W doniesieniach prasowych pojawił się teoretyczny wątek patofizjologiczny (oparty raczej na intuicji i stereotypowym wyobrażeniu), zgodnie z którym organizm potrzebuje do walki z wirusami wszystkich „cech zapalenia”. Biorąc pod uwagę wszystkie niewiadome, Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) w stanowisku z 18 marca br. nie zaleca rezygnowania ze stosowania ibuprofenu u pacjentów z podejrzeniem lub rozpoznaniem COVID-19.
Nie ma danych wskazujących na to, że NSLPZ inne niż ibuprofen mogą wpływać na ekspresję ACE2. Nie ma też żadnych danych dotyczących glitazonów innych niż pioglitazon. Istnieją pojedyncze doniesienia z badań na modelach zwierzęcych wskazujące, że pewien potencjał indukcji ACE2 mogą wykazywać niektóre statyny (atorwastatyna),19 a także niektóre związki pochodzenia roślinnego o budowie polifenolowej (np. flawonoidy) czy leki stosowane w weterynarii (diminazen). Nie są to jednak dane, które mogłyby przesądzać o przypisywaniu tym związkom swoistej, silnej aktywności indukowania ACE2.
Hipoteza wysunięta w artykule opublikowanym w „The Lancet Respiratory Medicine” jest niewątpliwie ciekawa i warta sprawdzenia w odpowiednich obserwacyjnych badaniach klinicznych z grupą kontrolną, które zwykle wykorzystuje się do oceny rzadkich działań niepożądanych leków. Najlepiej, żeby były to badania z uwzględnieniem dokładnej analizy danych klinicznych o chorych, przyjmowanych przez nich lekach i przebiegu klinicznym COVID-19. Jeśli się okaże, że rzeczywiście wymienione leki u chorych na COVID-19 wiążą się z istotnie zwiększonym ryzykiem niekorzystnych zdarzeń, w porównaniu z chorymi nieprzyjmującymi tych leków, to ich molekularny mechanizm warto wyjaśnić w laboratoriach wirusologicznych na modelach in vitro oraz odpowiednich modelach zwierzęcych, w ramach definiowania charakteru tego związku (przyczynowo-skutkowy czy inny, np. zakłócający). Co ciekawe, mechanizm zaproponowany przez Deshotelsa i wsp. mógłby teoretycznie w przypadku ARB wskazywać na utrudnianie przez te leki interakcji wirusa z ACE2 (lek, łącząc się z kompleksem AT1R–ACE2, mógłby blokować interakcję domeny S1 glikoproteiny SARS-CoV-2 z ACE2). Pewne przesłanki wskazujące na takie ochronne działanie ACE2 w przypadku zakażenia koronawirusami znajdujemy w publikacjach Kuby i wsp.,20 Chena i wsp.21 oraz Kustera i wsp.22 Znanych jest też kilka inhibitorów ACE2 stosowanych od dawna w badaniach poza obszarem wirusologii – być może warto będzie sprawdzić, czy nie hamują wnikania wirusa do komórek. Potrzebne są badania kliniczne w celu poznania rzeczywistego znaczenia poziomu ekspresji ACE2 (być może mierzonego aktywnością tego enzymu w surowicy lub w moczu) dla rokowania u chorych na COVID-19. Z pewnością jednym z długofalowych efektów obecnej pandemii będzie zwiększająca się liczba badań próbujących odpowiedzieć na powyższe pytania.
Piśmiennictwo:
1. Fang L. Karakiulakis G., Roth M.: Are patients with hypertension and diabetes mellitus at increased risk for COVID-19 infection? Lancet Respir. Med., 2020; doi: 10.1016/ S2213-2600(20)30116–82. Soler M.J., Ye M., Wysocki J. i wsp.: Localization of ACE2 in the renal vasculature: amplification by angiotensin II type 1 receptor blockade using telmisartan. Am. J. Physiol. Renal. Physiol., 2009; 296: F398–405
3. Wang W., Song A., Zeng Y. i wsp.: Telmisartan protects chronic intermittent hypoxic mice via modulating cardiac renin-angiotensin system activity. BMC Cardiovasc. Disord., 2018; 18: 133; doi: 10.1186/s12872-018-0875-4
4. Yisireyili M., Uchida Y., Yamamoto K. i wsp.: Angiotensin receptor blocker irbesartan reduces stress-induced intestinal inflammation via AT1a signaling and ACE2-dependent mechanism in mice. Brain Behav. Immun., 2018; 69: 167–179
5. Arumugam S., Thandavarayan R.A., Palaniyandi S.S. i wsp.: Candesartan cilexetil protects from cardiac myosin induced cardiotoxicity via reduction of endoplasmic reticulum stress and apop tosis in rats: involvement of ACE2-Ang (1–7)-mas axis. Toxicology, 2012; 291: 139–145
6. Ishiyama Y., Gallagher P.E., Averill D.B. i wsp.: Upregulation of angiotensin-converting enzyme 2after myocardial infarction by blockade of angiotensin ii receptors. Hypertension, 2004; 43: 970–976
7. Ferrario C.M., Jessup J., Chappell M.C. i wsp.: Effect of angiotensin-converting enzyme inhibition and angiotensin II receptor blockers on cardiac angiotensin-converting enzyme 2. Circulation, 2005; 111: 2605–2610
8. Ocaranza M.P., Godoy I., Jalil J.E. i wsp.: Enalapril attenuates downregulation of Angiotensin-converting enzyme 2 in the late phase of ventricular dysfunction in myocardial infarcted rat. Hypertension, 2006; 48: 572–578
9. Burrell L.M., Risvanis J., Kubota E. i wsp.: Myocardial infarction increases ACE2 expression in rat and humans. Eur. Heart. J., 2005; 26: 369–375
10. Burchill L.J., Velkoska E., Dean R.G. i wsp.: Combination renin-angiotensin system blockade and angiotensin-converting enzyme 2 in experimental myocardial infarction: implications for future therapeutic directions. Clin. Sci. (Lond.), 2012; 123: 649–658
11. Deshotels M.R., Xia H., Sriramula S. i wsp.: Angiotensin IImed iates angiotensin converting enzyme type 2 internalization and degradation through an angiotensin II type I receptor-dependent mechanism. Hypertension, 2014; 64: 1368–1375
12. Walters T.E., Kalman J.M., Patel S.K. i wsp.: Angiotensin converting enzyme 2 activity and human atrial fibrillation: increased plasma angiotensin converting enzyme 2 activity is associated with atrial fibrillation and more advanced left atrial structural remodelling. Europace, 2017; 19: 1280–1287
13. Ramchand J., Patel S.K., Srivastava P.M. i wsp.: Elevated plasma angiotensin converting enzyme 2 activity is an independent predictor of major adverse cardiac events in patients with obstructive coronary artery disease. PLoS One, 2018; 13: e0 198 144; doi: 10.1371/ journal.pone.0 198 144. eCollection 2018
14. Wang G., Lai F.M., Lai K.B. i wsp.: Urinary mRNA expression of ACE and ACE2 in human type 2 diabetic nephropathy. Diabetologia, 2008; 51: 1062–1067
15. Furuhashi M., Moniwa N., Mita T. i wsp.: Urinary angiotensin-converting enzyme 2 in hypertensive patients may be increased by olmesartan, an angiotensin II receptor blocker. Am. J. Hypertens., 2015; 28: 15–21
16. European Society of Hypertension: Statement of the European Society of Hypertension (ESH) on hypertension, Renin Angiotensin System blockers and COVID-19. https://www. eshonline.org/spotlights/esh-stabtement-on-covid-19/ (dostęp: 22.03.2020)
17. HFSA/ACC/AHA Statement Addresses Concerns Re: Using RAAS Antagonists in COVID-19. https://www.acc.org/latest-in-cardiology/articles/2020/03/17/08/59/ hfsa-acc-aha-statement-addresses-concerns-re-using-raas-antagonists-in-covid-19 (dostęp: 2.04.2020)
18. Qiao W., Wang C., Chen B. i wsp.: Ibuprofen attenuates cardiac fibrosis in streptozotocin-induced diabetic rats. Cardiology, 2015; 131: 97–106
19. Tikoo K., Patel G., Kumar S. i wsp.: Tissue specific up regulation of ACE2 in rabbit model of atherosclerosis by atorvastatin: role of epigenetic histone modifications. Biochem. Pharmacol., 2015; 93: 343–351
20. Kuba K., Imai Y., Rao S. i wsp.: A crucial role of angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) in SARS coronavirus-induced lung injury. Nat. Med., 2005; 11: 875–879
21. Chen J., Jiang Q., Xia X. i wsp.: Individual variation of the SARS-CoV2 receptor ACE2 gene expression and regulation. Preprints, 2020; 2020030191
22. Kuster G.M., Pfister O., Burkard T. i wsp.: SARS-CoV2: should inhibitors of therenin– angiotensin system be withdrawn inpatients with COVID-19? Eur. Heart J., 2020; doi: 10.1093/eurheartj/ehaa235
23. Recombinant human angiotensin-converting Enzyme 2 (rhACE2) as a treatment for patients with COVID-19. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04 287 686 (dostęp: 2.04.2020)
