Tapentadol o przedłużonym uwalnianiu w połączeniu z przezskórną buprenorfiną w leczeniu bólu przewlekłego

Wstęp

Leczenie bólu w chorobie nowotworowej opiera się, w świetle zaleceń Światowej Organizacji Zdrowia (WHO), na stosowaniu analgetyków kolejno, zgodnie z ich rosnącą siłą działania. W przypadku bólu o natężeniu od umiarkowanego do silnego i bardzo silnego podstawę farmakoterapii stanowią leki opioidowe. Ich użycie, zgodnie z trójstopniową drabiną analgetyczną WHO, powinno zapewnić uzyskanie dobrej kontroli bólu u 70–90% chorych.^1-3 Jakkolwiek w ostatnich latach odsetek chorych nieskutecznie leczonych zmniejszył się o około 1, to nadal pozostaje on daleki od założeń WHO. Szacuje się, że 39% chorych odczuwało ból po leczeniu radykalnym przeciwnowotworowym, 55% w trakcie tego leczenia i aż 66% w zaawansowanej fazie choroby nowotworowej.^3,4 W części przypadków niepowodzenia terapeutyczne mogą być spowodowane znaczną kompleksowością i wieloprzyczynowością bólu spowodowanego chorobą nowotworową. U chorego na nowotwór ból ma wielokrotnie charakter mieszany (receptorowo-neuropatyczny) i powstaje w wyniku współdziałania różnorakich mechanizmów (zapalnych, niedokrwiennych, neuropatycznych). W związku z tym skuteczne leczenie bólu (uwzględniające mechanizm jego powstawania) często wymaga dołączania do analgetyków opioidowych leków adiuwantowych, co w konsekwencji prowadzi do narastających działań niepożądanych (szczególnie związanych z przewodem pokarmowym, takich jak zaparcia, nudności czy wymioty, lub OUN, takich jak nadmierna senność, dezorientacja bądź splątanie).^3,5

Buprenorfina, stosowana w leczeniu bólu już ponad 30 lat, jest silnym lekiem opioidowym o działaniu ośrodkowym i unikatowych cechach fizyko-chemicznych, decydujących o jej przewadze nad czystymi agonistami receptorów µ. Udowodniono jej skuteczność w leczeniu bólu spowodowanego nowotworem, w tym bólu z komponentem neuropatycznym. W porównaniu z innymi lekami opioidowymi powoduje mniej objawów ze strony przewodu pokarmowego i OUN, w znacznie mniejszym stopniu (w porównaniu np. z morfiną i fentanylem) powoduje immunosupresję i hipogonadyzm oraz wykazuje efekt pułapowy wobec działania depresyjnego na ośrodek oddechowy. Należy do najbezpieczniejszych opioidów u chorych z niewydolnością nerek.^6,7

Tapentadol, agonista receptora opioidowego µ (MOR) i inhibitor zwrotnego wychwytu noradrenaliny (NRI), jest pierwszym przedstawicielem nowej klasy analgetyków opioidowych o działaniu ośrodkowym (MOR-NRI). Podwójny mechanizm działania zapewnia wysoką skuteczność leku zarówno w leczeniu bólu nocyceptywnego, jak i neuropatycznego. Stosunkowo niewielkie powinowactwo tapentadolu do receptora opioidowego µ oraz dodatkowy mechanizm działania w postaci hamowania wychwytu zwrotnego noradrenaliny skutkuje zmniejszeniem częstości występowania działań niepożądanych typowych dla klasycznych opioidów – z jednoczesnym zachowaniem silnego działania przeciwbólowego (µ-sparing effect).⁸

W poniższej pracy opisano przypadek kliniczny chorego z zaawansowanym nowotworem złośliwym nerki i bardzo trudnym do opanowania bólem przewlekłym, u którego udało się uzyskać skuteczne złagodzenie dolegliwości i zminimalizowano działania niepożądane, stosując kombinację tapentadolu o przedłużonym uwalnianiu (PR) i przezskórnej buprenorfiny (TTS).

Opis przypadku

Pacjent (39 lat) z rozpoznanym we wrześniu 2016 r. rakiem papilarnym nerki lewej, w stadium rozsiewu do węzłów chłonnych aortalnych i biodrowych po stronie lewej. U chorego wykonano zabieg nefrektomii lewostronnej (10.10.2016 r.). Do maja 2017 r. chory był w dobrym stanie ogólnym, bez dolegliwości, chociaż w kwietniu 2017 r. rozpoznano u niego zatorowość płucną (wprowadzono leczenie enoksaparyną w dawce 160 mg/d, a następnie 80 mg/d s.c.). W maju (07.05.2017 r.) był konsultowany w Klinice Onkologii CSK MON w Warszawie w celu kwalifikacji do leczenia systemowego z zastosowaniem pembrolizumabu. W trakcie pobytu na oddziale wykonano u niego scyntygrafię układu kostnego Tc-99m-MDP i uwidoczniono ogniska zwiększonego gromadzenia znacznika osteotropowego (odpowiadające zmianom przerzutowym) w prawej kości biodrowej przy stawie krzyżowo-biodrowym oraz 1/3 dalszej części trzonu kości udowej lewej. W badaniu tomograficznym klatki piersiowej, jamy brzusznej i miednicy uwidoczniono wznowę w loży pooperacyjnej, naciekającą śledzionę oraz mięśnie lędźwiowy i biodrowy, a dodatkowo liczne zmiany przerzutowe do obu płuc (naciekające m.in. prawą gałąź tętnicy płucnej), obu nadnerczy i węzłów chłonnych (uciskające żyły lewą biodrową zewnętrzną i wspólną). 12.06.2017 r. choremu podano pierwszą dawkę 200 mg pembrolizumabu. W trakcie wizyty onkologicznej chory skarżył się na źle kontrolowany ból brzucha – zastosowano fentanyl TTS 50 µg/h co 72 h, morfinę IR 20 mg w razie bólu p.o., paracetamol 2x500 mg oraz metamizol 2x500 mg. Do września 2017 r. chory otrzymał VI cykli pembrolizumabu. Początkowo uzyskano stabilizację stanu chorego, jednak od września nastąpiło nasilenie dolegliwości bólowych lewej połowy jamy brzusznej oraz lewej pachwiny i biodra. Na podstawie wykonanego badania tomograficznego wysunięto podejrzenie progresji choroby (wg RECIST 1,1, zwiększenie sumy zmian mierzalnych >20%), opisano możliwość istnienia zmian zakrzepowych w naczyniach wtórnie do nacieku węzłowego. Ponownie zwiększono dawkę heparyny do dawki terapeutycznej 160 mg/d, a do stosowanego wcześniej leczenia przeciwbólowego dodano oksykodon w dawce 20 mg co 12 h p.o. Zgodnie z oceną onkologiczną chory odnosił korzyści z leczenia, zadecydowano więc o kontynuowaniu chemioterapii. W związku z ponownym narastaniem dolegliwości bólowych w wyżej opisywanym obszarze ciała 13.10.2017 r. pacjent zgłosił się do Poradni Opieki Paliatywnej (chory stosował morfinę IR co 4–5 h, średnie natężenie bólu z ostatniej doby w 11-stopniowej skali numerycznej wyniosło NRS=5). Ponadto u chorego stwierdzono masywny obrzęk całej kończyny dolnej lewej o charakterze limfatycznym, znaczną utratę apetytu (pomimo stosowanego octanu megestrolu 800 mg/d) oraz uciążliwe zaparcia o charakterze zaburzeń poopioidowych. Leczenie skorygowano – odstawiono fentanyl i oksykodon, zastępując je oksykodonem z naloksonem w dawce 60/30 mg co 12 h, oraz włączono leki moczopędne. Ze względu na udział chorego w programie lekowym nie było możliwości włączenia leków steroidowych. Kilka dni później choremu podano kolejny, VII cykl pembrolizumabu oraz wykonano kontrolne badania tomograficzne i scyntygraficzne (nie stwierdzono wyraźnych zmian w porównaniu z poprzednimi badaniami, niemniej jednak w większości przypadków były one większe, a ucisk i zakrzepica w obrębie lewych żył biodrowych – wyraźniejsze). W trakcie pobytu na Klinice Onkologii nie modyfikowano leczenia i podtrzymano decyzję o kontynuacji chemioterapii. Dwa dni po powrocie ze szpitala chory ponownie zgłosił się do poradni ze względu na zwiększające się natężenie bólu (średnie NRS do 7). Dawkę oksykodonu/naloksonu zwiększano najpierw do 2x80/40, a następnie 2x100/50 mg (zastosowana dawka dobowa przekroczyła zalecaną w charakterystyce produktu leczniczego dawkę 160/80 mg. Nie zaleca się takiego postępowania, jednak w opisywanym przypadku zdecydowano się na takie podawanie ze względu na brak możliwości stosowania części koanalgetyków i podjęto próbę opanowania bólu za pomocą jednego opioidu).
Zaobserwowano zmniejszenie obrzęku limfatycznego, poprawę wypróżnień, niewielką poprawę apetytu oraz wzrastający, widoczny poprzez powłoki jamy brzusznej, olbrzymi guz okolicy lewego dołu biodrowego i podżebrza lewego. Zwiększanie dawek opioidów przy ograniczonych możliwościach stosowania koanalgetyków wpłynęło na poprawę kontroli dolegliwości bólowych przy równoczesnym wystąpieniu działań niepożądanych. Odnotowano głównie nadmierną senność, okresowe splątanie oraz zaburzenia równowagi. Dawkę oksykodonu/naloksonu zmniejszono do 80/40mg co 12 h, dołączono buprenorfinę TTS 35 µg/h co 96 h. W efekcie takiego postępowania ustąpiły działania niepożądane i obserwowano dobrą kontrolę bólu (średnie NRS=3–4) przy równoczesnej widocznej w badaniu przedmiotowym progresji choroby (powiększający się guz jamy brzusznej, obrzęk obu kończyn dolnych oraz moszny i prącia). Kilka dni później chory, nadal pozostający w Klinice Onkologii, zdecydował o rezygnacji z leczenia pembrolizumabem. Ze względu na zwiększającą się niedokrwistość choremu przetoczono 2 jednostki koncentratu krwinek czerwonych. Pod koniec listopada 2017 r. został on skierowany na Oddział Medycyny Paliatywnej, wystąpiły bowiem nieopanowane, bardzo silne dolegliwości bólowe w całej jamie brzusznej z promieniowaniem do kręgosłupa Th-S oraz tylno-bocznej powierzchni uda lewego do wysokości stawu kolanowego (średnie NRS=8, napady bólu do NRS=10). Oprócz dolegliwości bólowych przy przyjęciu na Oddział u chorego stwierdzono znaczne obniżenie nastroju, lęk, bezsenność, nudności, osłabienie, wysiłkowe oddawanie stolca, czkawkę. Chory w krótkim odstępie czasu (45 min) otrzymał 2 razy 15 mg morfiny IR s.c.; uzyskano zdecydowaną poprawę kontroli bólu (NRS=4). Dokonano korekty leczenia – stopniowo zwiększono dawkę transdermalnej buprenorfiny do 105 µg/h co 96 h, dołączono tapentadol PR w dawce początkowej 2x50 mg p.o. Kontynuowano podawanie metamizolu 2x500 mg p.o., włączono pregabalinę 2x75 mg p.o. i kwas zoledronowy 4 mg i.v. co 28 dni. Ze względu na objawy towarzyszące włączono sertralinę (1x50 mg p.o.), haloperydol (1x1 mg p.o.), deksametazon w dużej dawce (2x32 mg i.v., następnie obniżonej do dawki 2x16 mg i.v.). Uzyskano stabilizację stanu ogólnego chorego: opanowano podstawowe dolegliwości bólowe (głównie w okresie dnia), uzyskano ustąpienie czkawki i nudności, niewielką poprawę apetytu i zmniejszenie obrzęków, poprawę w zakresie wypróżnień oraz nastroju. Niestety w godzinach nocnych pojawiły się częstsze napady bólu okolicy krzyżowej „strzelającego jak wyładowania elektryczne” z promieniowaniem do biodra i uda lewego. Bóle wymagały częstszego podawania dawek ratunkowych podskórnej morfiny (15 mg/dawkę). Zwiększono ponadto dawki pregabaliny (do 225 mg/d, a następnie 300 mg/d) oraz tapentadolu (miareczkowano od 2x100 mg do 2x150 mg). Uzyskano bardzo dobrą kontrolę dolegliwości bólowych, w tym ustąpienie napadów bólu nocnego (średnie NRS <3). W celu łagodzenia bólu przebijającego o charakterze proceduralnym (przy toalecie oraz zabiegach fizjoterapeutycznych) z wyprzedzeniem podawano MF IR. Po około tygodniu utrzymywania się stabilnej kontroli dolegliwości bólowych zmniejszono dawkę pregabaliny do 225 mg/d. Powyższe bardzo skuteczne leczenie przeciwbólowe utrzymano bez korekty przez 4 tygodnie. Stan ogólny chorego stopniowo się pogarszał. Zgon nastąpił 01.01.2018 r. (do ostatniego dnia chory przyjmował leki doustne).