Szanowni Państwo,

Medycyna Praktyczna wykorzystuje w swoich serwisach pliki cookies i inne pokrewne technologie. Używamy cookies w celu dostosowania naszych serwisów do Państwa potrzeb oraz do celów analitycznych i marketingowych. Korzystamy z cookies własnych oraz innych podmiotów – naszych partnerów biznesowych.

Ustawienia dotyczące cookies mogą Państwo zmienić samodzielnie, modyfikując ustawienia przeglądarki internetowej. Informacje dotyczące zmiany ustawień oraz szczegóły dotyczące wykorzystania wspomnianych technologii zawarte są w naszej Polityce Prywatności.

Korzystając z naszych serwisów bez zmiany ustawień przeglądarki internetowej wyrażacie Państwo zgodę na stosowanie plików cookies i podobnych technologii, opisanych w Polityce Prywatności.

Państwa zgoda jest dobrowolna, jednak jej brak może wpłynąć na komfort korzystania z naszych serwisów. Udzieloną zgodę mogą Państwo wycofać w każdej chwili, co jednak pozostanie bez wpływu na zgodność z prawem przetwarzania dokonanego wcześniej na podstawie tej zgody.

Klikając przycisk Potwierdzam, wyrażacie Państwo zgodę na stosowanie wyżej wymienionych technologii oraz potwierdzacie, że ustawienia przeglądarki są zgodne z Państwa preferencjami.

Leczenie COVID-19 – wytyczne National Institutes of Health (USA)

30.04.2020
Coronavirus disease 2019 (COVID-19) treatment guidelines.
National Health Institutes, Bethesda, MD, Stany Zjednoczone
https://covid19treatmentguidelines.nih.gov/ (21.04.2020)

Tłumaczyli: Magdalena Rot, dr n. med. Piotr Gajewski

Jak cytować: Leczenie COVID-19 – wytyczne National Institutes of Health (USA). Med. Prakt., 2020; 5: (w druku)

Skróty: ACE2 – konwertaza angiotensyny typu 2, ACEI (angiotensin converting enzyme inhibitors) – inhibitory konwertazy angiotensyny, ACOG – American College of Obstetricians and Gynecologists, ARB (angiotensin II receptor blockers) – antagoniści receptora angiotensyny, ARDS (acute respiratory distress syndrome) – zespół ostrej niewydolności oddechowej, BAL (bronchoalveolar lavage) – płukanie oskrzelowo-pęcherzykowe, CDC – Centers for Disease Control and Prevention, COVID-19 (coronavirus disease) – choroba spowodowana przez SARS-CoV-2, CRP (C-reactive protein) – białko C-reaktywne, EAP (expanded access program) – program rozszerzonego dostępu, ECMO (extracorporeal membrane oxygenation) – pozaustrojowa oksygenacja przezbłonowa, EKG – elektrokardiogram, EUA (emergency use authorizations) – zezwolenie na użycie (leku) w sytuacji wyjątkowej, EIND (emergency investigational new drug) – zezwolenie na użycie nowego leku eksperymentalnego w sytuacji wyjątkowej, FDA ([U.S.] Food and Drug Administration) – (amerykańska) Agencja ds. Żywności i Leków, FiO2 – zawartość tlenu w mieszaninie oddechowej, GKS – glikokortykosteroid(y), HAP (hospital-acquired pneumonia) – szpitalne zapalenie płuc, HFNOT (high-flow nasal oxygen therapy) – wysokoprzepływowa tlenoterapia donosowa, IL-6 – interleukina 6, MERS (Middle East respiratory syndrome) – bliskowschodni zespół niewydolności oddechowej, NIPPV (non-invasive positive-pressure ventilation) – nieinwazyjna wentylacja mechaniczna z dodatnim ciśnieniem, NMBA (neuromuscular blocking agent) – lek blokujący przewodnictwo nerwowo-mięśniowe, NSLPZ – niesteroidowe leki przeciwzapalne, OIT – oddział intensywnej terapii, PaO2 – ciśnienie parcjalne tlenu we krwi tętniczej, PAPR (powered air-purifying respirator) – aparat oddechowy z oczyszczaniem powietrza, PEEP (positive end-expiratory pressure) – dodatnie ciśnienie końcowowydechowe, PEP (post-exposure prophylaxis) – profilaktyka poekspozycyjna, PPE (personal protective equipment) – środki ochrony indywidualnej, PPV (pulse pressure variation) – zmienność ciśnienia tętna, PrEP (pre-exposure prophylaxis) – profilaktyka przedekspozycyjna, RT-PCR (reverse transcription-polymerase chain reaction) – reakcja odwrotnej transkrypcji i reakcja łańcuchowa polimerazy, RTG – radiogram, SaO2 – wysycenie tlenem hemoglobiny krwi tętniczej, SARS (severe acute respiratory syndrome) – zespół ciężkiej ostrej niewydolności oddechowej, SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) – koronawirus zespołu ostrej niewydolności oddechowej 2, ScvO2 (central venous oxygen saturation) – wysycenie tlenem krwi w żyle głównej górnej, SSC – Surviving Sepsis Campaign, SVV (stroke volume variation) – zmienność objętości wyrzutowej serca, tc. – (ukończony) tydzień ciąży, TK – tomografia komputerowa, VAP (ventilator-associated pneumonia) – zapalenie płuc związane z wentylacją mechaniczną, VT (tidal volume) – objętość oddechowa

Wprowadzenie

Niniejsze wytyczne zostały opracowane w celu dostarczenia pracownikom medycznym informacji dotyczących opieki nad chorymi na COVID-19. Z uwagi na to, że informacje kliniczne na temat optymalnego postępowania w COVID-19 szybko się zmieniają, wytyczne będą podlegać częstym aktualizacjom, w miarę publikowania nowych danych i innych oficjalnych informacji.
Podstawą zaleceń przedstawionych w niniejszych wytycznych są dane naukowe i opinie ekspertów. Każdemu zaleceniu towarzyszy podwójne oznaczenie – litera (A, B lub C) wskazuje na jego siłę, cyfra rzymska (I, II, III) na jakość danych, na których zostało oparte (p. tab. 1).

Tabela 1. Klasyfikacja zaleceń
Siła zaleceniaJakość danych
A – zalecenie silne
B – zalecenie umiarkowane
C – zalecenie opcjonalne
I – ≥1 badanie kliniczne z randomizacją, z klinicznym i/lub zwalidowanymi laboratoryjnymi punktami końcowymi
II – ≥1 dobrze zaprojektowane badanie kliniczne bez randomizacji lub kohortowe badanie obserwacyjne
III – opinia ekspertów

Skład Panelu Ekspertów

Członkowie Panelu Ekspertów (dalej: Panel) opracowującego wytyczne leczenia COVID-19 zostali powołani przez jego przewodniczących na podstawie doświadczenia klinicznego i wiedzy w zakresie opieki nad pacjentami, nauk translacyjnych oraz klinicznych i/lub opracowywania wytycznych leczenia. W skład Panelu wchodzą przedstawiciele agencji rządowych, organizacji ochrony zdrowia, organizacji akademickich oraz medycznych towarzystw naukowych. Agencje rządowe i medyczne towarzystwa naukowe reprezentowane w Panelu to: American College of Chest Physicians, American College of Emergency Physicians, American Thoracic Society, Biomedical Advanced Research and Development Authority, Centers for Disease Control and Prevention (CDC), Department of Defense, Department of Veterans Affairs, Food and Drug Administration, Infectious Diseases Society of America, National Institutes of Health, Pediatric Infectious Diseases Society, Society of Critical Care Medicine, Society of Infectious Diseases Pharmacists.
Udział przedstawicieli medycznych towarzystw naukowych nie oznacza, że towarzystwa, które reprezentują, zaakceptowały cały dokument. Imiona i nazwiska, afiliacje oraz informacje dotyczące konfliktu interesów członków Panelu, członków z urzędu oraz personelu pomocniczego podano na końcu dokumentu.

Metodologia wytycznych

Każdą część wytycznych opracowała grupa robocza składająca się z członków Panelu posiadających specjalistyczną wiedzę w danej dziedzinie. Obowiązkiem każdej grupy roboczej było znalezienie odpowiednich informacji i opublikowanych danych naukowych oraz ich całościowy przegląd systematyczny. Grupy robocze będą proponowały aktualizacje wytycznych na podstawie najnowszych opublikowanych danych naukowych i pojawiających się informacji klinicznych.
Każda część wytycznych została zrecenzowana i w razie potrzeby zmodyfikowana, a także poddana pod głosowanie całego Panelu. Włączenie zalecenia do wytycznych wymagało uzyskania większości głosów. Członkowie Panelu są zobowiązani zachować w tajemnicy wszystkie rozważania w ramach Panelu oraz nieopublikowane dane analizowane w procesie opracowywania wytycznych.

Metodyka syntezy danych i formułowania zaleceń

Grupy robocze przeprowadzają krytyczną weryfikację i syntezę dostępnych danych i na tej podstawie formułują zalecenia. Analiza obejmuje w szczególności następujące aspekty danych: rodzaj badania (np. seria przypadków, prospektywne badanie kohortowe, badanie z randomizacją), jakość oraz odpowiedniość stosowanych metod, liczbę uczestników i wielkość efektów. Przy każdym zaleceniu podano jego siłę oraz jakość danych, na których zostało oparte, według klasyfikacji podanej w tabeli 1.
Należy podkreślić, że opracowując wytyczne, Panel w dużej mierze opierał się na doświadczeniu z innymi chorobami, uzupełnionym o rosnące osobiste doświadczenie kliniczne z COVID-19, oraz na szybko przyrastającym piśmiennictwie naukowym poświęconym COVID-19. Jeśli Panel uznał za ważne informacje opublikowane w innych wytycznych, włączył je za zgodą autorów do niniejszego dokumentu.

Rozwój wiedzy na temat leczenia COVID-19

Aktualnie nie ma leków na COVID-19 zatwierdzonych przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA). Niemniej jednak na świecie jest prowadzonych kilkaset badań klinicznych nad zastosowaniem w COVID-19 różnych leków zatwierdzonych do leczenia innych chorób oraz licznych nowych cząsteczek. Informacje o tych badaniach są dostępne na stronie ClinicalTrials.gov.
Ponadto lekarze mogą przepisywać chorym leki eksperymentalne lub zarejestrowane w innych wskazaniach dzięki takim mechanizmom, jak: zezwolenie na użycie (leku) w sytuacji wyjątkowej (EUA), zezwolenie na użycie nowego leku eksperymentalnego w sytuacji wyjątkowej (EIND), użycie ze względów humanitarnych (compassionate use [stosowanie leku niezarejestrowanego u ciężko chorych, gdy nie ma innej metody leczenia – przyp. tłum.]), programy rozszerzonego dostępu (EAP [stosowanie leku jeszcze niezarejestrowanego poza badaniami klinicznymi – przyp. tłum.]) czy stosowanie poza wskazaniami rejestracyjnymi (off label).
Z tego względu Panel zaleca, aby w miarę możliwości oceniać leki obiecujące, ale niezarejestrowane lub niedopuszczone do stosowania w COVID-19 w ramach dobrze zaprojektowanych badań klinicznych z grupą kontrolną. Dotyczy to również leków zarejestrowanych lub dopuszczonych do stosowania w innych wskazaniach. Panel ma świadomość nie tylko krytycznego znaczenia badań klinicznych w dostarczaniu danych, które pozwolą odpowiedzieć na pytania dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności potencjalnych metod leczenia COVID-19, ale także tego, że wielu pacjentów i lekarzy nie ma do tych metod dostępu, a mimo to szuka wskazówek, czy je stosować.
Na koniec należy podkreślić, że zalecenia dotyczące leczenia zawarte w tych wytycznych nie mają charakteru obligatoryjnego. Ostateczną decyzję, jak postąpić, podejmują wspólnie pacjent i jego lekarz.

COVID-19 – informacje ogólne

Epidemiologia

Od czasu pierwszych zachorowań, odnotowanych w styczniu 2020 roku w Chinach, epidemia rozszerzyła się na cały świat, stając się pandemią. W dniu 19 kwietnia 2020 roku liczba przypadków COVID-19, czyli choroby wywołanej przez koronawirusa zespołu ciężkiej ostrej niewydolności oddechowej 2 (SARS-CoV-2), przekroczyła 2,4 mln, a ponad 165 000 chorych zmarło. Przypadki COVID-19 odnotowano w ponad 180 krajach, w tym we wszystkich 50 stanach Stanów Zjednoczonych.1,2
Na zakażenie SARS-CoV-2 i ciężki przebieg choroby narażone są osoby w każdym wieku, ale prawdopodobieństwo zgonu jest największe u osób ≥65. roku życia i pensjonariuszy placówek opieki długoterminowej.
Drugą grupę największego ryzyka zachorowania na COVID-19 stanowią osoby w każdym wieku z określonymi chorobami współistniejącymi, zwłaszcza niekontrolowanymi, takimi jak: nadciśnienie tętnicze, choroba sercowo-naczyniowa, cukrzyca, przewlekła choroba układu oddechowego, nowotwór złośliwy, choroba nerek i otyłość. 3-7

Obraz kliniczny

Okres wylęgania COVID-19 określa się na ≤14 dni od chwili narażenia na zakażenie, a mediana wynosi 4–5 dni.4,8,9 Spektrum obrazu klinicznego jest szerokie: od bezobjawowego zakażenia po ciężkie zapalenie płuc z zespołem ostrej niewydolności oddechowej (ARDS) i zgon. Wśród 72 314 chorych na COVID-19 w Chinach u 81% przebieg choroby był łagodny, u 14% ciężki, a u 5% krytyczny.10 W Stanach Zjednoczonych w grupie 1482 hospitalizowanych chorych z potwierdzonym COVID-19 najczęstszymi pierwszymi objawami były kaszel (86%), gorączka lub dreszcze (85%), duszność (80%), biegunka (27%) i nudności (24%).7 Inne zgłaszane objawy to m.in. odkrztuszanie plwociny, ból głowy, zawroty głowy, wyciek wydzieliny z nosa, utrata powonienia, zaburzenia smaku, ból gardła, ból brzucha, utrata łaknienia i wymioty.
W badaniach laboratoryjnych u chorych na COVID-19 zwykle stwierdza się leukopenię z limfopenią. Inne spotykane nieprawidłowości to zwiększona aktywność aminotransferaz i dehydrogenazy mleczanowej oraz zwiększone stężenia białka C-reaktywnego, dimeru D i ferrytyny. Na radiogramach (RTG) klatki piersiowej stwierdza się różne nieprawidłowości, ale typowo są to obustronne wieloogniskowe zacienienia. W tomografii komputerowej (TK) zmiany także są zróżnicowane, a typowy obraz obejmuje obustronne obwodowe zacienienia typu mlecznego szkła; w miarę rozwoju choroby powstają obszary zagęszczeń. 11 Badania obrazowe mogą ujawniać nieprawidłowości nie tylko w początkowym stadium choroby, ale także u chorych bezobjawowych.11

Rozpoznanie zakażenia SARS-CoV-2

W idealnych warunkach badaniu diagnostycznemu należałoby poddać wszystkich pacjentów z objawami wskazującymi na COVID-19, osoby po kontakcie o dużym ryzyku zakażenia oraz te, które prawdopodobnie będą wielokrotnie narażane na zakażenie, czyli pracowników służby zdrowia i służb pierwszej pomocy. (...)
W Stanach Zjednoczonych CDC zalecają, by w celu wykrycia SARS-CoV-2 pobierać materiał do badania z części nosowej gardła. Akceptowalne może być pobieranie wymazów z jamy nosowej lub z części ustnej gardła.12 Badanie materiału z dolnych dróg oddechowych częściej daje wynik dodatni niż badanie próbek z górnych dróg oddechowych, lecz często rezygnuje się z ich pobrania z uwagi na ryzyko transmisji wirusa w aerozolu wytworzonym podczas tej procedury.
Podstawą wprowadzonych najpierw testów diagnostycznych w kierunku SARS-CoV-2 jest metoda odwrotnej transkrypcji i łańcuchowej reakcji polimerazy (RT-PCR). Następnie opracowano testy oparte na innych metodach. FDA dopuściła do użytku ponad 20 testów diagnostycznych w kierunku zakażenia SARS-CoV-2 w ramach procedury EUA.13 W toku są badania porównujące te testy. Zależnie od dostępności testów diagnostycznych w kierunku SARS-CoV-2 CDC opracowały następujące priorytety, które będą okresowo aktualizowane:14
1) priorytet 1 – badanie w celu zmniejszenia ryzyka zakażeń szpitalnych i utrzymania wydolności systemu opieki zdrowotnej
   a) pacjenci hospitalizowani
   b) pracownicy służby zdrowia z objawami
2) priorytet 2 – badanie w celu szybkiej identyfikacji i segregacji osób, u których ryzyko powikłań zakażenia jest największe
   a) pensjonariusze placówek opieki długoterminowej z objawami (wskazującymi na COVID-19)
   b) osoby w wieku ≥65 lat z objawami
   c) osoby z chorobami współistniejącymi i objawami
   d) pracownicy służb pierwszej pomocy (personel pogotowia ratunkowego, strażacy, policjanci itp. – przyp. tłum.) z objawami
3) priorytet 3 – badanie w celu ograniczenia transmisji pozaszpitalnej oraz zapewnienia zdrowia niezbędnych pracowników
   a) osoby z łagodnymi objawami ze społeczności o dużym odsetku osób hospitalizowanych z powodu COVID-19
   b) pracownicy infrastruktury o znaczeniu krytycznym z objawami
   c) osoby z objawami, które nie należą do żadnej z powyższych kategorii
   d) wszyscy pracownicy służby zdrowia i pracownicy służb pierwszej pomocy.
Należy podkreślić, że test może dać wynik fałszywie ujemny. U osób, u których prawdopodobieństwo zakażenia oszacowane na podstawie wywiadu dotyczącego narażenia i/lub objawów klinicznych ocenia się jako duże, pojedynczy wynik ujemny nie pozwala na całkowite wykluczenie zakażenia SARS-CoV-2, w związku z czym badanie należy powtórzyć.

Drogi transmisji SARS-CoV-2 i standardowe środki zapobiegawcze

Nie wiadomo dokładnie, kiedy się rozpoczyna ani jak długo trwa wydalanie wirusa i okres zakaźności. RNA wirusa można wykryć w materiale z górnych dróg oddechowych pobranym od osób zakażonych SARS-CoV-2, u których choroba ma przebieg bezobjawowy lub jeszcze nie pojawiły się objawy.15 Opisano przypadki transmisji SARS-CoV-2 od osób bezobjawowych,16-18 choć nie wiadomo, jaka jest skala tego zjawiska.

Podsumowanie zaleceń

1. Panel nie zaleca stosowania żadnego leku w ramach profilaktyki przedekspozycyjnej (PrEP) zakażenia SARS-CoV-2 poza badaniami klinicznymi (A III).
2. Panel nie zaleca również stosowania żadnego leku w ramach profilaktyki poekspozycyjnej (PEP) zakażenia SARS-CoV-2 poza badaniami klinicznymi (A III).
3. Panel zaleca, by nie wykonywać dodatkowych badań laboratoryjnych i nie stosować leczenia przyczynowego u osób z podejrzeniem COVID-19 oraz u osób z potwierdzonym COVID-19, u których choroba ma przebieg bezobjawowy lub jest w fazie przedobjawowej (A III).
4. Dotychczas nie udowodniono bezpieczeństwa ani skuteczności żadnego leku w leczeniu COVID-19. Nie ma wystarczających danych, na których podstawie można by zalecić stosowanie albo niestosowanie jakiegokolwiek leczenia przeciwwirusowego lub immunomodulującego u chorych na COVID-19 o przebiegu łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim bądź w stanie krytycznym (A III).

Piśmiennictwo:

1. World Health Organization: Coronavirus disease (COVID-2019) situation reports, 2020. https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/situation-reports/ (dostęp: 9.04.2020)
2. Centers for Disease Control and Prevention: Coronavirus disease 2019 (COVID-19): cases in U.S. 2020. https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/cases-updates/cases-in-us. html (dostęp: 9.04.2020)
3. Wu C., Chen X., Cai Y. i wsp.: Risk factors associated with acute respiratory distress syndrome and death in patients with coronavirus disease 2019 pneumonia in Wuhan, China. JAMA Intern. Med., 2020. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32167524
4. Guan W.J., Ni Z.Y., Hu Y. i wsp.: Characteristics of coronavirus disease 2019 in China. N. Engl. J. Med., 2020. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32109013
5. Cai Q., Chen F., Luo F. i wsp.: Obesity and COVID-19 severity in a designated hospital in Shenzhen, China. Preprints with the Lancet, 2020 (preprint). https://papers.ssrn.com/ sol3/papers.cfm?abstract_id=3556658
6. Centers for Disease Control and Prevention: Coronavirus disease 2019 (COVID-19): people who are at higher risk for severe illness, 2020. https://www.cdc.gov/coronavirus/ 2019-ncov/need-extra-precautions/people-at-higher-risk.html (dostęp: 8.04.2020)
7. Garg S., Kim L., Whitaker M. i wsp.: Hospitalization rates and characteristics of patients hospitalized with laboratory-confirmed coronavirus disease 2019 – COVID-NET, 14 states, March 1–30, 2020. MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep., 2020; 69: 458–464. https://www. ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32298251
8. Li Q., Guan X., Wu P. i wsp.: Early transmission dynamics in Wuhan, China, of novel coronavirus-infected pneumonia. N. Engl. J. Med., 2020; 382: 1199–1207. https://www. ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31995857
9. Lauer S.A., Grantz K.H., Bi Q. i wsp.: The incubation period of coronavirus disease 2019 (COVID-19) from publicly reported confirmed cases: estimation and application. Ann. Intern. Med., 2020. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32150748
10. Wu Z., McGoogan J.M.: Characteristics of and important lessons from the coronavirus disease 2019 (COVID-19) outbreak in China: summary of a report of 72,314 cases from the Chinese Center for Disease Control and Prevention. JAMA, 2020. https://www.ncbi. nlm.nih.gov/pubmed/32091533
11. Shi H., Han X., Jiang N. i wsp.: Radiological findings from 81 patients with COVID-19 pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet Infect. Dis., 2020; 20: 425–434. https:// www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32105637
12. Centers for Disease Control and Prevention: Interim guidelines for collecting, handling, and testing clinical specimens from persons for coronavirus disease 2019 (COVID-19), 2020. https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/lab/guidelines-clinical-specimens. html (dostęp: 8.04.2020)
13. Food and Drug Administration: Coronavirus disease 2019 (COVID-19) emergency use authorizations for medical devices, 2020. https://www.fda.gov/medical-devices/emergency-situations-medical-devices/ emergency-use-authorizations#covid19ivd (dostęp: 8.04.2020)
14. Centers for Disease Control and Prevention: Evaluating and testing persons for coronavirus disease 2019 (COVID-19), 2020. https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-nCoV/hcp/ clinical-criteria.html (dostęp: 8.04.2020)
15. Pan Y., Zhang D., Yang P. i wsp.: Viral load of SARS-CoV-2 in clinical samples. Lancet Infect. Dis., 2020; 20: 411–412. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32105638
16. Rothe C., Schunk M., Sothmann P. i wsp.: Transmission of 2019-nCoV infection from an asymptomatic contact in Germany. N. Engl. J. Med., 2020; 382: 970–971. https:// www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32003551
17. Yu P., Zhu J., Zhang Z. i wsp.: A familial cluster of infection associated with the 2019 novel coronavirus indicating potential person-to-person transmission during the incubation period. J. Infect. Dis., 2020. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32067043
18. Bai Y., Yao L., Wei T. i wsp.: Presumed asymptomatic carrier transmission of COVID-19. JAMA, 2020. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32083643

Zapobieganie zakażeniu SARS-CoV-2 u osób narażonych

Profilaktyka przedekspozycyjna

Panel nie zaleca stosowania żadnego leku w ramach profilaktyki przedekspozycyjnej (PrEP) zakażenia SARS-CoV-2 poza badaniami klinicznymi (A III).
Aktualnie nie ma dowodów na skuteczność jakiegokolwiek leku przyjmowanego przed ekspozycją na wirusa (tj. jako PrEP) w zapobieganiu zakażeniu SARS-CoV-2. Planowane są lub prowadzone badania kliniczne z użyciem hydroksychlorochiny, chlorochiny lub inhibitorów proteazy HIV w PrEP.

Profilaktyka poekspozycyjna

Panel nie zaleca stosowania żadnego leku w ramach profilaktyki poekspozycyjnej (PEP) zakażenia SARS-CoV-2 poza badaniami klinicznymi (A III).
Aktualnie nie ma dowodów na skuteczność jakiegokolwiek leku przyjmowanego po ekspozycji na wirusa (tj. jako PEP) w zapobieganiu zakażeniu SARS-CoV-2. Prowadzone są badania kliniczne z użyciem hydroksychlorochiny, chlorochiny lub lopinawiru z rytonawirem w PEP.

Postępowanie u chorych na COVID-19

Przebieg zakażenia SARS-CoV-2 może być różny – od bezobjawowego po krytyczny. W tej części dokumentu omówiono opiekę nad pacjentami w zależności od ciężkości choroby. Dotychczas FDA nie zatwierdziła żadnego leku do leczenia chorych na COVID-19. Chlorochina i hydroksychlorochina, również niezarejestrowane w tym wskazaniu, są dostępne z krajowych (amerykańskich – przyp. tłum.) rezerw strategicznych do leczenia hospitalizowanych chorych dorosłych i młodzieży (o masie ciała ≥50 kg) w ramach EUA. Na świecie prowadzi się kilkaset badań klinicznych nad zastosowaniem w COVID-19 różnych leków zatwierdzonych do leczenia innych chorób oraz licznych nowych cząsteczek. Niektóre leki są dostępne w ramach programu dostępu rozszerzonego (EAP) lub stosowania ze względów humanitarnych. Dostępne dane kliniczne dotyczące badanych leków omówiono w rozdziale „Metody leczenia COVID-19 w fazie badań”. Jak już wspomniano, do tej pory nie udowodniono bezpieczeństwa i skuteczności jakiegokolwiek leku w leczeniu COVID-19. Ogólnie można wyróżnić następujące kategorie chorych na COVID-19:
1) zakażenie bezobjawowe lub przedobjawowe – do tej kategorii należą osoby z dodatnim wynikiem testu na obecność SARS-CoV-2, ale bez objawów chorobowych
2) choroba łagodna – ta kategoria obejmuje osoby, u których występuje jakikolwiek objaw (np. gorączka, kaszel, ból gardła, złe samopoczucie, ból głowy, ból mięśni), z wyjątkiem skrócenia oddechu lub duszności, ale nie stwierdza się nieprawidłowości w badaniach obrazowych płuc
3) choroba umiarkowana – do tej kategorii należą chorzy z zajęciem dolnych dróg oddechowych rozpoznanym na podstawie oceny klinicznej lub badań obrazowych, z wysyceniem tlenem hemoglobiny krwi tętniczej (SaO2) >93% przy oddychaniu powietrzem atmosferycznym na poziomie morza
4) choroba ciężka – do tej kategorii zalicza się chorych z częstością oddechu >30/min, SaO2 ≤93% przy oddychaniu powietrzem atmosferycznym na poziomie morza, stosunkiem ciśnienia parcjalnego tlenu we krwi tętniczej do zawartości tlenu w mieszaninie oddechowej (PaO2/FiO2) <300 lub naciekami zajmującymi >50% płuc
5) choroba krytyczna – do tej kategorii należą chorzy z niewydolnością oddechową, wstrząsem septycznym i/lub niewydolnością wielonarządową.

Zakażenie bezobjawowe lub przedobjawowe

Zakażenia bezobjawowe są możliwe, aczkolwiek nie wiadomo, u jakiego odsetka osób zakażonych przez cały okres zakażenia rzeczywiście nie występują żadne objawy. Aktualnie nie wiadomo też, u jakiego odsetka osób z bezobjawowym przebiegiem zakażenia dochodzi do rozwoju klinicznie jawnej choroby. Opisano przypadki bezobjawowe z radiologicznymi cechami zapalenia płuc odpowiadającymi COVID-19. Faktyczną częstość występowania zakażenia bezobjawowego lub przedobjawowego ostatecznie będzie można ustalić dzięki upowszechnieniu badań genetycznych wykrywających wirusa oraz wprowadzeniu badań serologicznych wykrywających przeciwciała przeciwko SARS-CoV-2.1
Osoby z dodatnim wynikiem testu na obecność SARS-CoV-2, ale bez objawów, powinny się same poddać izolacji, którą można zakończyć po 7 dniach (w Polsce po 14 dniach – przyp. red.) od daty wykonania pierwszego badania z wynikiem dodatnim, jeżeli w tym czasie nie wystąpią objawy.2 W razie pojawienia się objawów chorzy powinni się skontaktować z lekarzem w celu ustalenia dalszego postępowania. Pracownicy medyczni z dodatnim wynikiem testu na obecność SARS-CoV-2, ale bez objawów, mogą uzyskać dodatkowe wskazówki od właściwego specjalisty. (...)
Panel zaleca, by nie wykonywać dodatkowych badań laboratoryjnych ani nie stosować leczenia przyczynowego u osób z podejrzeniem oraz u osób z potwierdzonym COVID-19, u których choroba ma przebieg bezobjawowy lub jest w fazie przedobjawowej (A III).

Choroba łagodna

U części chorych COVID-19 przebiega łagodnie, tzn. z takimi objawami, jak gorączka, kaszel, ból gardła, złe samopoczucie, ból głowy, ból mięśni, ale bez skrócenia oddechu i duszności oraz bez nieprawidłowości w badaniach obrazowych płuc. Leczenie większości takich chorych może się odbywać w warunkach ambulatoryjnych lub domowych, z wykorzystaniem porad telemedycznych lub wizyt zdalnych.
Wszystkich pacjentów z objawami COVID-19 i czynnikami ryzyka ciężkiego przebiegu choroby należy ściśle monitorować. U niektórych może bowiem dojść do szybkiego pogorszenia stanu klinicznego.3,4
U pacjentów bez chorób współistniejących, u których COVID-19 przebiega łagodnie, nie ma wskazań do wykonywania żadnych badań laboratoryjnych.
Nie ma wystarczających danych, na których podstawie można by zalecić stosowanie albo niestosowanie jakiegokolwiek leczenia przeciwwirusowego lub immunomodulującego u chorych na COVID-19 o łagodnym przebiegu (A III).

Choroba umiarkowana

Umiarkowaną postać COVID-19 definiuje się jako zakażenie dolnych dróg oddechowych rozpoznane na podstawie oceny klinicznej lub badań obrazowych, z SaO2 >93% przy oddychaniu powietrzem atmosferycznym na poziomie morza. Z uwagi na możliwość szybkiej progresji zmian w płucach chorych z umiarkowaną postacią COVID-19 powinno się przyjąć do szpitala w celu ścisłej obserwacji. W razie silnego podejrzenia bakteryjnego zapalenia płuc lub sepsy należy rozpocząć antybiotykoterapię empiryczną jak w przypadku pozaszpitalnego zapalenia płuc i codziennie oceniać stan pacjenta. Jeżeli zakażenie bakteryjne nie zostanie potwierdzone, należy stopniowo lub od razu odstawić antybiotyk(i).
Większość chorych na COVID-19 o przebiegu umiarkowanym do ciężkiego wymaga hospitalizacji. Zasady profilaktyki i kontroli zakażeń w szpitalu obejmują stosowanie środków ochrony indywidualnej (PPE) przed transmisją drogą kropelkową i przez kontakt (takich jak maski, przyłbice, rękawiczki, fartuchy), w tym ochrony oczu (przyłbice lub gogle), oraz sprzętu (np. stetoskopu, rękawa ciśnieniomierza, termometru) przypisanego do jednego pacjenta.5,6 Należy ograniczyć liczbę osób, w tym pracowników służby zdrowia, wchodzących do sali, w której przebywa chory na COVID-19. W razie konieczności dopuszcza się kohortowanie chorych na COVID-19 w jednej sali. Jeżeli jest taka możliwość, procedury związane z powstawaniem aerozolu należy przeprowadzać w pomieszczeniach z podciśnieniem. Personel uczestniczący w takich procedurach powinien być wyposażony w maskę z filtrem klasy N95 (FFP2 wg normy europejskiej – przyp. red.) lub aparat oddechowy z oczyszczaniem powietrza (PAPR), a nie w maskę chirurgiczną.7
Nie wiadomo jeszcze, która technika obrazowania płuc jest optymalna u chorych na COVID-19. Do wstępnej oceny można wykorzystać RTG, USG oraz – w razie wskazań – TK. Należy też wykonać elektrokardiogram (EKG), jeśli jest to wskazane, oraz badania laboratoryjne: badanie morfologii krwi obwodowej z rozmazem i badania biochemiczne, w tym oznaczenia parametrów czynności wątroby i nerek. Pomiary stężeń markerów stanu zapalnego w surowicy, takich jak CRP, dimer D i ferrytyna, nie są częścią rutynowego postępowania, ale mogą mieć znaczenie prognostyczne.
Nie ma wystarczających danych, na których podstawie można by zalecić stosowanie albo niestosowanie jakiegokolwiek leczenia przeciwwirusowego lub immunomodulującego u chorych na COVID-19 o umiarkowanym przebiegu (A III).
(...)

Choroba ciężka

COVID-19 określa się jako ciężką, jeżeli SaO2 wynosi ≤93% przy oddychaniu powietrzem atmosferycznym na poziomie morza, częstość oddechu >30/ min, PaO2/FiO2 <300 lub nacieki zajmują >50% płuc. U takich chorych może dojść do szybkiego pogorszenia stanu klinicznego i prawdopodobnie będą oni wymagać przeprowadzania procedur związanych z powstawaniem aerozolu, dlatego należy ich umieszczać, jeśli to możliwe, w salach z podciśnieniem. Należy niezwłocznie rozpocząć tlenoterapię donosową, zwykłą lub wysokoprzepływową.
W razie podejrzenia wtórnego bakteryjnego zapalenia płuc lub sepsy należy rozpocząć antybiotykoterapię empiryczną i codziennie oceniać stan pacjenta. Jeżeli zakażenie bakteryjne nie zostanie potwierdzone, należy stopniowo lub od razu odstawić antybiotyk(i).
Należy wykonać badanie obrazowe płuc (RTG klatki piersiowej, USG lub – w razie wskazań – TK) oraz EKG, jeśli jest to wskazane, oraz badania laboratoryjne: badanie morfologii krwi obwodowej z rozmazem i badania biochemiczne, w tym oznaczenia parametrów czynności wątroby i nerek. Pomiary stężeń markerów stanu zapalnego w surowicy, takich jak CRP, dimer D i ferrytyna, nie są częścią rutynowego postępowania, ale mogą mieć znaczenie prognostyczne.
Nie ma wystarczających danych, na których podstawie można by zalecić stosowanie albo niestosowanie jakiegokolwiek leczenia przeciwwirusowego lub immunomodulującego u chorych na COVID-19 o ciężkim przebiegu (A III).
(...)

Stan krytyczny

(Więcej informacji w rozdziale „Opieka nad pacjentami chorymi na COVID-19 w stanie krytycznym”).
COVID-19 to przede wszystkim choroba płuc. W ciężkich przypadkach mogą wystąpić: zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), wstrząs septyczny (może to być wstrząs dystrybucyjny wywołany przez wirusa), zaburzenia czynności serca, burza cytokinowa na skutek uwalniania cytokin prozapalnych i/lub zaostrzenie chorób współistniejących. Oprócz zmian w płucach u chorych na COVID-19 może dojść do zajęcia serca, wątroby, nerek i ośrodkowego układu nerwowego. Chorzy w stanie krytycznym prawdopodobnie będą wymagać przeprowadzania procedur związanych z powstawaniem aerozolu, dlatego należy ich umieszczać, jeśli to możliwe, w salach z podciśnieniem.
Większość zaleceń dotyczących postępowania u chorych na COVID-19 w stanie krytycznym ekstrapolowano z wytycznych postępowania w innych zakażeniach zagrażających życiu.8 Nie ma wystarczających danych, by sugerować, że opieka nad chorymi na COVID-19 w stanie krytycznym powinna się istotnie różnić od postępowania u innych chorych w takim stanie, tyle że w przypadku COVID-19 uzasadnione jest stosowanie specjalnych środków ostrożności zapobiegających skażeniu środowiska wirusem SARS-CoV-2.
W marcu 2020 roku w ramach inicjatywy Surviving Sepsis Campaign (SSC) wspieranej przez Society of Critical Care Medicine i European Society of Intensive Care Medicine opublikowano wytyczne postępowania u dorosłych chorych na COVID-19 w stanie krytycznym8 (przedstawiono je w nr. 4/2020 „Medycyny Praktycznej” – przyp. red.). Opracowując niniejsze wytyczne, Panel w dużej mierze opierał się na tym dokumencie, w związku z czym pragnie podziękować jego autorom. Tak jak u każdego pacjenta na oddziale intensywnej terapii (OIT) powodzenie leczenia chorego na COVID-19 zależy od zwrócenia uwagi nie tylko na chorobę będącą przyczyną przyjęcia na OIT, ale także na choroby współistniejące i powikłania związane z hospitalizacją.
Nie ma wystarczających danych, na których podstawie można by zalecić stosowanie albo niestosowanie jakiegokolwiek leczenia przeciwwirusowego lub immunomodulującego u chorych na COVID-19 w stanie krytycznym (A III). (...)

Piśmiennictwo:

1. Wang Y., Liu Y., Liu L. i wsp.: Clinical outcome of 55 asymptomatic cases at the time of hospital admission infected with SARS-coronavirus-2 in Shenzhen, China. J. Infect. Dis., 2020. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32179910
2. Centers for Disease Control and Prevention: Discontinuation of isolation for persons with COVID-19 not in healthcare settings (interim guidance), 2020. https://www.cdc. gov/coronavirus/2019-ncov/hcp/disposition-in-home-patients.html (dostęp: 8.04.2020)
3. Guan W.J., Ni Z.Y., Hu Y. i wsp.: Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in China. N. Engl. J. Med., 2020. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32109013
4. Huang C., Wang Y., Li X. i wsp.: Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet, 2020; 395: 497–506. https://www.ncbi.nlm.nih. gov/pubmed/31986264
5. Centers for Disease Control and Prevention: Interim infection prevention and control recommendations for patients with suspected or confirmed coronavirus disease 2019 (COVID-19) in healthcare settings, 2020. https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/ infection-control/control-recommendations.html (dostęp: 8.04.2020)
6. Centers for Disease Control and Prevention: Strategies to optimize the supply of PPE and equipment, 2020. https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/hcp/ppe-strategy/ index.html (dostęp: 8.04.2020)
7. Centers for Disease Control and Prevention: Approved respirator standards, 2006. https:// www.cdc.gov/niosh/npptl/standardsdev/cbrn/papr/default.html (dostęp: 8.04.2020)
8. Alhazzani W., Moller M.H., Arabi Y.M. i wsp.: Surviving Sepsis Campaign: guidelines on the management of critically ill adults with coronavirus disease 2019 (COVID-19). Crit. Care Med., 2020. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32224769

Postępowanie u kobiet w ciąży i po porodzie

CDC, American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) oraz Society for Maternal Fetal Medicine wydały wskazówki dotyczące postępowania u kobiet ciężarnych chorych na COVID-19.1-4 Niniejszy rozdział wytycznych stanowi ich uzupełnienie i skupia się na leczeniu COVID-19 u kobiet w okresie ciąży.
Dane na temat wpływu COVID-19 na przebieg ciąży i zdrowie dziecka są skąpe. Wstępne doniesienia dotyczące zachorowań w III trymestrze na ogół uspokajają, ale są to w większości opisy przypadków i serii przypadków.5,6 Z analizy jednej z większych serii przypadków pochodzących z Chin (Wuhan) wynika, że ryzyko cięższego przebiegu COVID-19 u kobiet w ciąży prawdopodobnie nie jest zwiększone.7 Wśród 147 ciężarnych kobiet chorych na COVID-19 (64 potwierdzone zakażenia, 82 podejrzenia COVID-19 i 1 zakażenie bezobjawowe) przebieg choroby był ciężki u 8%, a krytyczny u 1%. Dla porównania: w populacji ogólnej odsetki te wyniosły odpowiednio 13,8% i 6,1%.8 W Stanach Zjednoczonych sytuacja do tej pory wygląda podobnie, choć stale pojawiają się nowe dane.9
ACOG opracowało algorytmy oceny stanu pacjentek ambulatoryjnych z podejrzeniem lub rozpoznaniem COVID-19.10 Tak jak u chorych niebędących w ciąży spektrum objawów klinicznych COVID-19 u kobiet w ciąży jest szerokie: od choroby łagodnej, w której wystarczy leczenie wspomagające w warunkach domowych, po ciężki przebieg z niewydolnością oddechową, wymagającą przyjęcia na OIT. Tak jak u innych chorych podjęcie decyzji o konieczności przeprowadzenia bezpośredniego badania kobiety ciężarnej z objawami wskazującymi na COVID-19 i jej ewentualnej hospitalizacji wymaga uwzględnienia takich czynników, jak ciężkość objawów, choroby współistniejące i stan kliniczny.
Jeśli wskazana jest hospitalizacja, najlepiej umieścić chorą w placówce, która umożliwia ścisłe monitorowanie matki i płodu. Postępowanie u kobiet w ciąży chorujących na COVID-19 może obejmować:
1) monitorowanie stanu płodu i skurczów macicy
2) indywidualne planowanie porodu
3) konsultacje i współpracę lekarzy kilku specjalizacji. Ponadto obowiązują zasady dotyczące innych pacjentów chorych na COVID-19.

Termin porodu

1. W większości przypadków o terminie porodu powinny decydować względy położnicze, nie rozpoznanie COVID-19 u matki. U kobiet z COVID-19 podejrzewanym lub potwierdzonym we wczesnym okresie ciąży, które wyzdrowiały, nie ma wskazań do zmiany planowego terminu porodu.
2. U kobiet z podejrzewanym lub potwierdzonym COVID-19 w III trymestrze ciąży rozsądne jest podjęcie próby opóźnienia porodu (jeśli nie pojawią się inne wskazania medyczne) do czasu uzyskania ujemnego wyniku testu na obecność SARS-CoV-2 lub zakończenia kwarantanny, co ma na celu uniknięcie zakażenia noworodka.
3. Ogólnie się przyjmuje, że rozpoznanie COVID-19 u kobiety w ciąży nie stanowi wskazania do przyśpieszenia porodu.11
4. Skąpe dane – dotyczące głównie porodów drogą cięcia cesarskiego – wskazują, że nie ma ryzyka transmisji wertykalnej (przezłożyskowej) SARS-CoV-2.11

Leczenie COVID-19 u kobiet w ciąży

1. Nie ma żadnego leku zatwierdzonego przez FDA do leczenia COVID-19.
2. Z większości prowadzonych badań klinicznych wykluczano kobiety w ciąży oraz karmiące piersią.
3. Decyzje dotyczące zastosowania w leczeniu COVID-19 leków zarejestrowanych w innych wskazaniach lub leków eksperymentalnych muszą być podejmowane wspólnie przez lekarza i pacjentkę, z uwzględnieniem bezpieczeństwa stosowania danego leku oraz ryzyka i ciężkości przebiegu choroby u matki (p. rozdz. „Metody leczenia COVID-19 w fazie badań” oraz „Stosowanie określonych leków u chorych na COVID-19”).
4. Zaleca się, aby w rozmowach i w podejmowaniu decyzji dotyczących leczenia uczestniczyli m.in. specjaliści w zakresie położnictwa i perinatologii.
5. Zachęca się do włączania kobiet w ciąży i karmiących piersią (spełniających kryteria włączenia) do badań klinicznych.

Postępowanie po porodzie

1. Aktualnie CDC zalecają tymczasowe oddzielanie noworodków od matek, u których istnieje podejrzenie zakażenia SARS-CoV-2 lub u których potwierdzono COVID-19, z uwagi na ryzyko transmisji wirusa na dziecko drogą kropelkową.
2. ACOG popiera karmienie niemowląt piersią. Zaleca, by decyzję o rozpoczęciu lub kontynuacji karmienia piersią przez kobietę z podejrzewanym lub potwierdzonym zakażeniem SARS-CoV-2 podejmowała matka dziecka w porozumieniu z rodziną i lekarzami.11
3. We wskazówkach opracowanych przez CDC dotyczących karmienia piersią zalecono, aby kobiety, które zamierzają karmić piersią i są tymczasowo odseparowane od dziecka, odciągały pokarm (najlepiej laktatorem), pamiętając o prawidłowej higienie rąk przed tą czynnością i po niej, i rozważyły podawanie go dziecku przez osobę zdrową.
4. Według CDC kobiety chore na COVID-19, które zdecydują się na pozostawanie razem z dzieckiem i karmienie go bezpośrednio piersią, powinny pamiętać o prawidłowej higienie rąk i nosić maskę, by uchronić dziecko przed zakażeniem drogą kropelkową podczas karmienia.1 Nie wyizolowano SARS-CoV-2 z mleka ludzkiego.5

Piśmiennictwo:

1. Centers for Disease Control and Prevention: Interim considerations for infection prevention and control of coronavirus disease 2019 (COVID-19) in inpatient obstetric healthcare settings, 2020. https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/hcp/inpatient-obstetric-healthcare-guidance. html (dostęp: 2.04.2020)
2. The American College of Obstetricians and Gynecologists: Practice advisory: novel coronavirus 2019 (COVID-19), 2020. https://www.acog.org/clinical/clinical-guidance/ practice-advisory/articles/2020/03/novel-coronavirus-2019
3. Society for Maternal Fetal Medicine: Coronavirus (COVID-19) and pregnancy: what maternal fetal medicine subspecialists need to know, 2020. https://www.smfm.org/ covid19 (dostęp: 8.04.2020)
4. Rasmussen S.A., Smulian J.C., Lednicky J.A. i wsp.: Coronavirus disease 2019 (COVID-19) and pregnancy: what obstetricians need to know. Am. J. Obstet. Gynecol., 2020. https:// www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32105680
5. Chen H., Guo J., Wang C. i wsp.: Clinical characteristics and intrauterine vertical transmission potential of COVID-19 infection in nine pregnant women: a retrospective review of medical records. Lancet, 2020; 395: 809–815. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/32151335
6. Liu Y., Chen H., Tang K., Guo Y.: Clinical manifestations and outcome of SARS-CoV-2 infection during pregnancy. J. Infect., 2020. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32145216
7. Breslin N., Baptiste C., Miller R. i wsp.: COVID-19 in pregnancy: early lessons. Am. J. Obstet. Gynecol. MFM., 2020 (w druku). https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/ S2589933320300410?via%3Dihub
8. World Health Organization: Report of the WHO-China joint mission on coronavirus disease 2019 (COVID-19), 2020. https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/ who-china-joint-mission-on-covid-19-final-report.pdf (dostęp: 27.03.2020)
9. Breslin N., Baptiste C., Gyamfi-Bannerman C. i wsp.: COVID-19 infection among asymptomatic and symptomatic pregnant women: Two weeks of confirmed presentations to an affiliated pair of New York City hospitals. Am. J. Obstet. Gynecol. MFM., 2020. https:// www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32292903
10. The American College of Obstetricians and Gynecologists: Outpatient assessment and management for pregnant women with suspected or confirmed novel coronavirus (COVID-19), 2020. https://www.smfm.org/covid19/ (dostęp: 2.04.2020)
11. The American College of Obstetricians and Gynecologists: COVID-19 frequently asked questions for obstetricians-gynecologists, obstetrics, 2020. https://www.acog.org/clinical-information/ physician-faqs/covid-19-faqs-for-ob-gyns-obstetrics (dostęp: 2.04.2020)

Postępowanie u dzieci

Dane dotyczące patogenezy zakażenia SARS-CoV-2 i ciężkości przebiegu choroby u dzieci są skąpe. Na podstawie kilku dużych badań epidemiologicznych sugeruje się, że u dzieci COVID-19 przebiega znacznie lżej niż u dorosłych, aczkolwiek donoszono o dzieciach chorujących na COVID-19, które wymagały leczenia na OIT.1-6 Wstępne dane z CDC także wskazują, że odsetek chorych wymagających hospitalizacji wśród dzieci jest mniejszy niż wśród dorosłych. Ciężki przebieg COVID-19 u dzieci wiązał się z młodszym wiekiem i chorobami współistniejącymi, aczkolwiek w chwili sporządzania wstępnego raportu dostępne dane dotyczące COVID-19 u dzieci były często niepełne. Bez powszechnych badań w kierunku zakażenia SARS-CoV-2, obejmujących również pacjentów z łagodnymi objawami, nie jest możliwe ustalenie faktycznej częstości ciężkich przypadków COVID-19 u dzieci. Jedyne dostępne dane dotyczące okołoporodowej transmisji wertykalnej SARS-CoV-2 na noworodki pochodzą z opisów małych serii przypadków, których wyniki są sprzeczne: w jednych wykazano, że do takiej transmisji nie dochodzi, podczas gdy w innych nie udało się takiej możliwości definitywnie wykluczyć.7-9
Nie ma danych, które pozwoliłyby na ustalenie czynników ryzyka ciężkiego przebiegu COVID-19 u dzieci. Na podstawie danych dotyczących osób dorosłych oraz ekstrapolacji danych dotyczących innych wirusowych zakażeń dróg oddechowych u dzieci można stwierdzić, że u dzieci z ciężkim niedoborem odporności lub z chorobą układu krążenia bądź układu oddechowego ryzyko ciężkiego przebiegu COVID-19 może być większe. Może się to też odnosić do dzieci z czynnikami ryzyka zidentyfikowanymi u chorych dorosłych, takimi jak otyłość, cukrzyca i nadciśnienie tętnicze, chociaż nie opublikowano żadnych danych potwierdzających taki związek i nie ma wystarczających podstaw, by prowadzić leczenie. W miarę pojawiania się nowych informacji o czynnikach ryzyka ciężkiego przebiegu COVID-19 może uda się opracować wytyczne dla konkretnych populacji o zwiększonym ryzyku i odpowiednio dostosować zalecenia dotyczące leczenia.
Nie ma wystarczających danych, na których podstawie można by zalecić stosowanie albo niestosowanie jakiegokolwiek leczenia przeciwwirusowego lub immunomodulującego u dzieci chorych na COVID-19 (A III).
Przedstawiona w tym dokumencie klasyfikacja choroby dotyczy przede wszystkim osób dorosłych. W kilku innych systemach klasyfikacyjnych wykorzystywanych do stratyfikacji chorych na COVID-19 i inne zakażenia układu oddechowego uwzględnia się ciężkość choroby i/lub pierwotne miejsce zakażenia. W poszczególnych przypadkach w podjęciu decyzji dotyczących leczenia może pomóc uwzględnienie czynników ogólnych, takich jak choroby współistniejące, ciężkość choroby oraz potencjalna toksyczność danego leku i jego interakcje z innymi lekami. W miarę możliwości należy włączać dzieci do badań klinicznych. (...)

Piśmiennictwo:

1. Sun D., Li H., Lu X.X. i wsp.: Clinical features of severe pediatric patients with coronavirus disease 2019 in Wuhan: a single center’s observational study. World J. Pediatr., 2020. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32193831
2. Cui Y., Tian M., Huang D. i wsp.: A 55-day-old female infant infected with COVID 19: presenting with pneumonia, liver injury, and heart damage. J. Infect. Dis., 2020. https:// www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32179908
3. Cai J., Xu J., Lin D. i wsp.: A case series of children with 2019 novel coronavirus infection: clinical and epidemiological features. Clin. Infect. Dis., 2020. https://www.ncbi.nlm. nih.gov/pubmed/32112072
4. Kam K.Q., Yung C.F., Cui L. i wsp.: A well infant with coronavirus disease 2019 (COVID-19) with high viral load. Clin. Infect. Dis., 2020. https://www.ncbi.nlm.nih. gov/pubmed/32112082
5. Dong Y., Mo X., Hu Y. i wsp.: Epidemiological characteristics of 2,143 pediatric patients with 2019 coronavirus disease in China. Pediatrics, 2020. https://www.ncbi.nlm.nih. gov/pubmed/32179660
6. Centers for Disease Control and Prevention: Coronavirus disease 2019 in children – United States, February 12–April 2, 2020. https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/69/ wr/mm6914e4.htm
7. Chen H., Guo J., Wang C. i wsp.: Clinical characteristics and intrauterine vertical transmission potential of COVID-19 infection in nine pregnant women: a retrospective review of medical records. Lancet, 2020; 395: 809–815. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32151335
8. Fan C., Lei D., Fang C. i wsp.: Perinatal transmission of COVID-19 associated SARS-CoV-2: should we worry? Clin. Infect. Dis., 2020. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/32182347
9. Zeng L., Xia S., Yuan W. i wsp.: Neonatal early-onset infection with SARS-CoV-2 in 33 neonates born to mothers with COVID-19 in Wuhan, China. JAMA Pediatr., 2020. https:// www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32215598

Opieka nad chorymi na COVID-19 w stanie krytycznym

Uwagi ogólne

Choroby współistniejące

U zdecydowanej większości chorych na COVID-19 w stanie krytycznym występują czynniki i choroby współistniejące zwiększające ryzyko ciężkiego przebiegu zakażenia. Należą do nich: starszy wiek, nadciśnienie tętnicze, choroby sercowo-naczyniowe, cukrzyca, przewlekłe choroby układu oddechowego, nowotwory złośliwe, choroby nerek oraz otyłość.1
Tak jak u każdego pacjenta na OIT powodzenie leczenia chorego na COVID-19 zależy od zwrócenia uwagi nie tylko na chorobę będącą przyczyną przyjęcia na OIT, ale także na choroby współistniejące i powikłania związane z hospitalizacją.

Zapalenie płuc w przebiegu COVID-19 powikłane nadkażeniem bakteryjnym

Dane na temat częstości występowania oraz mikrobiologii koinfekcji i nadkażeń płuc u chorych na COVID-19, takich jak szpitalne zapalenie płuc (HAP) czy zapalenie płuc związane z wentylacją mechaniczną (VAP), są skąpe. Niektóre badania przeprowadzone w Chinach wskazują na niewystępowanie koinfekcji u chorych na COVID-19, podczas gdy z innych wynika, że powikłania bakteryjne są częste.2-7 Istnieją uzasadnione obawy związane z wykonywaniem procedur diagnostycznych, podczas których powstaje aerozol, takich jak bronchoskopia i inne procedury pobierania materiału z dróg oddechowych wymagające przerwania zamkniętego obiegu powietrza. Stąd też część doświadczonych lekarzy rutynowo stosuje u chorych na COVID-19 w stanie ciężkim empiryczne leczenie przeciwdrobnoustrojowe o szerokim spektrum działania, podczas gdy inni tego nie robią. Jednakże empiryczne leczenie przeciwdrobnoustrojowe o szerokim spektrum działania jest elementem standardowego postępowania we wstrząsie. Aby nie dopuścić do machinalnego lub zbyt długiego stosowania antybiotyków, niezbędne jest wdrożenie systemu kontroli antybiotykowej.

Wstrząs septyczny i burza cytokinowa w przebiegu COVID-19

U chorych na COVID-19 stężenie różnych cytokin prozapalnych we krwi może być duże i często jest związane z pogarszaniem się wydolności hemodynamicznej lub oddechowej. Takie zjawisko określa się mianem „zespołu uwalniania cytokin” lub „burzy cytokinowej”, choć oba terminy nie są precyzyjne. Zadaniem lekarzy pracujących na OIT jest przeprowadzenie pełnej diagnostyki różnicowej w celu wykluczenia innych poddających się leczeniu przyczyn wstrząsu (np. sepsy bakteryjnej w przebiegu zapalenia płuc lub ze źródła pozapłucnego, wstrząsu hipowolemicznego wskutek krwawienia z przewodu pokarmowego niezwiązanego z COVID-19, dysfunkcji serca związanej z COVID-19 lub ze współistniejącą miażdżycą, niedoczynności kory nadnerczy związanej ze stresem).

Zaburzenia czynności serca i zapalenie mięśnia sercowego wywołane przez COVID-19

Coraz więcej doniesień wiąże COVID-19 z zapaleniem mięśnia sercowego i osierdzia; stwierdza się je u około 20% chorych.3,5,8-11 U chorych na COVID-19 opisywano również ostre uszkodzenie mięśnia sercowego i zaburzenia rytmu serca.

Zaburzenie czynności nerek i wątroby wywołane przez COVID-19

SARS-CoV-2 jest przede wszystkim patogenem płucnym, ale u chorych z ciężkim przebiegiem COVID-19 opisuje się zaburzenia czynności nerek i wątroby.3 W jednej serii przypadków >15% chorych w stanie krytycznym wymagało ciągłego leczenia nerkozastępczego.5

Interakcje między lekami stosowanymi w COVID-19 a lekami przyjmowanymi z powodu chorób współistniejących

Wszystkich pacjentów na OIT należy rutynowo monitorować pod kątem ewentualnych interakcji lekowych. Trzeba brać pod uwagę możliwość interakcji między lekami eksperymentalnymi lub stosowanymi off label w leczeniu COVID-19 a innymi lekami przyjmowanymi przez pacjenta. Wydłużenie odstępu QTc w następstwie przyjmowania takich leków jak chlorochina czy hydroksychlorochina stanowi potencjalne zagrożenie dla chorych na chorobę serca i/lub przyjmujących leki, które również wydłużają odstęp QTc (np. azytromycynę, chinolony).

Inne powikłania związane z intensywną terapią

U chorych na COVID-19 w stanie krytycznym istnieje ryzyko zakażenia szpitalnego oraz innych powikłań związanych z intensywną terapią, takich jak VAP, HAP, odcewnikowe zakażenia krwi i żylna choroba zakrzepowo-zatorowa. Skupienie się na leczeniu COVID-19 nie powinno prowadzić do zaniedbywania działań minimalizujących ryzyko wystąpienia typowych powikłań związanych z intensywną terapią, co jest konieczne, aby szanse na powodzenie leczenia były jak największe.

Cele opieki

U każdego chorego w stanie krytycznym przy przyjęciu na OIT należy określić cele leczenia, a następnie regularnie je weryfikować. Jest to niezbędne, niezależnie od dostępności środków potrzebnych do opieki nad pacjentem, jego wieku i chorób współistniejących.12,13
W marcu 2020 roku w ramach inicjatywy SSC wspieranej przez Society of Critical Care Medicine i European Society of Intensive Care Medicine opublikowano wytyczne postępowania u dorosłych chorych na COVID-19 w stanie krytycznym14 (przedstawiono je w nr. 4/2020 „Medycyny Praktycznej” – przyp. red.). Opracowując niniejsze wytyczne, Panel w dużej mierze (za zgodą autorów) opierał się na tym dokumencie, w związku z czym pragnie podziękować jego autorom. Panel dziękuje również za pomoc w opracowaniu niniejszych wytycznych Andrew Rhodesowi MBBS MD z St. George’s University Hospitals w Londynie i Waleedowi Alhazzaniemu MBBS MSc z McMaster University w Hamilton (Kanada).

Piśmiennictwo:

1. Garg S., Kim L., Whitaker M. i wsp.: Hospitalization rates and characteristics of patients hospitalized with laboratory-confirmed coronavirus disease 2019 – COVID-NET, 14 states, March 1–30, 2020. MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep., 2020; 69: 458–464. https://www. ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32298251
2. Wu C., Chen X., Cai Y. i wsp.: Risk factors associated with acute respiratory distress syndrome and death in patients with coronavirus disease 2019 pneumonia in Wuhan, China. JAMA Intern. Med., 2020. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32167524
3. Arentz M., Yim E., Klaff L. i wsp.: Characteristics and outcomes of 21 critically ill patients with COVID-19 in Washington State. JAMA, 2020. https://www.ncbi.nlm.nih. gov/pubmed/32191259
4. Bhatraju P.K., Ghassemieh B.J., Nichols M. i wsp.: COVID-19 in critically ill patients in the Seattle Region – case series. N. Engl. J. Med., 2020. https://www.ncbi.nlm.nih. gov/pubmed/32227758
5. Yang X., Yu Y., Xu J. i wsp.: Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS-CoV-2 pneumonia in Wuhan, China: a single-centered, retrospective, observational study. Lancet Respir. Med., 2020. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32105632
6. Chen T., Wu D., Chen H. i wsp.: Clinical characteristics of 113 deceased patients with coronavirus disease 2019: retrospective study. BMJ, 2020; 368: m1091. https://www. ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32217556
7. Du Y., Tu L., Zhu P. i wsp.: Clinical features of 85 fatal cases of COVID-19 from Wuhan: a retrospective observational study. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2020. https://www. ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32242738
8. Shi S., Qin M., Shen B. i wsp.: Association of cardiac injury with mortality in hospitalized patients with COVID-19 in Wuhan, China. JAMA Cardiol., 2020. https://www.ncbi.nlm. nih.gov/pubmed/32211816
9. Huang C., Wang Y., Li X. i wsp.: Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet, 2020; 395: 497–506. https://www.ncbi.nlm.nih. gov/pubmed/31986264
10. Zhou F., Yu T., Du R. i wsp.: Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet, 2020; 395: 1054–1062. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32171076
11. Wang D., Hu B., Hu C. i wsp.: Clinical characteristics of 138 hospitalized patients with 2019 novel coronavirus-infected pneumonia in Wuhan, China. JAMA, 2020. https://www. ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32031570
12. White D.B., Lo B.: A framework for rationing ventilators and critical care beds during the COVID-19 pandemic. JAMA, 2020. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32219367
13. Curtis J.R., Kross E.K., Stapleton R.D.: The importance of addressing advance care planning and decisions about do-not-resuscitate orders during novel coronavirus 2019 (COVID-19). JAMA, 2020. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32219360
14. Alhazzani W., Moller M.H., Arabi Y.M. i wsp.: Surviving Sepsis Campaign: guidelines on the management of critically ill adults with coronavirus disease 2019 (COVID-19). Crit. Care Med., 2020. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32224769

Opieka nad chorymi na COVID-19 w stanie krytycznym – podsumowanie zaleceń

Kontrola zakażeń
1. Panel zaleca, aby pracownicy medyczni wykonujący u chorych na COVID-19 procedury związane z powstawaniem aerozolu oprócz innych PPE (tzn. rękawiczek, fartucha i ochrony oczu – przyłbicy lub gogli) nosili odpowiednio dopasowaną maskę z filtrem (N95 [FFP2 wg normy europejskiej – przyp. red.]) lub PAPR, a nie maskę chirurgiczną (A III).
2. Panel zaleca, aby intubację dotchawiczą u chorych na COVID-19 wykonywały, jeśli to możliwe, osoby najbardziej doświadczone w zabezpieczaniu dróg oddechowych (A III).
3. Panel zaleca, aby do intubacji dotchawiczej używać wideolaryngoskopu (jeśli jest dostępny) (C III).

Wspomaganie hemodynamiczne
1. Panel zaleca stosowanie noradrenaliny jako leku obkurczającego naczynia krwionośne pierwszego wyboru (A II).
2. Panel zaleca stosowanie dobutaminy u chorych z objawami utrzymującej się hipoperfuzji pomimo odpowiedniej płynoterapii i stosowania leków obkurczających naczynia krwionośne (B II).

Wspomaganie wentylacji
1. U dorosłych chorych na COVID-19 z ostrą hipoksemiczną niewydolnością oddechową utrzymującą się pomimo konwencjonalnej tlenoterapii biernej Panel zaleca stosowanie wysokoprzepływowej tlenoterapii donosowej (HFNOT) zamiast nieinwazyjnej wentylacji mechanicznej z dodatnim ciśnieniem (NIPPV) (B I).
2. Jeśli HFNOT nie jest dostępna i nie ma wskazań do intubacji dotchawiczej, Panel zaleca u dorosłych chorych na COVID-19 z ostrą hipoksemiczną niewydolnością oddechową podjęcie próby zastosowania NIPPV ze ścisłym monitorowaniem pacjenta (B III).
3. U dorosłych chorych na COVID-19 otrzymujących tlen Panel zaleca ścisłe monitorowanie wydolności oddechowej, a w razie pogorszenia wczesną intubację dotchawiczą wykonaną przez doświadczonego lekarza w kontrolowanych warunkach (A II).
4. U wentylowanych mechanicznie dorosłych chorych na COVID-19 z ARDS Panel zaleca stosowanie małych objętości oddechowych (VT), tzn. 4–8 ml/kg należnej masy ciała, a nie większych (A I).
5. U wentylowanych mechanicznie dorosłych chorych na COVID-19 z hipoksemią utrzymującą się pomimo optymalnej mechanicznej wentylacji płuc Panel zaleca wentylację w pozycji odwróconej na brzuchu przez 12–16 godzin dziennie (B II).
6. U wentylowanych mechanicznie dorosłych chorych na COVID-19 z ARDS i hipoksemią utrzymującą się pomimo optymalnej mechanicznej wentylacji płuc i innych terapii ratunkowych Panel zaleca próbę zastosowania wziewnego leku rozszerzającego naczynia płucne, a jeśli nie nastąpi szybka poprawa utlenowania krwi, jego stopniowe odstawienie (C III).
7. Nie ma wystarczających danych, aby zalecić rutynowe stosowanie albo niestosowanie pozaustrojowej oksygenacji przezbłonowej (ECMO) u chorych na COVID-19 z utrzymującą się hipoksemią (B III).

Leczenie farmakologiczne
1. Nie ma wystarczających danych, aby zalecić rutynowe stosowanie albo niestosowanie jakiegokolwiek leczenia przeciwwirusowego lub immunomodulującego u chorych na COVID-19 o ciężkim przebiegu (A III).
2. Nie ma wystarczających danych, aby zalecić stosowanie u chorych na COVID-19 o ciężkim przebiegu lub w stanie krytycznym empirycznego leczenia przeciwdrobnoustrojowego o szerokim spektrum działania, o ile nie ma innych wskazań (B III).
3. Panel zaleca, aby nie stosować rutynowo glikokortykosteroidów (GKS) podawanych ogólnoustrojowo w leczeniu wentylowanych mechanicznie chorych na COVID-19 bez ARDS (B III).
4. Nie ma wystarczających danych, aby zalecić stosowanie albo niestosowanie GKS u chorych na COVID-19 z ARDS, o ile nie ma innych wskazań (C I).
5. U chorych na COVID-19 w stanie wstrząsu opornego na leczenie preferuje się stosowanie GKS w małych dawkach zamiast niestosowania kortykoterapii (B II).

Kontrola zakażeń

Pracownicy służby zdrowia powinni przestrzegać zasad i procedur kontroli zakażeń obowiązujących w danej placówce.
Panel zaleca, aby pracownicy medyczni wykonujący u chorych na COVID-19 procedury związane z powstawaniem aerozolu nosili, oprócz innych PPE (tzn. rękawiczek, fartucha i ochrony oczu – przyłbicy lub gogli), odpowiednio dopasowaną maskę z filtrem (N95 [FFP2 wg normy europejskiej – przyp. red.]) lub PAPR, a nie maskę chirurgiczną (A III).
Do procedur związanych z powstawaniem aerozolu należą: intubacja dotchawicza i ekstubacja, bronchoskopia, odsysanie wydzieliny w układzie otwartym, HFNOT, tlenoterapia przez maskę twarzową, leczenie nebulizacyjne, wentylacja ręczna, układanie pacjenta w pozycji odwróconej (na brzuchu), odłączanie pacjenta od respiratora, płukanie oskrzelowo-pęcherzykowe z mniejszą niż standardowa objętością płynu (mini-BAL), NIPPV, tracheotomia oraz resuscytacja krążeniowo-oddechowa.
Uzasadnienie: w trakcie epidemii SARS procedury związane z wytwarzaniem aerozolu zwiększały ryzyko zakażenia personelu medycznego.1,2 Maski z filtrem N95, pod warunkiem dobrego dopasowania, blokują 95–99% cząstek aerozolu. Maski chirurgiczne chronią przed dużymi cząstkami i kroplami oraz przed sprejem, ale są mniej skuteczne w blokowaniu małych cząstek (<5 µm) i aerozoli.3
Panel zaleca ograniczenie do minimum liczby procedur związanych z powstawaniem aerozolu u chorych na COVID-19 przebywających na OIT, a jeśli są konieczne – wykonywanie ich w pomieszczeniach z podciśnieniem (A III).
Uzasadnienie: pomieszczenia z podciśnieniem zmniejszają ryzyko przenoszenia zakażenia między salami oraz ryzyko zakażenia personelu medycznego i pacjentów przebywających poza pomieszczeniem, w którym wykonuje się procedury związane z powstawaniem aerozolu. Podczas epidemii SARS korzystanie z pomieszczeń z podciśnieniem skutecznie zapobiegało rozprzestrzenianiu się wirusa.2 Jeżeli skorzystanie z takich pomieszczeń nie jest możliwe, należy stosować filtr HEPA, w szczególności w przypadku pacjentów, u których stosuje się HFNOT lub wentylację nieinwazyjną. W badaniach symulacyjnych filtry HEPA zmniejszały transmisję wirusa.4
Panel zaleca, aby pracownicy służby zdrowia sprawujący standardową opiekę nad niewentylowanymi mechanicznie chorymi na COVID-19 nosili, oprócz innych PPE, maskę chirurgiczną, a nie maskę z filtrem (B III).
Panel zaleca, aby pracownicy służby zdrowia wykonujący u chorych na COVID-19 wentylowanych mechanicznie (układ zamknięty) procedury niezwiązane z powstawaniem aerozolu nosili, oprócz innych PPE, maskę chirurgiczną (B III).

Uzasadnienie: z dostępnych danych wynika, że maski chirurgiczne prawdopodobnie zapobiegają transmisji potwierdzonych laboratoryjnie sezonowych zakażeń wirusowych układu oddechowego (np. grypy) na równi z maskami N95.5,6 W wytycznych SSC dotyczących postępowania u dorosłych chorych na COVID-19 zaktualizowano przegląd systematyczny z metaanalizą badań z randomizacją i nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy między maskami chirurgicznymi a maskami N95 pod względem poziomu ochrony zapewnianej przez nie w takich warunkach.7
Panel zaleca, aby intubację dotchawiczą u chorych na COVID-19 wykonywały, jeśli to możliwe, osoby najbardziej doświadczone w zabezpieczaniu dróg oddechowych (A III). Panel zaleca, aby do intubacji dotchawiczej używać wideolaryngoskopu (jeśli jest dostępny) (C III).
Uzasadnienie: podczas intubacji osób z podejrzewanym lub potwierdzonym COVID-19 należy stosować środki maksymalizujące szansę skutecznego zaintubowania w pierwszym podejściu oraz ograniczające do minimum powstawanie aerozolu.8,9 W związku z tym Panel zaleca, aby próbę intubacji podejmowały w pierwszej kolejności osoby najbardziej doświadczone w zabezpieczaniu dróg oddechowych. Bliskość twarzy pacjenta podczas laryngoskopii bezpośredniej może narażać pracowników medycznych na kontakt z większą ilością aerozolu zawierającego wirusa. W pomieszczeniu powinien się znajdować wyłącznie niezbędny personel.

strona 1 z 2

Aktualna sytuacja epidemiologiczna w Polsce

COVID-19 - zapytaj eksperta

Masz pytanie dotyczące zakażenia SARS-CoV-2 (COVID-19)?
Zadaj pytanie ekspertowi!

Stacje sanitarno-epidemiologiczne i oddziały zakaźne w Polsce

Partnerem serwisu jest