Jak cytować: Jak cytować: Stopyra L., Olszanecki R., Szczepanek M., Kuchar E., Mrukowicz J., Lewandowska M., Wroczyńska A.: COVID-19 – wybrane zagadnienia. Lek. Rodz., 2020; 3: 95-110
Skróty: ACE 2 – konwertaza angiotensyny typu 2, ACEI – inhibitory konwertazy angiotensyny, AOTM iT – Agencja O ceny Technologii Medycznych i Taryfikacji, ARB – blokery receptora angiotensynowego, ARDS – zespół ostrej niewydolności oddechowej, COVID-19 – choroba spowodowana przez SARS-CoV-2, NSLPZ – niesteroidowe leki przeciwzapalne, RAS – układ renina–angiotensyna, SARS-CoV-2 – koronawirus zespołu ostrej niewydolności oddechowej 2, WHO – World Health Organization
Czy inne leki zwiększające ekspresję ACE2, takie jak niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSLPZ) mogą mieć wpływ na przebieg COVID-19?
Autorzy artykułu opublikowanego w „The Lancet Respiratory Medicine”, idąc tropem zwiększania ekspresji ACE2, zasugerowali, że niektóre NSLPZ, a spośród leków stosowanych w cukrzycy – glitazony, również mogą mieć niekorzystny wpływ na przebieg COVID-19.1 Potencjalny wpływ ibuprofenu i glitazonów na ACE2 jest jednak jeszcze słabiej udokumentowany niż w przypadku ACEI bądź ARB. W piśmiennictwie można znaleźć tylko jedno badanie, które najprawdopodobniej zainspirowało autorów cytowanego na wstępie artykułu do wysunięcia omawianej hipotezy1 – opisano w nim pozytywny wpływ ibuprofenu lub pioglitazonu na ekspresję ACE2 w sercu szczurów z cukrzycą typu 1 indukowaną streptozotocyną.22 Autorzy nie zaproponowali jednak molekularnego mechanizmu wpływu obu leków na ekspresję ACE2. W związku z brakiem innych doniesień trudno przesądzać, w jakim stopniu taki efekt będzie powtarzalny w innych modelach zwierzęcych i czy w ogóle istnieje u ludzi. Nie ma danych wskazujących na to, że NSLPZ inne niż ibuprofen mogą wpływać na ekspresję ACE2. Nie ma też żadnych danych dotyczących glitazonów innych niż pioglitazon. Spośród leków stosowanych w cukrzycy działanie zwiększające ekspresję ACE2 w sercu i płucach w zwierzęcym modelu tej choroby wykazywał liraglutyd (agonista receptora peptydu glukagonopodobnego 1).23 Uważa się również, że zwiększenie ekspresji ACE2 w nerkach leży częściowo u podstaw nefroprotekcyjnego działania flozyn (inhibitorów kotransportera sodowo-glukozowego 2).24 Nie ma jednak dotychczas żadnych danych klinicznych na temat niekorzystnego wpływu tych leków na przebieg COVID-19.
Pytanie o wpływ NSLPZ na przebieg COVID-19 wykracza poza zagadnienie ich działania na ekspresję ACE2. W doniesieniach prasowych pojawił się teoretyczny wątek patofizjologiczny (oparty raczej na intuicji i stereotypowym wyobrażeniu), zgodnie z którym organizm potrzebuje do walki z wirusami wszystkich „cech zapalenia”, które jest przez NSLPZ tłumione. Badanie z 2007 roku sugerowało nasilanie przez te leki zmian skórnych w przebiegu ospy wietrznej i półpaśca.25 Istnieją ponadto jedynie pojedyncze, obserwacyjne, trudne do jednoznacznej interpretacji badania, które wskazują, że użycie tych leków może nieznacznie pogarszać przebieg zapaleń płuc wywołanych przez czynniki zakaźne.26 Podsumowując, dostępne obecnie dane nie pozwalają na przypisanie NSLPZ istotnego, swoistego negatywnego wpływu na przebieg zakażeń wirusowych, w tym COVID-19.27 World Health Organization (WHO) w swoim stanowisku z 18 marca br. nie zaleca rezygnowania ze stosowania ibuprofenu u pacjentów z podejrzeniem lub rozpoznaniem COVID-19.
Istnieją pojedyncze doniesienia z badań na modelach zwierzęcych wskazujące, że pewien potencjał indukcji ACE2 mogą wykazywać również niektóre statyny (atorwastatyna),28 a także wybrane związki pochodzenia roślinnego o budowie polifenolowej (np. flawonoidy) lub leki stosowane w weterynarii (diminazen). Nie są to jednak dane, które mogłyby przesądzać o przypisywaniu tym związkom swoistej, silnej aktywności indukowania ACE2, a tym bardziej – na tej podstawie – niekorzystnego wpływu na przebieg COVID-19.
Hipoteza wysunięta w marcu w „The Lancet Respiratory Medicine” nie wytrzymuje próby czasu. Coraz częściej podnoszony jest argument, że hamowanie przez ACEI i ARB odpowiednio: powstawania i działania angiotensyny II może powodować w płucach efekt ochronny podczas infekcji SARS-CoV-2. Za takie działanie mogłaby odpowiadać angiotensyna (1–7) powstająca przy udziale ACE2.29 Przesłanki wskazujące na ochronne działanie ACE2 w przypadku zakażenia koronawirusami znajdujemy w publikacjach Kuby i wsp.30, Chena i wsp.31 oraz Kustera i wsp.32
Co ciekawe, wspomniany powyżej mechanizm indukcji ACE2 przez ACEI i ARB, zaproponowany przez Deshotelsa i wsp., mógłby teoretycznie w przypadku ARB wskazywać na dodatkowe, bezpośrednie utrudnianie przez te leki interakcji koronawirusa z ACE2 (lek, łącząc się z kompleksem AT1R–ACE2, mógłby blokować interakcję domeny S1 glikoproteiny SARS-CoV-2 z ACE2).
Wyniki opublikowanej ostatnio analizy wskazują, że stosowanie ACEI (ale nie ARB) oraz statyn związane było z mniejszym ryzykiem zgonu w czasie hospitalizacji.18 Dwa niedawno przeprowadzone badania obserwacyjne z udziałem niewielkiej liczby uczestników również wydają się wskazywać na korzystny wpływ ACEI33 oraz ACEI i ARB34. Niewykluczone zatem, że ACEI i/lub ARB okażą się interesującą opcją terapeutyczną u pacjentów z COVID-19. Weryfikacja tej hipotezy wymaga jednak dalszych badań klinicznych.
Piśmiennictwo
1. Fang L., Karakiulakis G., Roth M.: Are patients with hypertension and diabetes mellitus at increased risk for CO VID-19 infection? Lancet Respir. Med., 2020; doi: 10.1016/ S2213-2600(20)30116–82. Soler M.J., Ye M., Wysocki J. i wsp.: Localization of ACE 2 in the renal vasculature: amplification by angiotensin II type 1 receptor blockade using telmisartan. Am. J. Physiol. Renal. Physiol., 2009; 296: F398–405
3. Wang W., Song A., Zeng Y. i wsp.: Telmisartan protects chronic intermittent hypoxic mice via modulating cardiac renin-angiotensin system activity. BMC Cardiovasc. Disord., 2018; 18: 133; doi: 10.1186/s12872-018-0875-4
4. Yisireyili M., Uchida Y., Yamamoto K. i wsp.: Angiotensin receptor blocker irbesartan reduces stress-induced intestinal inflammation via AT1a signaling and ACE2-dependent mechanism in mice. Brain Behav. Immun., 2018; 69: 167–179
5. Arumugam S., Thandavarayan R.A., Palaniyandi S.S. i wsp.: Candesartan cilexetil protects from cardiac myosin induced cardiotoxicity via reduction of endoplasmic reticulum stress and apop tosis in rats: involvement of ACE 2-Ang (1–7)-mas axis. Toxicology, 2012; 291: 139–145
6. Ishiyama Y., Gallagher P.E., Averill D.B. i wsp.: Upregulation of angiotensin-converting enzyme 2after myocardial infarction by blockade of angiotensin ii receptors. Hypertension, 2004; 43: 970–976
7. Ferrario C.M., Jessup J., Chappell M.C. i wsp.: Effect of angiotensin-converting enzyme inhibition and angiotensin II receptor blockers on cardiac angiotensin-converting enzyme 2. Circulation, 2005; 111: 2605–2610
8. Ocaranza M.P., Godoy I., Jalil J.E. i wsp.: Enalapril attenuates downregulation of Angiotensin-converting enzyme 2 in the late phase of ventricular dysfunction in myocardial infarcted rat. Hypertension, 2006; 48: 572–578
9. Burrell L.M., Risvanis J., Kubota E. i wsp.: Myocardial infarction increases ACE 2 expression in rat and humans. Eur. Heart. J., 2005; 26: 369–375
10. Burchill L.J., Velkoska E., Dean R.G. i wsp.: Combination renin-angiotensin system blockade and angiotensin-converting enzyme 2 in experimental myocardial infarction: implications for future therapeutic directions. Clin. Sci. (Lond.), 2012; 123: 649–658
11. Deshotels M.R., Xia H., Sriramula S. i wsp.: Angiotensin II med iates angiotensin converting enzyme type 2 internalization and degradation through an angiotensin II type I receptor-dependent mechanism. Hypertension, 2014; 64: 1368–1375
12. Walters T.E., Kalman J.M., Patel S.K. i wsp.: Angiotensin converting enzyme 2 activity and human atrial fibrillation: increased plasma angiotensin converting enzyme 2 activity is associated with atrial fibrillation and more advanced left atrial structural remodelling. Europace, 2017; 19: 1280–1287
13. Ramchand J., Patel S.K., Srivastava P.M. i wsp.: Elevated plasma angiotensin converting enzyme 2 activity is an independent predictor of major adverse cardiac events in patients with obstructive coronary artery disease. PLoS One, 2018; 13: e0 198 144; doi: 10.1371/ journal.pone.0 198 144. eCollection 2018
14. Wang G., Lai F.M., Lai K.B. i wsp.: Urinary mRNA expression of ACE and ACE 2 in human type 2 diabetic nephropathy. Diabetologia, 2008; 51: 1062–1067
15. Furuhashi M., Moniwa N., Mita T. i wsp.: Urinary angiotensin-converting enzyme 2 in hypertensive patients may be increased by olmesartan, an angiotensin II receptor blocker. Am. J. Hypertens., 2015; 28: 15–21
16. Mancia G., Rea F., Ludergnani M i wsp.: Renin–Angiotensin–Aldosterone System Blockers and the Risk of Covid-19. N. Engl. J. Med., 2020
17. Reynolds H.R., Adhikari S., Pulgarin C. i wsp. Renin–Angiotensin–Aldosterone System Inhibitors and Risk of Covid-19. N. Engl. J. Med., 2020
18. Mehra M.R., Desai S.S., Kuy S i wsp.: Cardiovascular Disease, Drug Therapy, and Mortality in Covid-19. N. Engl. J. Med., 2020
19. Tedeschi S., Giannella M., Bartoletti M. i wsp.: Clinical impact of renin-angiotensin system inhibitors on in-hospital mortality of patients with hypertension hospitalized for CO VID-19. Clin. Infect. Dis., 2020
20. European Society of Hypertension: Statement of the European Society of Hypertension (ESH) on hypertension, Renin Angiotensin System blockers and CO VID-19. https://www. eshonline.org/spotlights/esh-stabtement-on-covid-19 (dostęp: 22.03.2020)
21. HFSA/ACC /AHA Statement Addresses Concerns Re: Using RAAS Antagonists in CO VID-19. https://www.acc.org/latest-in-cardiology/articles/2020/03/17/08/59/ hfsa-acc-aha-statement-addresses-concerns-re-using-raas-antagonists-in-covid-19 (dostęp: 2.04.2020)
22. Qiao W., Wang C., Chen B. i wsp.: Ibuprofen attenuates cardiac fibrosis in streptozotocin-induced diabetic rats. Cardiology, 2015; 131: 97–106
23. Romani-Perez M., Outeirino-Iglesias V., Moya CM i wsp.: Activation of the GLP-1 receptor by liraglutide increases ACE 2 expression, reversing right ventricle hypertrophy, and improving the production of SP-A and SP-B in the lungs of type 1 diabetes rats. Endocrinology, 2015; 156: 3559–3569
24. Kawanami D., Matoba K., Takeda Y. i wsp.: SGLT2 inhibitors as therapeutic option for diabetic nephropathy. Int. J. Mol. Sci., 2017; 18: 1083
25. Mikaeloff Y., Kezouh A., Suissa S.: Nonsteroidal anti-inflammatory drug use and the risk of severe skin and soft tissue complications in patients with varicella or zoster disease. Br. J. Clin. Pharmacol., 2008; 65 (2): 203–209
26. CE BM review. NSAID in acute respiratory infection: https://www.cebm.net/covid-19/ nsaids-in-acute-respiratory-infection (dostęp 4.05.2020)
27. NICE (National Institute for Health and Care Excellence). CO VID-19 rapid evidence summary: acute use of non-steroidal anti-inflammatory deygs (NSAIDs) for people with or at risk of CO VID-19. 14 April 2020, www.nice.org.uk/guidance/es23 (dostęp 4.05.2020)
28. Tikoo K., Patel G., Kumar S. i wsp.: Tissue specific up regulation of ACE 2 in rabbit model of atherosclerosis by atorvastatin: role of epigenetic histone modifications. Biochem. Pharmacol., 2015; 93: 343–351
29. Kai H, Kai M. Interactions of coronaviruses with ACE 2, angiotensyn, and RAS inhibitors – lessons from available evidence and insights into CO VID-19. Hypertension Res 2020; https://doi.org/10.1038/s41440-020-0455-8
30. Kuba K., Imai Y., Rao S. i wsp.: A crucial role of angiotensin converting enzyme 2 (ACE 2) in SARS coronavirus-induced lung injury. Nat. Med., 2005; 11: 875–879
31. Chen J., Jiang Q., Xia X. i wsp.: Individual variation of the SARS-CoV2 receptor ACE 2 gene expression and regulation. Preprints, 2020; 2 020030191
32. Kuster G.M., Pfister O., Burkard T. i wsp.: SARS-CoV2: should inhibitors of therenin– angiotensin system be withdrawn inpatients with CO VID-19? Eur. Heart J., 2020; doi: 10.1093/eurheartj/ehaa235
33. Bean D.M., Kraljevic Z., Searle T. i wsp.: Treatment with ACE -inhibitors is associated with less severe disease with SARS-Covid-19 infection in multi-site UK acute Hospital Trust. medRxiiv preprint; doi: https://doi.org/10.1101/2020.04.07.20056788
34. Meng J., Xiao G., Zhang J. i wsp.: Renin-angiotensin system inhibitors improve the clinical outcomes of CO VID-19 patients with Hypertension. Emerg. Microbes Infect., 2020
