Tapentadol o przedłużonym uwalnianiu w połączeniu z przezskórną buprenorfiną w leczeniu bólu przewlekłego - strona 2

Dyskusja

Ból u chorych na nowotwór należy do najczęstszych objawów wpływających negatywnie na ich jakość życia. W leczeniu umiarkowanego, silnego i bardzo silnego bólu (NRS >4) analgetyki opioidowe odgrywają podstawową rolę. Niestety, wprawdzie różne opioidy są szeroko dostępne, jednak ich skuteczność jest daleka od ideału. Po części wynika to z bardzo złożonych mechanizmów odpowiedzialnych za powstanie bólu (m.in. zapalnych, neuropatycznych czy niedokrwiennych) i jego rozwijanie się (chronifikacja – związana ze zmniejszoną aktywnością zstępujących szlaków noradrenergicznych). Bez właściwej identyfikacji tych mechanizmów skuteczne leczenie bólu nie jest możliwe^3,9,10. W niektórych przypadkach u chorych występują tak uciążliwe i trudne do kontrolowania działania niepożądane (przede wszystkim ze strony przewodu pokarmowego oraz OUN), że przestają oni się ściśle stosować do zaleceń lekarskich lub nawet rezygnują z terapii, nie osiągając przez to właściwej kontroli bólu^5,8,11. Dodatkowo – ze względu na często mieszany charakter bólu towarzyszący zaawansowanej chorobie nowotworowej – stosowanie jednego leku przeciwbólowego (analgetyku bez adiuwantów) może się okazać niewystarczające, co wynika z mechanizmów bólu nocyceptywnego i neuropatycznego. Natomiast dołączenie do opioidu koanalgetyku niekiedy nasila ryzyko wystąpienia działań niepożądanych ze strony OUN lub częściej powoduje konieczność przerwania leczenia, w porównaniu z monoterapią, a chorzy gorzej dostosowują się do zaleceń w przypadku stosowania większej liczby leków przeciwbólowych¹⁰.

Buprenorfina jest analgetykiem dostępnym od 1981 roku. W Polsce stosuje się ją najczęściej w formie transdermalnej, w przypadku bólu o silnym i bardzo silnym natężeniu. Zgodnie z klasyfikacją jest to częściowy agonista receptora opioidowego µ na podstawie badań in vitro, ale z klinicznego punktu widzenia jest czystym agonistą tego receptora⁶. Dawki równoważne TTS buprenorfiny w stosunku do doustnej morfiny wynoszą od 1:75 do 1:115. Buprenorfina jest antagonistą receptora opioidowego κ i w przeciwieństwie do np. morfiny i fentanylu zwiększa ekspresję receptorów Μ na powierzchni błony komórkowej. Dodatkowo jest agonistą receptora ORL-1 (opioid receptor-like 1), co może wpływać na układ nagrody w OUN, zmniejszając ryzyko wystąpienia zjawiska tolerancji i uzależnienia. Dzięki powyższym cechom buprenorfina różni się znacząco od innych, klasycznych leków z 3. stopnia drabiny analgetycznej WHO. Lek jest skuteczny, wykazuje znaczący efekt antyhiperalgetyczny, nie powoduje depresji oddechowej i w znacznie mniejszym stopniu (w porównaniu np. z morfiną i fentanylem) powoduje immunosupresję i hipogonadyzm. Wywołuje znacznie mniej zaburzeń poznawczych. Można ją bezpiecznie stosować u pacjentów z niewydolnością nerek. Nie jest kardiotoksyczna i jest relatywnie bezpieczna u chorych z niewydolnością wątroby^6,7,12,13.

Ponadto tapentadol charakteryzuje się unikatowym, podwójnym mechanizmem działania na szlaki przewodzenia bólu. To pierwszy lek, którego macierzysta cząsteczka (tapentadol nie jest prolekiem) łączy działanie agonistyczne względem receptora opioidowego µ oraz hamowanie wychwytu zwrotnego noradrenaliny (NRI) w zstępującym układzie antynocyceptywnym. Ta cecha nie tylko pozytywnie wpływa na przewidywalność efektu działania leku, ale także decyduje o jego skuteczności w leczeniu silnych i bardzo silnych dolegliwości bólowych (chociaż wykazuje wielokrotnie mniejsze powinowactwo do receptora opioidowego niż morfina) przy bardzo dobrym profilu bezpieczeństwa terapii^8,10,14-16. Dostępny w Polsce tapentadol o przedłużonym uwalnianiu (PR) stosowano z dużą skutecznością w wielu zespołach bólu przewlekłego o natężeniu od umiarkowanego do bardzo silnego, w tym bólu spowodowanego chorobą zwyrodnieniową stawów, polineuropatią cukrzycową, neuralgią popółpaścową, a także bólem okolicy lędźwiowo-krzyżowej^8-10,17,18. W bólu spowodowanym chorobą nowotworową (w tym z silnym komponentem neuropatycznym – ból kostny lub polineuropatia indukowana chemioterapią) tapentadol okazał się bardzo skuteczny i dobrze tolerowany zarówno wówczas, gdy był włączany do leczenia jako pierwszy opioid (u tzw. pacjentów opioid-naive), jak i przy przejściu z innych, wcześniej stosowanych i nieskutecznych analgetyków opioidowych (w dawkach od 300 do 600 m g/d. Stosowanie większej od zalecanej dawki tapentadolu według badaczy mogło wynikać z tolerancji opioidowej u pacjentów. Równocześnie należy stwierdzić, że nie ma badań dotyczących tej grupy pacjentów i zalecanej maksymalnej dawki tapentadolu w sytuacji nieskuteczności innych leków opioidowych. W opisanych przypadkach stosowanie dużej „off-label” dawki tapentadolu było dobrze tolerowane)^1,5,11,19-25. Lek był również porównywany z innymi, klasycznymi opioidami (morfina, oksykodon, oksykodon/nalokson) i cechował się porównywalną skutecznością i lepszą tolerancją, zwłaszcza w przypadku działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego (zaparcia, nudności, wymioty)^{5,8,10,17,18,25}. Średnia dobowa stosowana dawka tapentadolu wynosiła 192–287mg, a maksymalna zalecana 500 mg.

U opisanego powyżej chorego ze wznową lokalną oraz masywnym rozsiewem i naciekaniem lokalnym raka papilarnego nerki lewej najpoważniejszy problem stanowiły bardzo silne dolegliwości bólowe (ból mieszany – komponent receptorowy związany z olbrzymimi rozmiarami guza, naciekiem sąsiednich mięśni, obrzękiem limfatycznym – oraz neuropatyczny – związany z przerzutami do kości i potencjalnie z naciekiem struktur nerwowych). Stosowane początkowo leki opioidowe (TTS fentanyl, oksykodon, oksykodon/nalokson) były albo nieskuteczne, albo powodowały wystąpienie uciążliwych objawów niepożądanych (zaparcia i zaburzenia poznawcze). Dodatkową uciążliwość stanowiły ograniczenia farmakoterapii związane z prowadzonym programem lekowym chemioterapii. Ostatecznie dopiero po połączeniu tapentadolu PR z TTS buprenorfiną (i włączenie koanalgetyków) uzyskano bardzo dobrą, skuteczną (średnie dobowe natężenie bólu w skali numerycznej <3) i bezpieczną (ustąpiły wcześniejsze dokuczliwe objawy niepożądane leczenia, nie pojawiły się nowe działania niepożądane) kontrolę bólu. W dostępnym piśmiennictwie opisywano równoczasowe stosowanie tapentadolu PR z innymi opioidami, ale były to krótko działające postaci morfiny i oksykodonu podawane w celu kontrolowania epizodów bólu przebijającego^10,21-23. Nie ma zaleceń dotyczących równoczesnego stosowania różnych silnych opioidów, nie prowadzono bowiem odpowiednich badań potwierdzających skuteczność takich połączeń. Niemniej jednak w wybranych sytuacjach klinicznych, szczególnie dotyczących trudności w uzyskaniu właściwej kontroli bólu za pomocą wzrastających dawek jednego opioidu, dołączenie mniejszych dawek kolejnego leku może przynieść znaczącą korzyść^26,27. Tak też było w przypadku opisywanego pacjenta – po dołączenie do stabilnej dawki buprenorfiny TTS tapentadolu uzyskano zdecydowaną poprawę skuteczności i bezpieczeństwa terapii bólu.

Podsumowanie

Przedstawiono przypadek chorego na nowotwór, u którego tapentadol PR w dawce dobowej 300 mg w połączeniu z TTS buprenorfiną w dawce 105 µg/h co 96 h okazał się bardzo skuteczny i bezpieczny w kontrolowaniu bólu przewlekłego o mieszanym charakterze (w tym bardzo trudnego do kontroli bólu kostnego). Terapię skutecznie i bezpiecznie prowadzono do zgonu chorego.

Konflikt interesów
Autor deklaruje współpracę z firmami: Angelini, Astellas, Mundipharma, Pfizer, Stada, Takeda, Teva oraz Vipharm.