dr n. med. Jacek Mrukowicz1, prof. Bram Rochwerg MD2,3,4, prof. Roman Jaeschke MD MSc2,3
1 Polski Instytut Evidence Based Medicine, Kraków
2 Department of Medicine, McMaster University, Hamilton, ON, Kanada
3 Department of Health Research Methods, Evidence and Impact, McMaster University, Hamilton, ON, Kanada
4 MAGIC Evidence Ecosystem Foundation (www.magicproject.org)
Przedruk z: Polish Archives of Internal Medicine, 2022; doi: 10.20452/pamw.16183
Jak cytować: Mrukowicz J., Rochwerg B., Jaeschke R.: Komentarz. Czy molnupirawir będzie przełomem w dążeniach do ocalenia chorych na COVID-19 na etapie przedszpitalnym? W: Molnupirawir w leczeniu ambulatoryjnym chorych na COVID-19 z grup ryzyka – badanie MOVe-OUT. Med. Prakt., 2022; 1: 124–127
Komentarz do streszczenia badania:
Molnupirawir w leczeniu ambulatoryjnym chorych na COVID-19 z grup ryzyka – badanie MOVe-OUT
Skróty: FDA – Urząd ds. Żywności i Leków, IDSA – Infectious Diseases Society of America, NHC – beta-D-N4-hydroksycytozyna, NIH – National Institutes of Health, POZ – podstawowa opieka zdrowotna, WHO (World Health Organization) – Światowa Organizacja Zdrowia
Światowy wyścig, aby pokonać pandemię COVID-19 przyspieszył w grudniu 2020 roku wraz z zatwierdzeniem do stosowania bezpiecznych i skutecznych szczepionek przeciwko SARS-CoV-2.1 Niestety, z wielu powodów po ponad roku od rozpoczęcia największych w historii programów powszechnych szczepień wciąż – na całym świecie – istnieją stosunkowo duże populacje osób niezaszczepionych, a także szczególne grupy dużego ryzyka obejmujące osoby z chorobami towarzyszącymi przebiegającymi z immunosupresją, podatne na ciężkie zakażenie SARS-CoV-2 pomimo szczepienia.1,2 Od dawna czekano więc na doustny lek przeciwwirusowy łatwy do stosowania u chorych na COVID-19 w warunkach przedszpitalnych.3–5 Grudzień 2021 roku przyniósł rejestrację molnupirawiru, który – na podstawie wyników badania MOVe-OUT opublikowanego niedawno w „The New England Journal of Medicine” – zatwierdzono w wielu krajach do stosowania u dorosłych chorych z wybranych grup dużego ryzyka ciężkiego przebiegu COVID-19.6
Molnupirawir jest podawanym doustnie prolekiem beta-D-N4-hydroksycytozyny (NHC) – rybonukleotydu o szerokim zakresie aktywności przeciwwirusowej wobec wirusów RNA.3 Jest pobierany jako substrat przez polimerazę RNA zależną od RNA, co skutkuje letalnymi mutacjami wirusa.3 Nazwa pochodzi od młota nordyckiego boga Thora, który zwano „Mjölnir”. Intencją było zapewne skojarzenie, że lek będzie takim młotem w walce z SARS-CoV-2, „zbijającym” poziom replikacji wirusa do minimum. W badaniu MOVe-OUT uczestniczyły niezaszczepione przeciwko SARS-CoV-2 osoby dorosłe chore na COVID-19 o łagodnym lub umiarkowanym przebiegu, u których występował ≥1 z następujących czynników ryzyka progresji do ciężkiej COVID-19: wiek >60 lat, czynny nowotwór złośliwy, przewlekła choroba nerek, przewlekła obturacyjna choroba płuc, otyłość (BMI ≥30 kg/m2), poważna choroba serca (niewydolność serca, choroba wieńcowa lub kardiomiopatia) lub cukrzyca.6 Czy molnupirawir będzie punktem zwrotnym w naszych wysiłkach, aby zmniejszyć presję na szpitale związaną z koniecznością hospitalizacji chorych na COVID-19 oraz ich śmiertelnością? Odpowiedź nie jest prosta – rzeczywisty efekt w rutynowej praktyce będzie bowiem zależał nie tylko od właściwości samego preparatu (p. wyniki badania MOVe-OUT), w tym aktywności wobec różnych wariantów SARS-CoV-2, ale także od skutecznego systemu gwarantującego dostęp do leku w odpowiednim czasie tym chorym, którzy mogą odnieść największą korzyść z leczenia. Z perspektywy zdrowia publicznego taki system może być nawet ważniejszy, aby zmaksymalizować korzyści ze stosowania molnupirawiru i zminimalizować efekty niekorzystne (bierze się pod uwagę m.in. teoretyczne ryzyko, że molnupirawir będzie wykorzystywany także przez komórki gospodarza i włączany do DNA pacjenta, co może prowadzić do powstawania mutacji).3 Barierę dostępności leku trzeba więc uważnie uwzględnić w wytycznych i zaleceniach dotyczących stosowania molnupirawiru, a jest ona całkowicie zależna od organizacji podstawowej opieki zdrowotnej (POZ) w poszczególnych krajach, kosztu leku i lokalnej dostępności skutecznych, tańszych i bezpiecznych alternatywnych metod leczenia. Po opublikowaniu wyników badania MOVe-OUT lokalnych ekspertów czeka jeszcze dużo pracy, aby opracować krajowe zalecenia stosowania molnupirawiru (i innych doustnych leków przeciwwirusowych) tak, aby można je było skutecznie wdrożyć w praktyce.
Po wstępnym ogłoszeniu prasowym przez producenta molnupirawiru, że tymczasowa (cząstkowa, w trakcie badania) analiza danych badania MOVe-OUT wykazała 50% względną skuteczność leku w zmniejszeniu ryzyka (RRR) złożonego punktu końcowego obejmującego hospitalizację lub zgon z powodu COVID-19 w ciągu 29 dni obserwacji,7 publikacja ostatecznych wyników badania ostudziła nieco oczekiwania, ujawniając 30% względne zmniejszenie ryzyka hospitalizacji lub zgonu z powodu COVID-19, z dość szerokim 95% przedziałem ufności (ryzyko względne [RR] 0,69; 95% CI: 0,49–1,00).6 Analizy tymczasowe są podatne na zawyżenie lub zaniżenie oszacowania prawdziwego efektu, dlatego zawsze należy je interpretować z dużą ostrożnością. Końcowa publikacja ujawniła ponadto, że stosowanie molnupirawiru wiązało się z nieco większą szansą poprawy klinicznej w 10. (iloraz szans [OR] 1,58; 95% CI: 1,14–2,2) i w 15. dniu choroby (OR 1,36; 95% CI: 1,03–1,78). Wyniki uzyskano jednak u chorych leczonych bardzo wcześnie w przebiegu COVID-19, nie później niż 5 dni od wystąpienia objawów choroby (a u 48% leczenie rozpoczęto w ciągu 3 pierwszych dni). Takie postępowanie będzie wymagało dobrze zorganizowanego systemu łatwo dostępnej diagnostyki zakażenia SARS-CoV-2 w POZ, a także świadomości pacjentów, że szybkie potwierdzenie COVID-19 w bardzo krótkim czasie ma zasadnicze znaczenie dla osiągnięcia najlepszego możliwego efektu leczenia.
Wyniki badania MOVe-OUT sugerują ponadto, że leczenie molnupirawirem może zmniejszyć ryzyko zgonu u chorych na COVID-19 z grup ryzyka, jednak z powodu bardzo małej liczby takich zdarzeń w analizowanej populacji (0,1 vs 1,3%) precyzja i pewność oszacowania tego efektu są małe (RR 0,11; 95% CI: 0,01–0,86; NNT 88; 95% CI: 50–376).6
Z pewnością największy efekt dotyczy zmniejszenia potrzeby hospitalizacji, co jest ważne zarówno z perspektywy indywidualnego chorego, jak i z perspektywy zdrowia publicznego. Autorzy badania podają, że efekt był liczbowo największy u podatnych chorych bez serologicznych wykładników wcześniejszego lub aktualnego zakażenia SARS-CoV-2, zdefiniowanego jako ujemny wynik oznaczenia przeciwciał przeciwko białku N nukleokapsydu SARS-CoV-2 (RR 0,59; 95% CI: 0,40–0,86; NNT 20; 95% CI: 12–66).6 Mimo że jest to wynik analizy w podgrupach zdefiniowanej wcześniej w protokole badania, należy go interpretować ostrożnie z uwagi na bardzo małą liczbę zdarzeń w grupie seropozytywnej (anty-N dodatniej). Z pewnością aktualnie nie jest to wskazanie do wykonywania badania serologicznego na etapie kwalifikacji do leczenia, ale może sugerować, że efekt stosowania molnupirawiru u chorych, którzy w przeszłości przeszli COVID-19 lub wytworzyli już odpowiedź humoralną na aktualne zakażenie SARS-CoV-2 (co może się zdarzać, gdy leczenie rozpoczynano później niż w pierwszych 3 lub 4 dniach – przyp. red.), znajduje się na innym poziomie niż u chorych anty-N ujemnych. Prawdopodobnie im wcześniej rozpocznie się leczenie przeciwwirusowe, tym większa jest szansa uzyskania korzystnego efektu.8
Prawdopodobny wniosek dla autorów wytycznych, który płynie z analizy wyników badania MOVe-OUT, sprowadza się do stwierdzenia, że wybór odpowiednich grup ryzyka pacjentów najbardziej podatnych na ciężki przebieg COVID-19 i zagwarantowanie sprawnego mechanizmu szybkiego rozpoczynania leczenia w praktyce na poziomie lokalnym (szczególnie w okresie ograniczonej dostępności leku) zaowocuje zmniejszeniem NNT i korzystniejszym stosunkiem efektów do nakładów. Racjonalne jest również zalecenie, aby molnupirawiru nie stosować u hospitalizowanych chorych na COVID-19, gdyż na późniejszym etapie choroby dominujące znaczenie w patomechanizmie zmian ma już reakcja zapalna, a nie replikacja wirusa.3–5
Czy w przedszpitalnym leczeniu chorych na COVID-19 istnieje jakaś alternatywna interwencja w postaci łatwego do stosowania, skutecznego, bezpiecznego, łatwiej dostępnego i niedrogiego leku? Pomimo wcześniejszych zachęcających wyników stosowania kolchicyny, 9 kolejne badania z randomizacją nie potwierdziły jednolitego efektu w postaci zmniejszenia ryzyka hospitalizacji lub poprawy wyników leczenia COVID-19 tym preparatem3,10. Budezonid stosowany wziewnie jest jednym z leków dających nadzieję na korzystny efekt, ale opublikowane dotąd badania z randomizacją były albo stosunkowo małe, albo wykazały efekt w zakresie raczej zastępczych punktów końcowych, choć dostarczyły wstępnych danych naukowych do oceny tego leku.11,12 Te dane będą omawiane w styczniu 2022 roku przez zespół ekspertów zaangażowanych w tworzenie dynamicznych wytycznych Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) dotyczących leczenia chorych na COVID-19,5 jednak dotąd budezonidu wziewnego w leczeniu COVID-19 nie uwzględniono ani w wytycznych amerykańskich National Institutes of Health (NIH), ani Infectious Diseases Society of America (IDSA).3,4 Niemniej, ponieważ lek ten jest stosunkowo tani, bezpieczny i łatwo dostępny, w niektórych krajach (np. w Polsce) można rozważyć jego stosowanie u chorych na COVID-19 na etapie przedszpitalnym.13-15 Aktualnie nie wiadomo, czy leczenie skojarzone molnupirawirem i budezonidem wziewnym da lepszy efekt niż monoterapia, ale nie ma również teoretycznych obaw o niekorzystną interakcję lekową.
