Opracowała mgr Małgorzata Ściubisz
Konsultowali: prof. dr hab. n. med. Andrzej Radzikowski, dr n. med. Aleksandra Banaszkiewicz, Klinika Gastroenterologii i Żywienia Dzieci Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego
Skróty: CI* – przedział ufności, IChP – inwazyjna choroba pneumokokowa, i.m. – domięśniowo, ITT* – analiza w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem, NNH* – number needed-to-harm, NNT* – number needed-to-treat, NOP – niepożądany odczyn poszczepienny, OZUŚ – ostre zapalenie ucha środkowego, PCV-13 – skoniugowana 13-walentna szczepionka przeciwko pneumokokom, POChP – przewlekła obturacyjna choroba płuc, PZP – pozaszpitalne zapalenie płuc, RRR* – względne zmniejszenie ryzyka (skuteczność szczepienia)
* Kryteria wyboru badań, opis procesu kwalifikacji oraz słownik podstawowych pojęć używanych w opisie badań klinicznych znajdują się na stronie internetowej Medycyny Praktycznej w zakładce Artykuły (www.mp.pl/artykuly/slownik) oraz w Med. Prakt. Szczepienia 1/2015, s. 44–45.
Wprowadzenie
Streptococcus pneumoniae jest nie tylko czynnikiem etiologicznym inwazyjnej choroby pneumokokowej (IChP), ale także główną przyczyną bakteryjnego pozaszpitalnego zapalenia płuc (PZP). Wywołuje również wiele innych postaci zapalenia dróg oddechowych, w tym ostre zapalenie ucha środkowego (OZUŚ) i zatok przynosowych. Do grupy zwiększonego ryzyka zachorowania, w tym o cięższym przebiegu wymagającym hospitalizacji, oraz obciążonej dużym ryzykiem zgonu (10%) należą dorośli w wieku ≥65 lat. W tej grupie wiekowej S. pneumoniae jest najczęstszą przyczyną PZP (25–40%). Nie u wszystkich chorych udaje się zidentyfikować czynnik etiologiczny zakażenia, dlatego przypuszcza się, że w rzeczywistości odsetek przypadków PZP wywoływanych przez pneumokoki jest dużo większy.
Od kilku lat w praktyce dostępna jest 13-walentna szczepionka przeciwko pneumokokom skoniugowana z toksoidem błoniczym CRM197 (PCV-13), wskazana do stosowania w profilaktyce IChP, a także pneumokokowego PZP i OZUŚ u niemowląt, dzieci i młodzieży od 6. tygodnia życia do 17. roku życia oraz w profilaktyce IChP u dorosłych. Do tej pory nie oceniono natomiast skuteczności klinicznej PCV-13 w zapobieganiu zachorowaniom na pneumokokowe PZP u dorosłych.
Pytanie kliniczne
Czy PCV-13, w porównaniu z placebo, jest skuteczna i bezpieczna w zapobieganiu zachorowaniom na pneumokokowe pozaszpitalne zapalenie płuc u dorosłych w wieku ≥65 lat?
Metodyka
Badanie z randomizacją przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby z placebo; zmodyfikowana analiza ITT (p. niżej).
Lokalizacja
Około 75 przychodni podstawowej opieki zdrowotnej w 5 regionach Holandii
Badani
Kryteria kwalifikujące: kobiety i mężczyźni w wieku ≥65 lat w momencie kwalifikacji do badania, korzystający ze świadczeń podstawowej opieki zdrowotnej na terenie objętym badaniem.
Kryteria wykluczające: m.in. szczepienie jakąkolwiek szczepionką przeciwko pneumokokom przed kwalifikacją do badania, szczepienie przeciwko grypie do 7 dni przed włączeniem do badania, pobyt w ośrodku opieki długoterminowej (np. domu spokojnej starości), przeciwwskazania do szczepienia przeciwko grypie lub szczepionką PCV-13, ciężkie zdarzenia niepożądane po podaniu jakiejkolwiek szczepionki lub reakcje anafilaksji na jakikolwiek składnik PCV-13, niedobór odporności.
Wyjściowo badane grupy nie różniły się znamiennie pod względem cech demograficznych i klinicznych (tab. 1.).
Tabela 1. Wyjściowa charakterystyka badanej populacjia | |
---|---|
wiek w momencie szczepienia (lata) | 72,8 |
mężczyźni | 56% |
rasa biała | 98,5% |
choroby towarzyszące i/lub czynniki ryzyka | |
palenie papierosów | 12,3% |
astma | 4,9% |
cukrzyca typu 1 | 3,3% |
cukrzyca typu 2 | 9,3% |
choroby serca | 25,4% |
choroby wątroby | 0,5% |
choroby płuc | 10,2% |
brak śledziony | <0,1% |
a wybrane cechy, przybliżone wartości średnie dla obu grup |
Interwencja
Uczestników badania przydzielono losowo do jednej z 2 grup, w których podawano i.m. jedną dawkę 0,5 ml roztworu zawierającego odpowiednio:– 13-walentną szczepionkę przeciwko pneumokokom skoniugowaną z toksoidem błoniczym CRM197 (Prevenar-13 PCV-13) – grupa eksperymentalna
– placebo – grupa kontrolna.
Analizą objęto:
– osoby, u których pierwszy epizod PZP lub IChP
wystąpił ≥14 dni po podaniu PCV-13 lub placebo
(zmodyfikowana analiza ITT)
– osoby, u których pierwszy epizod PZP lub IChP
wystąpił ≥14 dni po podaniu PCV-13 lub placebo,
z wyjątkiem pacjentów, u których: pierwszy
epizod PZP lub IChP wystąpił po otrzymaniu
innej (nieprzewidzianej protokołem badania)
szczepionki przeciwko pneumokokom albo rozpoznano
niedrożność oskrzeli z powodu pierwotnego
raka płuca, nowotwór złośliwy z przerzutami
do płuc, zapalenie płuc wynikające z niedrożności
oskrzela (z wyjątkiem POChP),
stwierdzono lub podejrzewano pneumocystozowe
zapalenie płuc lub aktywną gruźlicę, w chwili zachorowania na PZP potwierdzono
niedobór odporności (analiza zgodna z protokołem
badania).
Punkty końcowe
– główny: pneumokokowe PZP wywołane
przez typy serologiczne pneumokoka zawarte w PCV-13
– dodatkowe (m.in.): (1) pneumokokowe PZP;
(2) pneumokokowe PZP bez bakteriemii lub innej
postaci IChP; (3) IChP; (4) PZP bez względu
na etiologię; (5) zgon z powodu pneumokokowego
PZP lub IChP
– inne: NOP.
Definicje i metody pomiaru:
– PZP – ≥2 typowe objawy kliniczne zapalenia
płuc oraz cechy zapalenia płuc na RTG klatki
piersiowej w projekcji tylno-przedniej i bocznej
lub – w wyjątkowych przypadkach – przednio-tylnej
– pneumokokowe PZP – zapalenie płuc oraz wyizolowanie
S. pneumoniae z krwi lub innego
płynu ustrojowego jałowego w prawidłowych
warunkach, lub stwierdzenie antygenu pneumokoka w moczu (w analizie uwzględniono
pierwszy epizod, który wystąpił ≥14 dni
po szczepieniu)
– pneumokokowe PZP bez bakteriemii lub innej
postaci IChP – zapalenie płuc oraz stwierdzenie
antygenu pneumokoka w moczu, ale ujemny
wynik izolacji S. pneumoniae z krwi lub innego
płynu ustrojowego jałowego w prawidłowych
warunkach
– IChP – wyizolowanie S. pneumoniae z krwi lub
innego płynu ustrojowego jałowego w prawidłowych
warunkach
– typy serologiczne pneumokoka zawarte w szczepionce – typ: 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C,
19A, 19F i 23F
– NOP – ciężkie NOP i zgon (analizowano w całej
populacji w ciągu 6–16 miesięcy po szczepieniu); w podgrupie 2011 osób (1006 otrzymało
PCV-13, a 1005 placebo) analizowano dodatkowo:
miejscowe i uogólnione NOP (w ciągu 7 dni), wszystkie zdarzenia niepożądane w ciągu
29 dni po szczepieniu, nowe zachorowania
na choroby przewlekłe, na przykład autoimmunizacyjne
lub demielinizacyjne (w ciągu 6 mies.).
Wyniki
Do badania zakwalifikowano 84 496 osób: 42 240 otrzymało PCV-13, a 42 256 placebo. Średni czas obserwacji wyniósł około 4 lata.
Zmodyfikowana analiza ITT
W grupie PCV-13, w porównaniu z grupą kontrolną,
stwierdzono (tab. 2.):
– mniejsze ryzyko pneumokokowego PZP oraz
PZP wywołanego przez typy serologiczne pneumokoka
zawarte w szczepionce;
– podobne ryzyko pneumokokowego PZP bez bakteriemii
lub innej postaci IChP, ale mniejsze
ryzyko wywołania choroby przez typy serologiczne
pneumokoka zawarte w szczepionce;
– mniejsze ryzyko IChP oraz IChP wywołanej
przez typy serologiczne pneumokoka zawarte w szczepionce;
– podobne ryzyko PZP bez względu na etiologię.
Tabela 2. Skuteczność skoniugowanej 13-walentnej szczepionki przeciwko pneumokokom (PCV-13), w porównaniu z placebo, w profilaktyce pozaszpitalnego zapalenia płuc oraz inwazyjnej choroby pneumokokowej średnio w ciągu 4 lat u dorosłych w wieku ≥65 lat (zmodyfikowana analiza ITTa) | ||||
---|---|---|---|---|
Punkty końcowe badania | Grupa kontrolnab (n = 42 256) | Grupa PCV-13b (n = 42 240) | RRR (95% CI)c | NNT (95% CI)d |
pneumokokowe PZP | 174 | 135 | 22,4% (2,3–38,5) | 1085 (573–9226) |
PZP wywołane przez typy serologiczne pneumokoka zawarte w PCV-13 | 106 | 66 | 37,7% (14,3–55,1) | 1058 (637–2924) |
pneumokokowego PZP bez bakteriemii lub innej postaci IChP | 109 | 90 | 17,4% (od -10,2 do 38,2) | – |
pneumokokowego PZP bez bakteriemii lub innej postaci IChP wywołane przez typy serologiczne pneumokoka zawarte w PCV-13 | 73 | 43 | 41,1% (12,7–60,7) | 1410 (815–4677) |
IChP | 66 | 34 | 48,5% (20,9–67,0) | 1322 (805–3343) |
IChP wywołana przez typy serologiczne pneumokoka zawarte w PCV-13 | 33 | 8 | 75,8% (46,5–90,3) | 1691 (1082–3223) |
PZP bez względu na etiologię | 787 | 747 | 5,1 (od -5,1 do 14,2) | – |
a w analizie uwzględniono uczestników, u których pierwszy epizod PZP lub IChP wystąpił co najmniej 14 dni po podaniu szczepionki PCV-13 lub placebo b liczba przypadków c obliczone przez autorów badania d obliczone przez autorów omówienia IChP – inwazyjna choroba pneumokokowa, PZP – pozaszpitalne zapalenie płuc, CI* – przedział ufności, RRR* – względne zmniejszenie ryzyka (skuteczność szczepienia), NNT* – number needed-to-treat |
Analiza zgodna z protokołem
W grupie PCV-13, w porównaniu z grupą kontrolną,
stwierdzono:
– mniejsze ryzyko pneumokokowego PZP (144 vs
100 przypadków; RRR: 30,6 [95% CI: 9,8–46,7])
oraz PZP wywołanego przez typy serologiczne
pneumokoka zawarte w szczepionce (90 vs 49
przypadków; RRR: 45,6% [95% CI: 21,8–62,5]);
– podobne ryzyko pneumokokowego PZP bez bakteriemii
lub innej postaci IChP (87 vs 66 przypadków;
RRR: 24,1% [95% CI: od -5,7 do 45,8]), ale
mniejsze ryzyko wywołania choroby przez typy serologiczne
pneumokoka zawarte w szczepionce (60 vs 33 przypadki; RRR: 45% [95% CI: 14,2–65,3]);
– mniejsze ryzyko IChP (56 vs 27 przypadków;
RRR: 51,8% [95% CI: 22,4–70,7]) oraz IChP wywołanej
przez typy serologiczne pneumokoka
zawarte w szczepionce (28 vs 7 przypadków;
RRR: 75% [95% CI: 41,4–90,8]);
– podobne ryzyko zgonu z powodu pneumokokowego
PZP lub IChP (7 vs 6 przypadków; RRR:
14,3% [95% CI: od -198 do 76]), w tym wywołanych
przez typy serologiczne pneumokoka
zawarte w szczepionce (2 vs 2 przypadki; RRR:
0% [95% CI: od -1280 do 93]).
Bezpieczeństwo
W grupie PCV-13, w porównaniu z grupą kontrolną,
stwierdzono:
– większe ryzyko miejscowych i ogólnoustrojowych
NOP, które wystąpiły w ciągu miesiąca
po szczepieniu (14,3 vs 18,7%; RR: 1,30 [95% CI:
1,07–1,59]; NNH: 23 [95% CI: 14–90]) – większość
odnotowanych NOP miała charakter łagodny
lub umiarkowany;
– podobne ryzyko ciężkich zdarzeń niepożądanych w ciągu miesiąca (0,7 vs 0,8%) oraz 6 miesięcy
(6 vs 7%) po szczepieniu;
– podobne ryzyko nowych zachorowań na choroby
przewlekłe (1,2 vs 1,7%);
– podobne ryzyko zgonu (7,1 vs 7,1%).
Wnioski
Szczepienie starszych dorosłych skoniugowaną 13-walentną szczepionką przeciwko pneumokokom zmniejszyło w ciągu 4 lat ryzyko zachorowania na pneumokokowe pozaszpitalne zapalenie płuc oraz inwazyjną chorobę pneumokokową wywołanych przez typy serologiczne pneumokoka uwzględnione w szczepionce. Szczepienie nie było natomiast skuteczne w profilaktyce pozaszpitalnego zapalenia płuc niezależnie od jego etiologii.Komentarz
dr n. med. Aleksandra Banaszkiewicz, prof. dr hab. n. med. Andrzej Radzikowski Klinika Gastroenterologii i Żywienia Dzieci Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego
Co już wiadomo na ten temat?
W komentowanym artykule omówiono od dawna oczekiwane wyniki badania Community Acquired Pneumonia Immunisation Trial in Adults (CAPITA), w którym oceniono skuteczność (efficacy) 13-walentnej skoniugowanej szczepionki przeciwko pneumokokom (PCV-13) u dorosłych w wieku ≥65 lat w zapobieganiu zachorowaniom na pozaszpitalne pneumokokowe zapalenie płuc (PZP).
W badaniu oceniono zapobieganie: (1) PZP wywołanemu przez typy serologiczne pneumokoka zawarte w PCV-13 potwierdzone w badaniu radiologicznym i bakteriologicznym; (2) każdemu pneumokokowemu PZP oraz (3) każdemu rodzajowi PZP niezależnie od etiologii. Badanie CAPITA należy do najbardziej imponujących, „kultowych” projektów naukowych nowoczesnej wakcynologii. Badanie przeprowadzono w Holandii, gdzie polisacharydowe szczepionki pneumokokowe (PPSV, np. szczepionka 23-walentna [PPSV-23]) nie są zarejestrowane, co umożliwiło stosunkowo łatwą rekrutację ochotników nieszczepionych wcześniej przeciwko pneumokokom.1
Badanie to poprzedziły liczne, mniej lub bardziej poprawne badania nad skutecznością i skutecznością rzeczywistą (efektywnością) PPSV u dorosłych. Wyniki tych badań podsumowano w przeglądzie systematycznym w 2002 roku2 oraz w metaanalizach w 2008 i 2009 roku,3,4 nie wykazując jednoznacznych korzyści ze stosowania PPSV-23 w celu zapobiegania inwazyjnej chorobie pneumokokowej (IChP) i PZP z bakteriemią u dorosłych. Jednak w 2010 roku opublikowano wyniki japońskiego badania z randomizacją, w którym potwierdzono skuteczność PPSV-23 w zapobieganiu zachorowaniom na pneumokokowe PZP oraz zmniejszeniu liczby zgonów z tego powodu wśród pensjonariuszy domów spokojnej starości.5
W 2005 roku rozpoczęto badania nad immunogennością i bezpieczeństwem PCV-13, w porównaniu z PPSV-23, u dorosłych >50. roku życia. We wszystkich badanych grupach wiekowych: 50.–59. roku życia, 60.–64. roku życia i >70. roku życia immunogenność PCV-13 oceniana jako średnia geometryczna miana przeciwciał opsofagocytarnych (OPA) była taka sama lub większa niż po szczepieniu PPSV-23 w zakresie wspólnych typów serologicznych. W badaniach tych wykazano podobną odczynowość porównywanych szczepionek, nieznamiennie większą u osób w wieku 50–59 lat niż >70. roku życia. Natomiast immunogenność PCV-13 była znamiennie większa u osób w wieku 50–59 lat niż u osób >70. roku życia.6-11 Przy okazji badań nad immunogennością oceniono także bezpieczeństwo PCV-13: w sumie w 6 badaniach klinicznych u >10% z 6198 dorosłych w wieku 50–95 lat obserwowano łagodne NOP, takie jak gorsze łaknienie, ból głowy, biegunka, wymioty, objawy w miejscu wstrzyknięcia (zaczerwienienie, ból, obrzęk), a sporadycznie osutkę.9,10
Czego jeszcze nie wiadomo?
Do czasu opublikowania wyników badania CAPITA nie znaliśmy skuteczności PCV-13 w zapobieganiu zachorowaniom na zapalenie płuc u dorosłych.
Co nowego wnosi badanie?
Badanie CAPITA jest pierwszym i jak dotąd jedynym badaniem oceniającym skuteczność PCV-13 u dorosłych w wieku >65 lat. Udowodnia ono w ciągu 4 lat obserwacji względnie dużą skuteczność tej szczepionki w zapobieganiu pierwszym epizodom każdego pneumokokowego „szczepionkowego” PZP, czyli wywołanego przez typy serologiczne zawarte w PCV-13, w tym „szczepionkowego” pneumokokowego nieinwazyjnego PZP. Skuteczność w profilaktyce każdego pneumokokowego PZP można oszacować jako umiarkowaną. Natomiast skuteczność PCV-13 w zapobieganiu „szczepionkowej” IChP (innej niż inwazyjne pneumokokowe PZP) okazała się bardzo duża. Nie potwierdzono natomiast skuteczności PCV-13 w zapobieganiu PZP niezależnie od etiologii, czego należało się spodziewać w kraju, gdzie dzieci od lat są szczepione zarówno 7-, jak i 10-walentną skoniugowaną szczepionką przeciwko pneumokokom, co w dużym stopniu chroni populację dorosłych. Z tego samego powodu uzyskano tak duże wartości NNT, które niewątpliwie obniżają kosztową efektywność tej szczepionki. Jednak w kraju prawdziwie zatroskanym o zdrowie obywateli kosztowa efektywność procedury nie decyduje o jej powszechnym i bezpłatnym zastosowaniu.
Czy wyniki badania są wiarygodne?
Wyniki komentowanego badania, a szczególnie analizy zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ITT), są wiarygodne. Wyniki analizy ITT byłyby bliższe efektowi, którego można się spodziewać w powszechnej praktyce (tzn. poza ścisłym protokołem badania – efektywność, skuteczność rzeczywista szczepienia), jeśli autorzy uwzględniliby w analizie wszystkie przypadki pneumokokowego PZP występujące po szczepieniu, także te w ciągu 14 dni po nim. Badanie zostało dobrze zaplanowane, a interwencja, punkty końcowe i analiza – dokładnie opisane. Objęto nim dużą populację ponad 84 000 dorosłych. Etiologię pneumokokową PZP rzetelnie ustalano na podstawie oceny swoistych serotypowo antygenów pneumokoka w moczu oraz badań mikrobiologicznych krwi i innych płynów ustrojowych jałowych w fizjologicznych warunkach.12
Autorzy przeprowadzili także analizę zgodną z protokołem badania, której wyniki należy traktować jako odzwierciedlenie sytuacji idealnej, potencjału szczepionki, jeśli nie wystąpią czynniki, które mogą zmniejszyć jej skuteczność (np. nieoczekiwany niedobór odporności w wyniku leczenia immunosupresyjnego, bo takich chorych w momencie rozpoznania PZP autorzy wykluczali z tej analizy).
Jakie jest znaczenie wyników badania dla praktyki klinicznej?
Wykazanie skuteczności PCV-13 w zapobieganiu zachorowaniom na pneumokokowe PZP ma istotne znaczenie dla medycyny ludzi w podeszłym wieku, którzy sami w sobie, co wynika ze słabnących mechanizmów odporności, stanowią grupę ryzyka pneumokokowego PZP i IChP.13-15 Wiadomo bowiem, że niezależnie od tego, na co chorują osoby w podeszłym wieku, tj. na choroby układu krążenia (np. chorobą niedokrwienną serca), na przewlekłą obturacyjną chorobę płuc (POChP) czy nowotwory złośliwe, których leczenie powoduje immunosupresję, to i tak najczęściej bezpośrednią przyczyną zgonu są powikłania infekcyjne, w tym pneumokokowe PZP, często z bakteriemią, jako że jest to najczęstsza postać IChP u osób starszych. Śmiertelność w PZP z bakteriemią osiąga około 20%, a u osób w podeszłym wieku – do 60%.16 Szczepienie przeciwko pneumokokom dorosłych z grup ryzyka ma szczególne znaczenie w Polsce, ponieważ ze względu na brak powszechnych szczepień przeciwko pneumokokom dzieci (a tym samym brak odporności zbiorowiskowej), starsze pokolenie jest bardziej narażone na zakażenia pneumokokowe niż w krajach, w których powszechne szczepienie niemowląt i małych dzieci stanowi pośrednią ochronę dla opiekunów w starszym wieku.17,18
Według nas, wyniki badania CAPITA przemawiają na korzyść dotychczasowych amerykańskich19 i polskich20 zaleceń dotyczących szczepienia dorosłych przeciwko pneumokokom, które opracowano na podstawie wyników badań dotyczących bezpieczeństwa i immunogenności tych szczepionek.
Piśmiennictwo do komentarza:
1. Hak E., Grobbe D.E., Sanders E.A. i wsp.: Rationale and design of CAPITA: a RCT of 13-valent conjugate pneumococcal vaccine efficacy among older adults. Neth. J. Med., 2008; 66: 378–3832. Watson L., Wilson B.J., Waugh N.: Pneumococcal polysaccharide vaccine: a systematic review of clinical effectiveness in adults. Vaccine, 2002; 20: 2166–2173
3. Moberley S.A., Holden J., Tatham D.P. i wsp.: Vaccines for prevention pneumococcal infections in adults. Cochrane Library Database Syst. Rev., 2008; 1: CD000 423
4. Huss A., Scott P., Stuck A.E. i wsp.: Efficacy of pneumococcal polysaccharide vaccination in adults: a metaanalysis. C.M.A.I., 2009; 180: 48–58
5. Maruyama T., Taguchi O., Niederman M.S. i wsp.: Efficacy of 23-valent vaccine in preventing pneumonia and improving survival in nursing home residents: double blind, randomized and placebo controlled trial. BMJ, 2010; 340: c1004
6. Lazarus R., Clutterbuck E., Yu L.M. i wsp.: A randomized study comparing combined pneumococcal conjugate and polysaccharide vaccination Schedule in adults. Clin. Infect. Dis., 2011; 52: 736–742
7. Scott D., Komjathy S.F., Hu B.T. i wsp.: Phase 1 trial of a 13-valent pneumococcal conjugate vaccine in healthy adults. Vaccine, 2007; 25: 6164–6166
8. Scott D., Ruckle J., Dar M. i wsp.: Phase 1 trial of 13-valent pneumococcal conjugate Vaccine in Japanese adults. Pediatr. Int., 2008; 50: 295–299
9. Jackson L.A., Gurman A., van Cleef M. i wsp.: Immunogenicity and safety of 13-valent pneumococcal conjugate vaccine in pneumococcal vaccine-naive adults 50–64 years of age. Vaccine, 2013; 31: 3577–3584
10. Jackson L., Gurman A., Rice K. i wsp.: Immunogenicity and safety of a 13-valent conjugate pneumococcal vaccine in adults 70 years of age and other previously vaccinated with 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine. Vaccine, 2013; 31: 3585–3593
11. Schwartz T.F., Flamaing J., Rumke H.C. i wsp.: A randomized, double-blind trial to evaluate immunogenecity and safety of 13-valent pneumococcal conjugate vaccine given concomitantly with trivalent influenza vaccine in adults aged >65 years. Vaccine, 2011; 29; 5195–5202
12. Hak E., Grobbe D.E., Sanders E.A. i wsp.: Rationale and design of CAPITA: a RCT of 13-valent conjugate pneumococcal vaccine efficacy among older adults. Neth. J. Med., 2008; 66: 378–383
13. Strach M., Kierzkowska I., Siedlar M.: Układ odpornościowy osób starszych oraz próby modulowania jego funkcji. Terapia, 2009; 220: 59–64
14. Weiskopf D., Weinberger B., Grubeck-Loebenstein B.: The aging of the immune system. Transpl. Int., 2009; 22: 1041–1050
15. Weinberger B., Herndler-Brandstetter D., Schwanninger A. i wsp.: Biology of immune responses to vaccines in elderly persons. Clin. Infect. Dis., 2008; 46: 1078–1084
16. www.cdc.gov/vaccines/pubs/pinkbook/pneumo.html
17. Metlay J.P., Fishman N.O., Joffe M. i wsp.: Impact of pediatric vaccination with pneumococcal conjugate vaccine on the risk of bacteremic pneumococcal pneumonia in adults. Vaccine, 2006; 24: 468–475
18. Lexau C.A., Lynfield R., Danila R. i wsp.: Changing epidemiology of invasive pneumococcal disease among older adults in the era of pediatric pneumococcal conjugate vaccine. JAMA, 2005; 294: 2043–2051
19. Tomczyk S., Bennett N.M., Stoecker C. i wsp.: Use of PCV-13 and PPSV-23 vaccine among adults aged 65 and older: recommendations of the ACIP. MMWR, 2014; 63: 822–825
20. Albrecht P., Antczak A., Hryniewicz W. i wsp.: Recommendations for prevention of community-acquired pneumonia with bacteremia as the leading form of invasive pneumococcal infections in the population of people over 50 years of age and risk groups above 19 years of age. Pol. Merkur. Lekarski, 2014; 36: 79–87