką
szczepionki (18 644 kobiety), w grupie zaszczepionej
przeciwko HPV, w porównaniu z grupą
kontrolną, stwierdzono (tab. 2.):
– mniejsze ryzyko rozwoju CIN3+ niezależnie
od obecności DNA HPV bądź typu HPV w zmianie
(77 vs 116 przypadków) oraz mniejsze ryzyko
rozwoju CIN3+ związanej z zakażeniem HPV-16
i/lub HPV-18 (43 vs 65 przypadków); największą
skuteczność stwierdzono w grupie wiekowej
15–17 lat (RRR odpowiednio: 55,9% [95% CI:
24–74] i 74,9% [95% CI: 40–89]);
– mniejsze ryzyko rozwoju CIN2+ niezależnie
od obecności DNA HPV bądź typu HPV w zmianie
(224 vs 322 przypadków) oraz mniejsze ryzyko
rozwoju CIN2+ związanej z zakażeniem
HPV-16 i/lub HPV-18 (82 vs 174 przypadków);
największą skuteczność w zapobieganiu rozwojowi
CIN2+ niezależnie od obecności DNA HPV
bądź typu HPV w zmianie stwierdzono w grupie
wiekowej 18–20 lat (RRR: 44,1% [95% CI:
20–61]), a związanej z zakażeniem HPV-16
i/lub HPV-18 w grupie wiekowej 15–17 lat (RRR:
75,6% [95% CI: 59–86]);
– mniejsze ryzyko rozwoju CIN1+ (451 vs 577
przypadków) niezależnie od obecności DNA
HPV bądź typu HPV w zmianie oraz mniejsze
ryzyko rozwoju CIN1+ związanej z zakażeniem
HPV-16 i/lub HPV-18 (107 vs 240 przypadków);
największą skuteczność stwierdzono w grupie
wiekowej 15–17 lat (RRR odpowiednio: 27,5%
[95% CI: 13–40] i 73,4% [95% CI: 60–82]).
Zmodyfikowana analiza ITT
Spośród wszystkich kobiet zakwalifikowanych
do badania, które otrzymały przynajmniej 1 dawkę
szczepionki (11 641 kobiet), miały prawidłowy
wynik wstępnego badania cytologicznego oraz
były DNA-ujemne wobec wszystkich 14 onkogennych
genotypów HPV i seroujemne wobec HPV-16 i HPV-18, w grupie zaszczepionych przeciwko HPV, w porównaniu z grupą kontrolną, stwierdzono
(tab. 2.):
– mniejsze ryzyko rozwoju CIN3+ niezależnie
od obecności DNA HPV bądź typu HPV w zmianie (3 vs 23 przypadki) oraz mniejsze
ryzyko rozwoju CIN3+ związanej z zakażeniem
HPV-16 i/lub HPV-18 (0 vs 13 przypadków);
największą skuteczność stwierdzono w grupie
wiekowej 15–17 lat (RRR odpowiednio: 85,5%
[95% CI: 43–96] i 100% [95% CI: [44–100]);
– mniejsze ryzyko rozwoju CIN2+ niezależnie
od obecności DNA HPV bądź typu HPV w zmianie
(33 vs 100 przypadków) oraz mniejsze ryzyko
rozwoju CIN2+ związanej z zakażeniem
HPV-16 i/lub HPV-18 (1 vs 63 przypadki);
największą skuteczność w zapobieganiu rozwojowi
CIN2+ związanej z zakażeniem HPV-16
i/lub HPV-18 stwierdzono w grupie wiekowej
18–20 lat i 21–25 lat (RRR odpowiednio: 100%
[95% CI: 81–100] i 100% [95% CI: 69–100]) i niezależnie
od obecności DNA HPV bądź typu HPV w zmianie w grupie wiekowej 18–20 lat (RRR:
82% [95% CI: 55–93]);
– mniejsze ryzyko rozwoju CIN1+ niezależnie
od obecności DNA HPV bądź typu HPV w zmianie
(106 vs 221 przypadków) oraz mniejsze ryzyko
CIN1+ związanej z zakażeniem HPV-16 i/lub
HPV-18 (odpowiednio: 3 vs 85 przypadków);
największą skuteczność w zapobieganiu rozwojowi
CIN1+ związanej z zakażeniem HPV-16
i/lub HPV-18 stwierdzono w grupie wiekowej
18–20 lat (RRR: 100% [95% CI: 85–100]) i niezależnie
od obecności DNA HPV bądź typu HPV w zmianie w grupie wiekowej 15–17 lat (RRR:
52,1% [95% CI: 34–65]).
Tabela 2. Skuteczność 2-walentnej szczepionki przeciwko HPV (typów 16 i 18), w porównaniu z grupą kontrolną, w zapobieganiu zmianom przedrakowym szyjki macicy związanym z zakażeniem HPV w ciągu 39,4 miesiąca obserwacji | ||||
---|---|---|---|---|
Punkty końcowe badania | Grupa kontrolna (%)b,c | Grupa szczepiona przeciwko HPV (%)b,c | RRR (95% CI)d | NNT (95% CI)d |
analiza ITTa | ||||
CIN3+ niezależnie od obecności DNA HPV i typu HPV w zmianie | 0,47 | 0,31 | 33,5% (12–50) | 70 (47–135) |
CIN3+ związana z zakażeniem HPV-16 i/lub HPV-18 | 0,26 | 0,17 | 33,7% (29–55) | 396 (203–5323) |
CIN2+ niezależnie od obecności DNA HPV i typu HPV w zmianie | 1,31 | 0,91 | 30,3% (18–41) | 89 (61–165) |
CIN2+ związana z zakażeniem HPV-16 i/lub HPV-18 | 0,7 | 0,33 | 52,8% (39–64) | 95 (71–142) |
CIN1+ niezależnie od obecności DNA HPV i typu HPV w zmianie | 2,37 | 1,85 | 21,7% (12–31) | 224 (131–731) |
CIN1+ związana z zakażeniem HPV-16 i/lub HPV-18 | 0,97 | 0,43 | 55,3% (44–64) | 66 (52–90) |
zmodyfikowana analiza ITTe | ||||
CIN3+ niezależnie od obecności DNA HPV i typu HPV w zmianie | 0,15 | 0,02 | 87% (59–96) | 272 (172–496) |
CIN3+ związana z zakażeniem HPV-16 i/lub HPV-18 | 0,13 | 0,00 | 100% (71–100) | 419 (245–716) |
CIN2+ niezależnie od obecności DNA HPV i typu HPV w zmianie | 0,7 | 0,21 | 67,1% (51–78) | 82 (60–120) |
CIN2+ związana z zakażeniem HPV-16 i/lub HPV-18 | 0,4 | 0,01 | 98,4% (91–100) | 88 (69–114) |
CIN1+ niezależnie od obecności DNA HPV i typu HPV w zmianie | 1,37 | 0,67 | 50% (37–60) | 52 (39–77) |
CIN1+ związana z zakażeniem HPV-16 i/lub HPV-18 | 0,54 | 0,02 | 96% (89–99) | 67 (54–84) |
a w analizie uwzględniono wszystkie kobiety, które otrzymały co najmniej 1 dawkę szczepionki bez względu na wyjściowy status serologiczny i obecność DNA HPV
lub jego brak b obliczone przez autorów badania c odsetek kobiet, u których w okresie obserwacji wystąpił dany punkt końcowy d obliczone przez autora omówienia e w analizie uwzględniono kobiety, które otrzymały co najmniej 1 dawkę szczepionki, miały prawidłowy wynik wstępnego badania cytologicznego oraz były DNA-ujemne wobec wszystkich 14 onkogennych typów serologicznych HPV i seroujemne wobec HPV-16 i HPV-18 CIN – śródnabłonkowa neoplazja szyjki macicy, HPV – ludzki wirus brodawczaka |
Wnioski
Zaszczepienie młodych kobiet 3 dawkami 2-walentnej szczepionki przeciwko HPV (typów 16 i 18) z systemem adiuwantowym AS04 zmniejsza, w porównaniu z placebo, ryzyko wystąpienia w ciągu ponad 3 lat od szczepienia neoplazji szyjki macicy co najmniej niskiego stopnia (CIN1+). Skuteczność była największa (90–100%) u kobiet, które przed szczepieniem nie miały wykładników zakażenia HPV. Umiarkowana lub mała skuteczność szczepienia w grupie kobiet >18. roku życia wskazuje na brak efektywności kosztowej masowych szczepień dorosłych kobiet, choć można się spodziewać indywidualnych korzyści ze szczepienia kobiet niezakażonych HPV także w tej grupie wiekowej.Komentarz
dr n. med. Andrzej Nowakowski
Klinika Ginekologii i Ginekologii Onkologicznej Wojskowego Instytutu
Medycznego, Centralnego Szpitala Klinicznego MON w Warszawie
Co już wiadomo na ten temat?
Bezpieczeństwo, immunogenność i skuteczność 2-walentnej szczepionki przeciwko ludzkiemu wirusowi brodawczaka (HPV) typu 16 i 18, wzbogaconej w system adiuwantowy AS04, potwierdzono w badaniach I–III fazy.1 Szczepionka jest zarejestrowana do zapobiegania rozwojowi stanów przedrakowych szyjki macicy, sromu i pochwy oraz raka szyjki macicy u kobiet od 9. roku życia.2 Dotychczas na całym świecie podano dziesiątki milionów dawek tej szczepionki.1
Czego jeszcze nie wiadomo?
Publikacja Apter i wsp. to końcowy raport związany z osiągnięciem przewidzianej protokołem liczby przypadków w wieloośrodkowym badaniu klinicznym III fazy o akronimie PATRICIA, którego wyniki opublikowano częściowo już wcześniej. Autorzy chcieli szczegółowo przeanalizować skuteczność szczepienia wobec CIN wszystkich stopni w zależności od wieku badanych, w którym rozpoczynano szczepienie.
Co nowego wnosi badanie?
Apter i wsp. potwierdzili bardzo dużą skuteczność szczepionki w kohorcie młodych kobiet bez wykładników uprzedniego zakażenia HPV (kobiety seronegatywne oraz z ujemnym wynikiem badania DNA HPV w materiale cytologicznym szyjki macicy), stanowiącej odpowiednik docelowej grupy dla szczepień masowych, czyli nastoletnich dziewcząt przed inicjacją seksualną. Skuteczność w zapobieganiu śródnabłonkowej neoplazji dużego stopnia (CIN3) związanej z HPV-16 lub -18, która jest bezpośrednim prekursorem raka, w tej kohorcie osiągnęła 100%.
Z punktu widzenia zdrowia publicznego bardzo istotne są wyniki wskazujące na 87% skuteczność w redukcji wszystkich przypadków CIN3, niezależnie od obecności HPV lub jego typu w zmianie. Potwierdza to wcześniejsze doniesienia o ochronie krzyżowej szczepionki wobec innych niż HPV-16 lub -18 genotypów HPV odpowiedzialnych za 20–30% przypadków raka szyjki macicy. Skuteczność szczepionki w całej zaszczepionej kohorcie, niezależnie od wyjściowego statusu zakażenia HPV, była dużo mniejsza, co wskazuje na brak efektu terapeutycznego szczepionki oraz poddaje w wątpliwość efektywność kosztową masowych szczepień starszych kobiet.
Komentowany artykuł stanowi także źródło wiedzy o naturalnym przebiegu zakażeń HPV: w czasie kwalifikacji do badania u 26% wszystkich kobiet wykazano markery wcześniejszego lub aktualnego zakażenia HPV, co potwierdza dużą częstość zakażeń w młodym wieku. Wyniki wskazują także na dużą częstość mieszanych zakażeń HPV w stanach przedrakowych.
Czy wyniki badania są wiarygodne?
Ograniczenia wynikające z metodyki badania są niewielkie. Rodzaj przyjętej analizy (tzw. analiza sterowana punktami końcowymi [ang. event-driven]) minimalizuje ryzyko błędu pierwszego rodzaju. Randomizacja 1:1, prawie identyczny rozkład pacjentek oraz wiek w obydwu grupach, pełna analiza ITT, a także bardzo duży odsetek (92%) kobiet, które ukończyły pełen 3-dawkowy schemat szczepienia, potwierdzają wiarygodność wyników.
W codziennej praktyce klinicznej ukończenie 3-dawkowego schematu szczepień przez duży odsetek kobiet może być trudne. Ponadto zakażenia mieszane HPV w badanym materiale histologicznym/cytologicznym utrudniały ustalenie genotypu HPV będącego przyczyną CIN i ocenę skuteczności szczepionki. Nadal nie dysponujemy także pewnym markerem ekspozycji na HPV – ujemne wyniki badania serologicznego nie pozwalają wykluczyć przebycia zakażenia, gdyż u 30–40% zakażonych kobiet nie dochodzi do serokonwersji. Innym ograniczeniem globalnej ekstrapolacji przedstawionych wyników, o którym wspominają sami autorzy w dyskusji, jest rekrutacja aż 80% najmłodszych uczestniczek badania (15–17 lat) w jednym kraju (Finlandia) oraz dużej grupy starszych kobiet tylko z rejonu Azji i Pacyfiku.
Jakie jest znaczenie wyników badania dla praktyki klinicznej?
Komentowana publikacja stanowi kolejne doniesienie potwierdzające bezpieczeństwo oraz dużą skuteczność i efektywność kosztową profilaktyki pierwotnej HPV. Niestety, nawet najlepsze wyniki badań klinicznych nie były dotąd w stanie skłonić decydentów w Polsce do zreformowania systemu finansowania Programu Szczepień Ochronnych i rozszerzenia zakresu szczepień obowiązkowych, w tym wprowadzenia do niego szczepionki przeciwko HPV.
Piśmiennictwo do komentarz:
1. Kim K.S., Park S.A., Ko K.N. i wsp.: Current status of human papillomavirus vaccines. Clin. Exp. Vaccine Res., 2014; 3 (2): 168–1752. www.ema.europa.eu/docs/pl_PL/document_library/EPAR_Product_Information/ human/000 721/WC500 024 632.pdf