Komentarz do badania CORONAVIT i badania CLOC dotyczących suplementacji witaminy D₃ i  tranu w zapobieganiu ostrym infekcyjnym zapaleniom dróg oddechowych i COVID-19

Skróty: CI (confidence interval) – przedział ufności, COVID-19 (coronavirus disease) – choroba spowodowana przez SARS-CoV-2, OR (odds ratio) – iloraz szans, SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) – koronawirus zespołu ostrej niewydolności oddechowej 2

Jak cytować: Dziechciarz P.: Komentarz. W: Suplementacja witaminy D₃ w zapobieganiu ostrym infekcyjnym zapaleniom dróg oddechowych i COVID-19 – badanie CORONAVIT oraz Suplementacja tranu w zapobieganiu COVID-19 i innym ostrym infekcyjnym zapaleniom dróg oddechowych – badanie CLOC. Med. Prakt., 2023; 1: 132–134

Badania naukowe przeprowadzone w ciągu ostatnich 40 lat przyniosły znaczący postęp w zrozumieniu funkcji witaminy D w organizmie człowieka. Odkrycia te pokazały, że rola cholekalcyferolu nie ogranicza się wyłącznie do utrzymania prawidłowej homeostazy wapnia i fosforu oraz regulacji metabolizmu kostnego, ale że bierze on udział w bardzo wielu procesach fizjologicznych. Wyniki badań z zakresu nauk podstawowych potwierdzono w klinicznych badaniach obserwacyjnych, które wykazały istotny związek (korelację) między niedoborem witaminy D a zwiększonym ryzykiem występowania różnych chorób niezwiązanych z zaburzeniami gospodarki wapniowo-fosforanowej, takich jak: niektóre nowotwory, cukrzyca typu 2, nadciśnienie tętnicze czy inne choroby układu sercowo-naczyniowego. Hipotez sformułowanych na podstawie tych danych w znakomitej większości nie potwierdziły jednak badania z randomizacją – ich wyniki, zebrane w liczne systematyczne przeglądy piśmiennictwa z metaanalizą, w niemal wszystkich przypadkach nie wykazały istotnych klinicznie pozakostnych efektów suplementacji witaminy D.¹ Opublikowana niedawno (2021 r.) metaanaliza badań z randomizacją obejmująca prawie 50 000 osób dorosłych wykazała jednak niewielki (względne zmniejszenie ryzyka śr. o 8%), z pogranicza istotności statystycznej, ochronny wpływ suplementacji witaminy D – bez względu na dawkę – na ryzyko wystąpienia ≥1 epizodu infekcyjnego zapalenia dróg oddechowych w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (OR: 0,92 [95% CI: 0,86–0,99]; 37 badań).² Przeprowadzona analiza w podgrupach dowiodła, że skuteczność witaminy D różni się w zależności od sposobu jej dawkowania, czasu trwania badania i wieku uczestnika, przy czym najsilniejsze działanie ochronne obserwowano u osób przyjmujących codziennie witaminę D w dawce 400–1000 IU (OR: 0,70 [95% CI: 0,55–0,89]; 10 badań), czyli takiej, jaką w większości wytycznych zaleca się w rutynowej profilaktyce krzywicy i osteomalacji. Większa dawka witaminy D (>1000 IU) nie miała już istotnego wpływu na ryzyko wystąpienia infekcyjnych zapaleń dróg oddechowych. Oczywiście kontrowersje wokół profilaktycznego podawania witaminy D w celu uzyskania efektów pozakostnych trwają nadal, dlatego publikację 2 przedstawionych w tym numerze „Medycyny Praktycznej” badań z randomizacją obejmujących osoby dorosłe należy przyjąć z zainteresowaniem, choć bez nadmiernego entuzjazmu, o czym poniżej.

Metodykę i sam proces przeprowadzenia badania oceniającego stosowanie przez około pół roku tranu w ilości 5 ml dziennie, zawierającej 400 IU witaminy D3, u osób w wieku <75 lat zamieszkałych w Norwegii³, należy ocenić bardzo wysoko. Poczwórne ślepa próba (o przydzieleniu do grupy eksperymentalnej lub kontrolnej nie wiedzieli: zespół leczący, pacjenci, osoby oceniające wystąpienie punktów końcowych ani osoby analizujące dane), reprezentatywna, duża populacja osób biorących udział w badaniu, rozsądnie określone kryteria wyłączenia oraz pragmatycznie wyznaczone punkty końcowe należą do niewątpliwych zalet tego badania. Wartość każdej publikacji wyznaczają jednak nie tylko jej mocne, ale również słabe strony. Oto 2 podstawowe mankamenty tego badania:

1. efekt suplementacji oceniano w  populacji o  dość dużym (prawidłowym) stężeniu wyjściowym witaminy D – dotychczasowe dane sugerują, że populacje o zbyt małym zaopatrzeniu w witaminę D uzyskują więcej korzyści z suplementacji w zakresie zapobiegania zakażeniom układu oddechowego (częściowo na tę wątpliwość odpowiada drugie z komentowanych badań)⁴
2. do badania włączono zbyt małą liczbę osób, aby wiarygodnie ocenić wpływ suplementacji witaminy D na ryzyko zakażeń SARS-CoV-2, w  tym COVID-19 o ciężkim przebiegu (ale wielkość populacji objętej badaniem była wystarczająca do rzetelnej oceny pozostałych punktów końcowych w zakresie infekcyjnych zapaleń układu oddechowego ogółem).

Badanie Jolliffego i wsp. także wypada skomplementować za dobrą metodykę i staranność przeprowadzenia.⁵ Do oceny zakwalifikowano odpowiednio dużą grupę osób z tzw. suboptymalnym stężeniem witaminy D (u ≥85% badanych <30 ng/ml [75 nmol/l]), zadbano o obiektywną analizę efektywności suplementacji (oznaczano stężenie witaminy D, stosując metodę referencyjną), przyjęto odpowiednio zdefiniowane punkty końcowe, przewidziano a priori kilka ważnych analiz w podgrupach oraz ocenę wpływu szczepienia przeciwko COVID na uzyskane wyniki w zakresie ryzyka zakażenia SARS-CoV-2. Nie ma badania doskonałego, więc również w tej pracy autorom nie udało się uniknąć pewnych potknięć:

1. w trakcie badania zapadalność na infekcyjne zapalenia dróg oddechowych okazała się znacznie mniejsza niż pierwotnie zakładana przez autorów podczas wyliczania wielkości badanej populacji, prawdopodobnie na skutek wprowadzonej w tym czasie polityki dystansu społecznego i noszenia maseczek w przestrzeni publicznej w ramach walki z pandemią COVID-19 – brak efektu może więc wynikać ze zbyt małej liczby punktów końcowych zaobserwowanych w badaniu (co jest pośrednio wynikiem zbyt małej liczby osób zakwalifikowanych do badania)
2. nie zaplanowano niestety oceny ryzyka zakażeń dróg oddechowych w podgrupie osób z najmniejszym stężeniem witaminy D (<20 ng/ml), u których efekt suplementacji mógłby być większy – z punktu widzenia postępowania w praktyce nie ma to jednak istotnego znaczenia, gdyż w razie stwierdzenia takiego stężenia należy rozpoznać niedobór witaminy D i leczyć go zgodnie z aktualnymi wytycznymi w ramach profilaktyki osteomalacji i krzywicy
3. interpretując wyniki tego badania, należy również zwrócić uwagę, że przeprowadzono je metodą próby otwartej, więc osoby nieotrzymujące suplementacji mogły dodatkowo, poza protokołem badania, przyjmować witaminę D, modyfikować swoje nawyki żywieniowe lub ekspozycję na słońce – w istocie niemal połowa osób z grupy kontrolnej przynajmniej raz przyjęła witaminę D w trakcie trwania obserwacji, więc autorzy – aby sprawdzić, jaki to mogło mieć wpływ na uzyskane wyniki – zaplanowali analizę wrażliwości, w której wyodrębnili 2 grupy kontrolne: jedną obejmującą osoby, które nie przyjmowały żadnych preparatów witaminy D w czasie badania, oraz drugą, złożoną z tych, którzy przynajmniej raz taki preparat przyjęli. Także i ta analiza nie wykazała istotnych różnic w zakresie żadnego z ocenianych punktów końcowych, co zmniejsza ryzyko, że nieuzgodniona suplementacja witaminy D w grupie kontrolnej wypaczyła wyniki analizy głównej.