Jak cytować: Pełna treść artykułu: Mrukowicz J., Ściubisz M.: COVID-19 – nowości w leczeniu przedszpitalnym i profilaktyce. Med. Prakt., 2022; 3
Skróty: COVID-19 (coronavirus disease) – choroba spowodowana przez SARS-CoV-2, ChPL – charakterystyka produktu leczniczego, IDSA – Infectious Diseases Society of North America, mRNA – matrycowy RNA, NHS – National Healthcare System, NIH – National Institutes of Health, PTEiLChZ – Polskie Towarzystwo Epidemiologów i Lekarzy Chorób Zakaźnych, RARS – Rządowa Agencja Rezerw Strategicznych, RNA – kwas rybonukleinowy, SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) – koronawirus zespołu ostrej niewydolności oddechowej 2
Jak według aktualnych wytycznych stosować doustne leki przeciwwirusowe w leczeniu COVID-19 w warunkach ambulatoryjnych?
W aktualnych, zmodyfikowanych już podczas fali zachorowań wywołanych przez wariant Omikron SARS-CoV-2, wytycznych amerykańskich National Institutes of Health (NIH),1 Infectious Diseases Society of North America (IDSA),2 a także polskich wytycznych Polskiego Towarzystwa Epidemiologów i Lekarzy Chorób Zakaźnych (PTEiLChZ)3 pośród leków stosowanych w postępowaniu przedszpitalnym u osób z grup dużego ryzyka hospitalizacji z powodu COVID-19 wymienia się 4 preparaty wykazujące swoiste działanie przeciwwirusowe przeciwko SARS-CoV-2:
- 2 drobnocząsteczkowe leki przeciwwirusowe podawane p.o. – nirmatrelwir z rytonawirem (Paxlovid) oraz molnupirawir (Lagevrio)
- 2 preparaty do stosowania i.v. – przeciwciało monoklonalne sotrowimab (Xevudy) i lek przeciwwirusowy remdesiwir (Veklury).
Preparaty różnią się nie tylko drogą podania, ale także skutecznością, przeciwwskazaniami i sytuacjami wymagającymi zachowania szczególnej ostrożności podczas kwalifikacji do leczenia oraz mechanizmem działania (tab. 1). Wszystkie te leki, według wyników badań in vitro, są aktywne wobec dominującego aktualnie wariantu Omikron SARS-CoV-2, a ich aktywność jest podobna do osiąganej wobec poprzednich wariantów wirusa (niektóre z tych artykułów są na razie dostępne tylko w postaci nierecenzowanego preprintu).4-6 W Polsce, ze względu na systemowy brak poradni referencyjnych przeznaczonych do leczenia ambulatoryjnego chorych na COVID-19 z grup dużego ryzyka i umożliwiających kwalifikację do leczenia, a także podawanie leków i.v. pod nadzorem lekarskim, w praktyce najbardziej dostępne będą leki podawane doustnie.7 Leki stosowane dożylnie można natomiast wykorzystać we wczesnym leczeniu pacjentów z grup dużego ryzyka, którzy zachorowali na COVID-19 podczas pobytu w szpitalu z innej przyczyny (zakażenie szpitalne).
| Tabela 1. Leki przeciwwirusowe aktywne wobec SARS-CoV-2 zalecane w ambulatoryjnym leczeniu chorych na łagodną lub umiarkowaną postać COVID-19 z grup dużego ryzyka hospitalizacji i zgonu w powodu COVID-19a | ||||
|---|---|---|---|---|
| Charakterystyka | Leki stosowane p.o. | Leki stosowane i.v. | ||
| nirmatrelwir z rytonawirem (Paxlovid) | molnupirawir (Lagevrio) | sotrowimab (Xevudy) | remdesiwir (Veklury) | |
| mechanizm działania | hamuje replikację SARS-CoV-2 (nirmatrelwir – silny inhibitor wirusowej proteazy MPRO koronawirusa; rytonawir – silny inhibitor cytochromu P450 3A4 [zwiększa stężenie aktywnego leku]) | hamuje replikację SARS-CoV-2 (prolek NHC – w postaci aktywnej działa jak analog substratu wirusowej polimerazy RNA zależnej od RNA, co skutkuje letalnymi mutacjami wirusa) | neutralizuje SARS-CoV-2 (przeciwciało skierowane przeciwko mało zmiennym regionom białka S [kolca]) | hamuje replikację SARS-CoV-2 (prolek adenozyny – w postaci aktywnej działa jak jej analog, blokując wirusową polimerazę RNA zależną od RNA) |
| aktywność wobec wariantów budzących obawy (w tym Omikron) | tak | tak | tak | tak |
| wiek chorych zarejestrowany w Unii Europejskiejb | ≥18. rż. | ≥18. rż. | ≥12. rż.c | ≥18. rż. |
| skuteczność w profilaktyce hospitalizacji lub zgonu | RRR 88%
NNT 19 |
RRR 30%
NNT 35 |
RRR 85%
NNT 17 |
RRR 87%
NNT 22 |
| dawkowanie | 2 × dz. 300/100 mg przez 5 dni | 2 × dz. 800 mg przez 5 dni | 500 mg jednorazowo 1 × dz. | przez 3 dni (1. dnia 200 mg, następnie 100 mg) |
| stosowanie w niewydolności nerek | eGFR 30–60 ml/min – zmniejszyć dawkę do 150/100 mg
eGFR <30 ml/min – przeciwwskazany |
tak | tak | eGFR <30 ml/min – przeciwwskazany |
| stosowanie w uszkodzeniu wątroby | ciężkie zaburzenia czynności wątrobyd – przeciwwskazany | tak | tak | ALT ≥5-krotność górnej granicy normy – przeciwwskazany |
| zalety | duża skuteczność stosowanie p.o. |
stosowanie p.o. niewiele istotnych interakcji lekowych możliwość stosowania u chorych z niewydolnością nerek lub ciężkim uszkodzeniem wątroby |
duża skuteczność jednorazowe podanie niewiele istotnych interakcji lekowych możliwość stosowania u chorych z niewydolnością nerek lub ciężkim uszkodzeniem wątroby można rozważyć u kobiet w ciąży |
duża skuteczność niewiele istotnych interakcji lekowych |
| wady | liczne interakcje lekowe | umiarkowana skuteczność hipotetyczne ryzyko mutacji DNA u człowieka ryzyko selekcji szczepów opornych na lek | wlew i.v. i obserwacja przez 1 godz. po podaniu | wlew i.v. powtarzany przez 3 dni ryzyko selekcji szczepów opornych na lek |
| a w ciągu pierwszych 5 dni od wystąpienia objawów (optymalnie w pierwszych 3 dniach)
b do leczenia w warunkach przedszpitalnych c masa ciała ≥40 kg d niewyrównana marskość wątroby (klasa C wg klasyfikacji Childa) ALT – aminotransferaza alaninowa, eGFR – oszacowane przesączanie kłębuszkowe, NHC – ß-D-N4-hydroksycytozyna, NNT – number needed to treat (liczba pacjentów, którą trzeba poddać leczeniu, aby uniknąć wystąpienia 1 punktu końcowego), RRR – zmniejszenie ryzyka względnego | ||||
Molnupirawir jest prolekiem ß-D-N4-hydroksycytozyny (NHC) – rybonukleotydu o szerokim zakresie aktywności przeciwwirusowej wobec wirusów RNA, który jest pobierany jako substrat przez polimerazę RNA zależną od RNA, co skutkuje letalnymi mutacjami wirusa.1,8 Ze względu na taki mechanizm działania i wspólny z procesami fizjologicznymi etap przemian do postaci czynnej w komórkach człowieka istnieje ryzyko, że lek może również generować mutacje w DNA pacjenta i negatywnie wpływać na zdrowie reprodukcyjne (choć działanie takie wykazano dotąd jedynie w modelach mutagenności in vitro, a wstępne testy na zwierzętach dały wyniki ujemne).1,8 Lek dostępny jest w postaci kapsułek twardych (200 mg) w opakowaniach po 40 sztuk, wystarczających na 5-dniową kurację dla 1 chorego.
Nirmatrelwir z rytonawirem jest preparatem dwutabletkowym: w opakowaniu znajdują się 2 rodzaje tabletek: różowe z nirmatrelwirem (150 mg) i białe z rytonawirem (100 mg), które należy przyjmować łącznie (jednorazowo 2 różowe i 1 biała).9 Opakowanie zawiera 30 tabletek w 5 blistrach z dawką poranną i wieczorną w każdym z nich (po 3 tabl. na dawkę jednorazową) i wystarcza na 5 dni terapii dla 1 chorego. Nirmatrelwir jest inhibitorem proteaz aktywnym wobec wirusowej proteazy MPRO wszystkich koronawirusów człowieka (odgrywa ona zasadniczą rolę w replikacji wirusa, odcinając 2 istotne polipeptydy wirusowe), rytonawir natomiast to silny inhibitor cytochromu P450 3A4, którego zadanie polega na zwiększeniu stężenia aktywnego nirmatrelwiru w osoczu do wartości terapeutycznych. 1,9 Niestety rytonawir ma bardzo dużo istotnych interakcji lekowych i wymaga od lekarza kwalifikującego chorego do leczenia tym preparatem bardzo dokładnego sprawdzenia, czy pacjent nie przyjmuje z powodu chorób współistniejących lub COVID-19 leków, których nie wolno lub nie powinno się łączyć z rytonawirem (leki przeciwwskazane wymieniono w charakterystyce produktu leczniczego [ChPL] Paxlovidu).9,10 Dotyczy to także preparatów dostępnych bez recepty (m.in. niektórych leków przeciwbólowych, ziela dziurawca zwyczajnego), dlatego chorego należy dodatkowo przestrzec przed samodzielnym stosowaniem leków podczas terapii nirmatrelwirem z rytonawirem i wskazać te preparaty, które w razie konieczności może bezpiecznie przyjmować bez dodatkowej konsultacji z lekarzem.
Zgodnie z komunikatem Ministerstwa Zdrowia oba leki są przeznaczone do wczesnego (maks. do 5 dni od wystąpienia objawów klinicznych) leczenia COVID-19 w warunkach przedszpitalnych u chorych z grup dużego ryzyka hospitalizacji i zgonu z tego powodu, którzy nie wymagają tlenoterapii (tab. 2). Molnupirawir, którego pierwsze dostawy już dotarły do Polski, jest dostępny dla poradni POZ (do wyczerpania zapasów) na zamówienie z Rządowej Agencji Rezerw Strategicznych (RARS) na podobnych zasadach jak szczepionki przeciwko COVID-19 (nirmatrelwir z rytonawirem ma dotrzeć do RARS w najbliższym czasie i można się spodziewać podobnego trybu oraz kryteriów dostępności leku). Takie kryteria i system dystrybucji automatycznie wykluczają możliwość rozpoczynania leczenia chorych na COVID-19 w szpitalu (przy czym warto zauważyć, że w chwili wskazań do hospitalizacji z powodu COVID-19 ich zdecydowana większość nie spełnia już podstawowych kryteriów kwalifikacji przyjętych w badaniach III fazy klinicznej: ≤5 dni od zachorowania i SpO2 >93%). Jeśli jednak do szpitala trafi chory, który rozpoczął takie leczenie w warunkach ambulatoryjnych, zaleca się, by zabrał ze sobą opakowanie leku i dokończył 5-dniową kurację.
| Tabela 2. Wybrane przykłady zasad kwalifikacji chorych na COVID-19 z grup ryzyka do leczenia lekami przeciwwirusowymi w warunkach przedszpitalnych (ambulatoryjnych) w okresie niedoboru tych preparatów | ||||
|---|---|---|---|---|
| Kategoria | Komunikat polskiego Ministerstwa Zdrowia14,a | Zalecenia Hamilton Health Sciences i McMaster University, Hamilton, Kanada13,b,c | Wytyczne amerykańskich National Institutes of Health1 | |
| czas od wystąpienia objawów | jak najszybciej, ale ≤5 dni | jak najszybciej, ale maks. do 5.–7. dnia, zależnie od leku | jak najszybciej, maks. do 5. dnia dla nirmatrelwiru z rytonawirem lub molnupirawiru, a do 10. dnia dla sotrowimabu | |
| wiek chorych | dorośli | dorośli | dorośli | |
| postać (ciężkość) COVID-19 | łagodna lub umiarkowana, ale bez wskazań do hospitalizacji z powodu COVID-19 | objawy łagodnej lub umiarkowanej postaci COVID-19 obejmujące:
– nasilający się ból w klatce piersiowej (jeśli wykluczono przyczyny ze strony serca) – nasilającą się duszność – uporczywą gorączkę – uporczywą, utrzymującą się aktualnie biegunkę – pogorszenie przebiegu chorób współistniejących |
łagodna lub umiarkowana, ale bez wskazań do hospitalizacji z powodu COVID-19 | |
| grupy ryzyka ciężkiej COVID-19 i hospitalizacji | – osoby w wieku >65 lat
– aktywny proces nowotworowy (nowotwory złośliwe) – leczenie immunosupresyjne – niewydolność serca – choroba niedokrwienna serca – kardiomiopatie – cukrzyca – POChP – otyłość olbrzymia (BMI ≥35) – przewlekła choroba nerek – pensjonariusze domów pomocy społecznej |
– osoby ≥18. rż. w stanie immunosupresjid
niezależnie od statusu szczepienia przeciwko COVID-19
– osoby w wieku ≥60 lat niezaszczepione przeciwko COVID-19e – osoby w wieku ≥50 lat niezaszczepione przeciwko COVID-19e z ≥1 z następujących czynników ryzyka: – otyłość – przewlekła choroba nerek w stadium G5 (GFR <15 ml/min/1,73 m2 pc.) – cukrzyca – mózgowe porażenie dziecięce – niepełnosprawność intelektualna – niedokrwistość sierpowatokrwinkowa |
najwyższy priorytetf (1. rzut):
– osoby w stanie ciężkiej lub umiarkowanej immunosupresjid niezależnie od przebycia szczepienia przeciwko COVID-19 – osoby w wieku ≥75 lat niezaszczepione przeciwko COVID-19e – osoby w wieku ≥65 lat niezaszczepione przeciwko COVID-19e z dodatkowymi czynnikami ryzyka umiarkowany priorytetf (2. rzut): – osoby w wieku ≥65 lat niezaszczepione przeciwko COVID-19e – osoby w wieku <65 lat niezaszczepione przeciwko COVID-19e z dodatkowymi czynnikami ryzyka niski priorytetf (3. rzut): – osoby w wieku ≥75 lat zaszczepione przeciwko COVID-19e,g – osoby w wieku ≥65 lat z dodatkowymi czynnikami ryzyka, zaszczepione przeciwko COVID-19e,g najniższy priorytet (4. rzut): – osoby w wieku ≥65 lat zaszczepione przeciwko COVID-19e,g – osoby w wieku <65 lat z dodatkowymi czynnikami ryzyka, zaszczepione przeciwko COVID-19e,g | |
| dystrybucja leków | – lekarz rodzinny (POZ) ma możliwość sprowadzenia leku do przychodni z RARS
– przed zakwalifikowaniem chorego należy przeprowadzić ocenę jego stanu, w zależności od potrzeb podczas wizyty bezpośredniej (preferowane) lub teleporady – chorych z wymienionych wyżej grup ryzyka należy objąć monitoringiem Domowej Opieki Medycznej, a po zakwalifikowaniu do leczenia zleca się monitorowanie stanu chorego |
– chorych z wymienionych wyżej grup należy skierować do najbliższej poradni leczenia chorych na COVID-19 z grup ryzyka
– lekarz w wyznaczonej poradni bada chorego, w razie potrzeby wykonuje badania pomocnicze lub dodatkowe procedury (gazometria krwi, RTG klatki piersiowej, podanie płynów i.v.) i kwalifikuje go do odpowiedniego leczenia przeciwwirusowego w warunkach ambulatoryjnych |
brak zaleceń | |
|
a Dotyczy stosowania molnupirawiru (Lagevrio), ale można przypuszać, że podobne zasady zostaną ogłoszone dla nirmatrelwiru z rytonawirem (Paxlovid) z chwilą
dotarcia do Polski pierwszych dostaw tego leku.
b Dotyczy stosowania nirmatrelwiru z rytonawirem (Paxlovid), przeciwciał monoklonalnych lub molnupirawiru (Lagevrio). c Uwzględniono grupy chorych obarczone największym ryzykiem podstawowym hospitalizacji lub ciężkiego przebiegu COVID- 19 w zależności od nasilenia choroby podstawowej lub innego czynnika ryzyka, a także skuteczności rzeczywistej szczepień przeciwko COVID- 19 w tych grupach. d Chorzy w trakcie chemioterapii z powodu nowotworu złośliwego, z nowotworami układu krwiotwórczego, po przeszczepieniu narządu lub komórek hematopoetycznych szpiku kostnego, z wrodzonymi niedoborami odporności, osoby przyjmujące leki immunosupresyjne (w tym leki podawane po przeszczepieniu narządu, GKS w dużej dawce, leki biologiczne, chemioterapię), z zaawansowanym lub nieleczonym zakażeniem HIV. e Za zaszczepione uznaje się osoby, które otrzymały ≥2 dawki szczepionki (u osób po dawce przypominającej ryzyko hospitalizacji i ciężkiego przebiegu COVID-19 dodatkowo się zmniejsza). f W miarę zwiększania się dostaw i dostępności leków można kolejno włączać do leczenia chorych z grup o niższych priorytetach. g W tej grupie w pierwszej kolejności należy leczyć osoby, które nie otrzymały dawki przypominającej szczepionki przeciwko COVID-19. GFR – przesączanie kłębuszkowe, GKS – glikokortykosteroidy, POChP – przewlekła obturacyjna choroba płuc, RARS – Rządowa Agencja Rezerw Strategicznych Opracowali: dr n. med. Jacek Mrukowicz, lek. Marzena Kościelna | ||||
