Jeśli popatrzeć na to tak powierzchownie, to tak, to się zgadza. Ale jeśli pogrzebiemy trochę głębiej, to zawsze pojawią się pytania na temat badań źródłowych. Za każdym razem, gdy czytam metaanalizę, to sięgam do badań źródłowych. I jeden mały problem, który z tym mam od zawsze – gdy prowadzisz badanie przekrojowe i liczebność próby badanej nie jest duża, to odpowiedzi stają się problematyczne. Dlatego metaanaliza naprawdę pomaga.
W tej metaanalizie sedno sprawy we wszystkich uwzględnionych badaniach stanowi to, w jaki sposób definiowano zespół pokowidowy w zależności od czasu trwania objawów: czy badano okres 3-miesięczny vs 6-miesięczny vs 12-miesięczny – znamy osoby, które cierpiały z powodu objawów nawet przez 24 miesiące. Ale prawda jest taka, przynajmniej na podstawie moich danych, czy tego jak to rozumiem i też tego, co obserwowałam, że u od 75% do 80% osób w trakcie rekonwalescencji po COVID-19 stan zdrowia poprawiał się po 12 miesiącach. Obserwuje się złagodzenie objawów zgłaszanych przez pacjentów i jednocześnie zmniejsza się aktywność mediatorów stanu zapalnego. Ale to dotyczy od 75% do 80% przypadków; powiedzmy, że 75%, bo na to wskazują moje dane. Ale też prawda, że moje dane mogą zawierać błąd systematyczny, ponieważ większość moich pacjentów była hospitalizowana, więc częściej widziała się z lekarzem. Ten błąd istnieje także tutaj. Ale ogólnie liczby wydają się właściwe, szczególnie te, które dotyczą fenotypów.
W badaniu ankietowym National Health Service (NHS) United Kingdom – dane ukazały się chyba późnym latem tego roku (2022) – oceniano bardzo podobne fenotypy: pacjentów z objawami sercowo-oddechowymi, pacjentów z objawami zaburzeń funkcji układu immunologicznego oraz pacjentów z objawami neurologicznymi oraz poznawczymi i wykazano, że w dużym stopniu objawy się nakładają. Odsetki występowania fenotypów w tym badaniu są bardzo zbliżone do tego, co opisywano nawet w różnych populacjach w badaniach przekrojowych i z uwzględnieniem wszystkich potencjalnych błędów systematycznych.
Więc w przybliżeniu te liczby są mniej więcej takie: od 50% do 60% pacjentów niezmiennie zgłasza zmęczenie, co do tego nie ma wątpliwości. Badam zmęczenie nie tylko z perspektywy pacjenta, bo wyniki oceniane przez pacjenta (patient-reported outcomes) to jest taki niejasny termin; ja mogę zmęczenie rozumieć tak, ktoś inny będzie je rozumiał inaczej. Użyliśmy więc skali pomiaru zmęczenia, która jest jedną z tych skal powszechnie stosowanych w reumatologii. Potwierdzono, że ta skala wykazuje minimalną różnicę istotną klinicznie oraz próg istotności klinicznej. I na tej podstawie też wykazaliśmy od 50% do 60%, a więc bardzo podobnie do wyników badania. Tak więc mogę się z tym zgodzić.
W przypadku objawów oddechowych, to zależy, jak definiujemy fenotyp. We wszystkich badaniach źródłowych definiowano go inaczej, ale ogólnie uwzględniano kaszel, duszność – najczęściej duszność wysiłkową, a więc wywołaną przez wysiłek fizyczny. Wszyscy pacjenci uzyskali, powiedzmy, 1 lub 2 punkty w skali nasilenia duszności mMRC (Modified Medical Research Council), nigdy 4 punkty, co oznacza, że doświadczają duszności, gdy wchodzą po schodach lub wspinają się pod górę. Odsetek, który podano dla tego fenotypu, jest więc całkiem podobny.
Następnie objawy zapalne, czyli głównie wysypki, zapalenie stawów, stany gorączkowe – u części pacjentów stale utrzymuje się stan podgorączkowy – plus zmęczenie. I w końcu mamy objawy neurologiczne i poznawcze. Odsetki występowania poszczególnych fenotypów są bardzo podobne i jak można zauważyć, objawy w dużym stopniu się nakładają. W badaniu, które prowadzę, odsetki są bardzo podobne, ale stopień nakładania się objawów – odsetek osób, u których występują 3 fenotypy lub więcej – to około 20%. Tak więc 20% populacji w moim badaniu może zgłaszać zmęczenie oraz objawy neurologiczne i poznawcze lub zmęczenie i objawy zapalne, lub zmęczenie i objawy oddechowe. Myślę, że to są osoby, u których wciąż mogę wykryć wysokie stężenie markerów stanu zapalnego w surowicy. Więc jestem w stanie w pełni uwierzyć w to, co wyłania się z tego badania.
James Douketis: Czy uważasz, że te liczby się zmienią – albo wiesz, że są inne – w zależności od pacjenta, statusu szczepienia czy wariantu koronawirusa? Czy obserwujemy mniejszą częstość występowania tych zespołów, powiedzmy, u pacjentów zaszczepionych lub osób, które były zakażone wariantem Omikron czy podwariantem Omikron BA.5? Co o tym sądzisz?
Manali Mukherjee: To jest w zasadzie pytanie, na które intensywnie szuka się teraz odpowiedzi i zespół roboczy ds. odporności przeciwko COVID-19 (COVID-19 Immunity Task Force) naprawdę stara się to wyjaśnić. Wczesne dowody, jakimi dysponujemy, sugerują, że wśród zaszczepionych liczba osób zgłaszających objawy – nie nazywam ich pacjentami, ponieważ nie postawiono im diagnozy, ale są osobami zgłaszającymi objawy – jest względnie mniejsza.
Jedno badanie wykazało, że ryzyko rozwoju powikłań po COVID-19 u osób zaszczepionych przynajmniej raz czy dwa razy jest mniejsze o około 60%. Ale to było bardzo ograniczone badanie, bo przekrojowe, wielkość próby badanej była wątpliwa. Więc nie mogę tego stwierdzić z całą pewnością, ponieważ – jeśli popatrzymy na dane – to początkowo twierdzono, że u osób, które były hospitalizowane lub wymagały tlenoterapii albo przyjęcia na OIT, ryzyko rozwoju powikłań po COVID-19 było największe. Później pojawiły się dane – i doświadczenie własne z naszego trwającego badania – że u osób, które przeszły COVID-19 w domu, również mogą się rozwinąć bardzo poważne objawy, do tego stopnia, że paru osobom już postawiono diagnozę, w tym u jednej osoby stwierdzono toczeń. U trzech osób zdiagnozowano zespół posturalnej tachykardii ortostatycznej, a u jednej bielactwo. Te osoby były wcześniej zdrowe.
James Douketis: To bardzo ciekawe, ale jednocześnie niepokojące.
Dużo się od Ciebie dowiedzieliśmy w tak krótkim czasie. Czy jest coś, czym mogłabyś się podzielić na koniec? Gdybyś popatrzyła w swoją kryształową kulę, to jaką widzisz przyszłość w kontekście long-COVID?
Manali Mukherjee: Zanim do tego przejdę, to chciałam jeszcze wspomnieć o jednej rzeczy, którą przeoczyłam. To badanie, które przytoczyłeś, zawierało jedną kluczową obserwację i też chciałam o tym wspomnieć na koniec. Autorzy piszą „Szacuje się, że 15% wciąż miało objawy po 12 miesiącach.” Myślę, że ta granica 12 miesięcy jest bardzo ważna, bo – tak jak rozmawialiśmy – mamy nadzieję, że ludzie wrócą do stanu równowagi po zakażeniu, prawda? Z jakiegoś powodu w przypadku COVID-19 przebiega to różnie w zależności od osoby, ale jeśli objawy utrzymują się przez 12 miesięcy od zakażenia i dłużej, to myślę, że jest to czas, kiedy trzeba się skonsultować z lekarzem. Ten odsetek, który podano, 15%, mniej więcej się zgadza. Więc jeśli mamy grupę pacjentów, którzy zaczynają się poważnie niepokoić 3 czy 4 miesiące po przejściu COVID-19, mają bardzo nasilone objawy, źle się czują i ich stan zdrowia jest tak na 50%, to najczęściej takie osoby wydobrzeją przed upływem 12 miesięcy. Ale u około 15% z tych pacjentów tak nie będzie i te osoby mogą wymagać opieki lekarskiej.
Uważam, że te 12 miesięcy to bardzo ważny punkt i przyszłe badania powinny się mu przyjrzeć. To ten okres powinniśmy badać, a nie pierwsze 3 czy 4 miesiące. To ta granica 12 miesięcy jest tak naprawdę ważna. To jest coś, co bym uznała za najważniejsze przesłanie tego badania.
James Douketis: Chciałbym Ci bardzo podziękować za tę rozmowę. Zdecydowanie bardzo dużo się uczymy i z niecierpliwością czekamy na więcej danych z Twojego pionierskiego badania. Powodzenia i proszę daj nam znać, jak będzie wiadomo coś więcej. Z przyjemnością będziemy Cię gościć ponownie. Tymczasem jeszcze raz bardzo dziękuję.
Oglądaliście Państwo wywiad z prof. Manali Mukherjee z wydziału medycyny Uniwersytetu McMaster. Bardzo dziękuję za poświęcony czas i za tę rozmowę.
Manali Mukherjee: Również bardzo dziękuję. Cała przyjemność po mojej stronie.
