Czy inhibitory konwertazy angiotensyny, blokery receptora angiotensynowego, niesteroidowe leki przeciwzapalne i glitazony mają niekorzystny wpływ u chorych na COVID-19?

Czy inhibitory konwertazy angiotensyny, blokery receptora angiotensynowego, niesteroidowe leki przeciwzapalne i glitazony mają niekorzystny wpływ u chorych na COVID-19?

Skróty: ACE2 – angiotensyna typu 2, ACEI (angiotensin converting enzyme inhibitors) – inhibitory konwertazy angiotensyny, ARB (angiotensin II receptor blockers) – antagoniści receptora angiotensyny, COVID-19 (coronavirus disease) – choroba spowodowana przez SARS-CoV-2, ECDC (European Center for Disease Control and Prevention) – Europejskie Centrum ds. Zapobiegania i Kontroli Chorób, EUA (emergency use authorization) – zezwolenie na użycie (leku) w sytuacji wyjątkowej, NSLPZ – niesteroidowe leki przeciwzapalne, SARS (severe acute respiratory syndrome) – zespół ciężkiej ostrej niewydolności oddechowej, SARS-CoV-2 – koronawirus zespołu ostrej niewydolności oddechowej 2, WHO (World Health Organization) – Światowa Organizacja Zdrowia

Gorącą dyskusję o potencjalnym wpływie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACEI), blokerów receptora angiotensynowego (ARB), a także leków niezwiązanych bezpośrednio z funkcjonowaniem układu renina–angiotensyna, takich jak ibuprofen i glitazony, rozpoczął list do redakcji czasopisma „The Lancet Respiratory Medicine”, w którym autorzy, opierając się na danych z ośrodków chińskich, wysunęli hipotezę, że za większą śmiertelność w grupie chorych na COVID-19 cierpiących na nadciśnienie tętnicze lub cukrzycę może odpowiadać zwiększona ekspresja konwertazy angiotensyny typu 2 (ACE2). Ekspresję tę mogą wywołać leki typowo stosowane w leczeniu tych chorób, a więc ACEI i ARB (należy podkreślić, że autorzy oparli swoje sugestie nie na opublikowanych danych o stosowaniu tych grup leków u pacjentów z COVID-19 w Chinach, lecz na ogólnie przyjętych wskazaniach dla ACEI i ARB, zakładając, że chorzy na cukrzycę lub nadciśnienie tętnicze w większości je przyjmują).¹
Przy okazji autorzy wskazali również na ibuprofen i glitazony – inne leki zwiększające ekspresję ACE2 – sugerując, chociaż nie zostało to wprost wyrażone, że ich użycie mogłoby się przyczynić do pogorszenia przebiegu COVID-19. Oliwy do ognia dodały wypowiedzi francuskiego ministra zdrowia Oliviera Vérana, który opierając się na obserwacjach znanych mu przypadków klinicznych, powiązał wprost stosowanie ibuprofenu z gorszym przebiegiem zakażenia SARS-CoV-2 (przy okazji sugerując, że takie działanie mogą wykazywać wszystkie typowe niesteroidowe leki przeciwzapalne [NSLPZ]). Informacje te wywołały niemałe poruszenie w świecie medycznym, niestety sugestie w nich zawarte zaczęły żyć własnym życiem także w prasie codziennej, uzyskując w „szeptanej” medycynie status zaleceń. Zanim przyjrzymy się bliżej głównym wątkom toczącej się debaty, warto podkreślić, że główne założenie, na którym oparli się „sygnaliści” – „zwiększona ekspresja ACE2 na komórkach wiąże się z większą zachorowalnością lub/i cięższym przebiegiem COVID-19” – nie zostało dotychczas poparte wynikami badań klinicznych. Już od ponad 10 lat, dzięki badaniom podstawowym (na liniach komórkowych i modelach zwierzęcych), znana jest natomiast w coraz większych szczegółach molekularnych rola ACE2 jako receptora w procesie wnikania koronawirusów do komórek.

Przynajmniej 4 badania na modelach zwierzęcych (myszy, szczury) prowadzone w latach 2004–2009 wskazują, że kilku- lub kilkunastodniowe stosowanie ACEI (lizynoprylu, enalaprylu) i/lub ARB (losartanu, telmisartanu) powoduje zwiększoną ekspresję ACE2 w różnych tkankach.^2-8 W kilku badaniach (modele szczurze) takiego wpływu z kolei nie stwierdzono.^9,10 Mechanizm potencjalnego wpływu ACEI i ARB na ekspresję ACE2 nie został zadowalająco wyjaśniony. Najbardziej akceptowany jest ten zaproponowany przez Deshotelsa i wsp.¹¹ Opierając się na badaniach in vitro na liniach komórkowych, zauważyli oni, że ACEI i ARB zmniejszają wywołaną przez angiotensynę II (Ang II) internalizację i degradację ACE2, która na błonie komórek występuje w kompleksie z receptorem dla Ang II (AT1R). Wiązanie się Ang II z AT1R „uwalniałoby” ACE2 i powodowałoby jej degradację wewnątrz komórek. Działanie leków na ACE2 byłoby więc pochodną hamowania powstawania/działania Ang II.

Badania z udziałem ludzi są mniej liczne i mają ograniczenia metodologiczne związane z dostępnością materiału do badań molekularnych – najczęściej zamiast pomiaru ekspresji ACE2 w tkankach stosuje się pomiar aktywności ACE2 w surowicy lub w moczu, rzadziej ilość mRNA dla ACE2 w osadzie z moczu. Przy zastosowaniu tych metod pomiarowych w 3 prospektywnych badaniach obserwacyjnych z udziałem pacjentów – z migotaniem przedsionków,¹² stabilną dławicą piersiową¹³ oraz nefropatią cukrzycową¹⁴ – nie zaobserwowano wpływu ACEI oraz ARB na aktywność ACE2 w surowicy i w moczu. W pojedynczym, budzącym wiele kontrowersji badaniu z 2015 roku spośród stosowanych u pacjentów wielu leków – amlodypiny, nifedypiny w postaci długodziałającej, enalaprylu, losartanu, kandesartanu, walsartanu, telmisartanu i olmesartanu – jedynie ten ostatni zwiększał aktywność ACE2 oznaczaną w moczu osób z nadciśnieniem tętniczym.¹⁵ Można więc podsumować, że wpływ ACEI i ARB na tkankową ekspresję ACE2 u ludzi nie został wyjaśniony. Autorzy stanowiska European Society of Hypertension z 12 marca br. (utrzymanego 19 marca – ramka) podkreślają, że nie ma racjonalnych przesłanek dla zmiany w podejściu do stosowania ACEI i/lub ARB u chorych na COVID-19.¹⁶

Podobne stanowisko zajęły amerykańskie towarzystwa kardiologiczne – American College of Cardiology, American Heart Association i Heart Failure Society of Cardiology w oświadczeniu opublikowanym 17 marca br., przy czym autorzy odnieśli się do stosowania leków blokujących RAS nie tylko u chorych na nadciśnienie tętnicze, ale również u osób z niewydolnością serca lub chorobą niedokrwienną serca.¹⁷