Leczenie COVID-19 – wytyczne National Institutes of Health (USA) - strona 2

Diagnostyka laboratoryjna

Panel zaleca, by w celu potwierdzenia rozpoznania u zaintubowanych i wentylowanych mechanicznie dorosłych chorych z podejrzeniem COVID-19:
1) pobierać do badania w kierunku SARS-CoV-2 materiał z dolnych dróg oddechowych, a nie z górnych (np. wymaz z części nosowej lub ustnej gardła) (B II)
2) pobierać materiał z dolnych dróg oddechowych metodą aspiratów tchawiczych, a nie BAL (B II).
Uzasadnienie: zakażenie SARS-CoV-2 stwarza wiele problemów diagnostycznych. Jedną z nich jest potencjalnie różne wydalanie wirusa z górnych i dolnych dróg oddechowych. Obecnie podstawową metodą diagnostyczną w COVID-19 jest test genetyczny oparty na RT-PCR, wykrywający RNA wirusa w materiale pobranym z dróg oddechowych. Duża swoistość RT-PCR eliminuje potrzebę pobierania materiału z dolnych dróg oddechowych w przypadku dodatniego wyniku badania wymazu z części nosowej gardła u pacjenta, u którego objawy wystąpiły niedawno. Zdaniem niektórych ekspertów badanie materiału z dolnych dróg oddechowych częściej daje wynik dodatni dzięki większej ilości wirusa w tym materiale, co jest spójne z obserwacjami dotyczącymi zespołu ciężkiej ostrej niewydolności oddechowej (SARS) i bliskowschodniego zespołu niewydolności oddechowej (MERS).^1,7 W związku z tym jeśli istnieją wątpliwości co do rozpoznania COVID-19, należy w miarę możliwości pobierać do badania materiał z dolnych dróg oddechowych.
Trzeba jednak pamiętać, że płukanie oskrzelowo-pęcherzykowe i indukcja plwociny wiążą się z powstawaniem aerozolu, w związku z czym ich przeprowadzenie wymaga starannego uwzględnienia ryzyka zakażenia personelu. Wydaje się, że pobieranie aspiratów tchawiczych niesie mniejsze ryzyko powstania aerozolu niż BAL, a niektórzy eksperci uważają, że metody te mają podobną czułość i swoistość.

Hemodynamika

Zalecenia dotyczące hemodynamiki są w większości podobne do opublikowanych w 2016 roku wytycznych SSC dotyczących postępowania w sepsie i wstrząsie septycznym. Postępowanie u chorych na COVID-19, którzy wymagają resuscytacji płynowej lub wspomagania hemodynamicznego z powodu wstrząsu, powinno być takie samo jak u chorych we wstrząsie septycznym.¹
U chorych na COVID-19, którzy wymagają resuscytacji płynowej lub wspomagania hemodynamicznego z powodu wstrząsu, należy wdrożyć takie samo postępowanie jak w przypadku wstrząsu septycznego, zgodnie z innymi wytycznymi i z uwzględnieniem wyjątków podanych poniżej. Panel zaleca, aby do oceny odpowiedzi na płynoterapię u chorych na COVID-19 wykorzystywać parametry dynamiczne, takie jak temperatura skóry, czas powrotu kapilarnego i/lub stężenie mleczanu we krwi, uznając, że mają one przewagę nad parametrami statycznymi (B II).
Uzasadnienie: nie ma bezpośrednich danych dotyczących optymalnej strategii resuscytacji płynowej u chorych na COVID-19 w stanie wstrząsu. Przegląd systematyczny z metaanalizą 13 badań klinicznych z randomizacją, które przeprowadzono w populacji innej niż chorzy na COVID-19 (n = 1652),² wykazał, że użycie parametrów dynamicznych zamiast parametrów statycznych do oceny skuteczności płynoterapii zmniejsza śmiertelność (RR 0,59; 95% CI: 0,42–0,83) oraz skraca czas pobytu na OIT (śr. o 1,16 dnia; 95% CI: 0,36–1,97) i czas stosowania wentylacji mechanicznej (średnia ważona różnica: 2,98 h; 95% CI: 0,89–5,08).
W badaniach tych wykorzystano następujące parametry dynamiczne: zmienność objętości wyrzutowej serca (SVV), zmienność ciśnienia tętna (PPV) oraz zmianę objętości wyrzutowej serca przy biernym uniesieniu kończyn dolnych lub po przetoczeniu płynów. Największą trafnością w przewidywaniu odpowiedzi na płynoterapię cechuje się bierne uniesienie kończyn, a następnie ocena PPV i SVV.³ Ocenianymi parametrami statycznymi były wskaźniki wykorzystywane w leczeniu ukierunkowanym na wczesne osiąganie celów hemodynamicznych (np. ośrodkowe ciśnienie żylne, średnie ciśnienie tętnicze).
Efekty resuscytacji płynowej u pacjentów we wstrząsie chorujących na choroby inne niż COVID-19, opartej na ocenie stężenia mleczanu we krwi, podsumowano w przeglądzie systematycznym z metaanalizą 7 badań klinicznych z randomizacją (n = 1301). W porównaniu z postępowaniem opartym na ocenie wysycenia tlenem krwi w żyle głównej górnej (ScvO₂) postępowanie ukierunkowane na szybkie zmniejszenie stężenia mleczanu we krwi wiązało się z redukcją śmiertelności (RR 0,68; 95% CI: 0,56–0,82), krótszym pobytem na OIT (śr. różnica: 1,64 dnia; 95% CI: 0,05–3,23) oraz skróceniem czasu stosowania wentylacji mechanicznej (śr. różnica: 10,22 h; 95% CI: 5,50–15,94).⁴
Panel zaleca, aby do resuscytacji dorosłych chorych na COVID-19 we wstrząsie stosować zrównoważone roztwory krystaloidów zamiast roztworów niezrównoważonych (B II).
Uzasadnienie: w pragmatycznym badaniu z randomizacją, w którym porównano efekty stosowania zrównoważonych i niezrównoważonych roztworów krystaloidów u 15 802 dorosłych chorych w stanie krytycznym, stosowanie roztworów zrównoważonych wiązało się ze zmniejszeniem ryzyka wystąpienia złożonego punktu końcowego (zgon, rozpoczęcie leczenia nerkozastępczego lub trwałe zaburzenie czynności nerek; OR 0,90; 95% CI: 0,82–0,99; p = 0,04).5 W podgrupie chorych z sepsą (n = 1641) stwierdzono zmniejszenie śmiertelności (skorygowany OR 0,74; 95% CI: 0,59–0,93; p = 0,01) oraz skrócenie czasu stosowania leków obkurczających naczynia i leczenia nerkozastępczego.6 Przeprowadzona następnie metaanaliza 21 badań z randomizacją (n = 20 213), w których porównano stosowanie roztworów zrównoważonych krystaloidów ze stosowaniem 0,9% NaCl w resuscytacji płynowej u dorosłych i dzieci w stanie krytycznym, wykazała nieistotne klinicznie różnice w śmiertelności szpitalnej (OR 0,91; 95% CI: 0,83–1,01) i występowaniu ostrego uszkodzenia nerek (OR 0,92; 95% CI: 0,84–1,00).⁷
Panel zaleca, aby u dorosłych chorych na COVID-19 w stanie wstrząsu nie stosować we wstępnej resuscytacji płynowej roztworów albuminy (B I).
Uzasadnienie: metaanaliza wyników 20 badań klinicznych z randomizacją, przeprowadzonych w populacji innej niż chorzy na COVID-19 (n = 13 047), w których porównano stosowanie roztworu albuminy lub świeżo mrożonego osocza ze stosowaniem roztworu krystaloidów u chorych w stanie krytycznym, nie wykazała różnic w umieralności ogólnej.⁸ Inna metaanaliza 17 badań klinicznych z randomizacją (n = 1977), przeprowadzonych również w populacji innej niż chorzy na COVID-19, w których porównano stosowanie roztworu albuminy ze stosowaniem roztworu krystaloidów u chorych z sepsą, wskazuje na zmniejszenie śmiertelności (OR 0,82; 95% CI: 0,67–1,0; p = 0,047).⁹ Z uwagi na duży koszt i brak jednoznacznych korzyści klinicznych Panel sugeruje, aby nie stosować roztworów albuminy w rutynowej wstępnej resuscytacji u chorych na COVID-19 w stanie wstrząsu.
Dodatkowe zalecenia oparte na ogólnych zasadach intensywnej terapii
1. Panel zaleca, aby nie stosować roztworów hydroksyetylowanej skrobi w celu uzupełniania objętości wewnątrznaczyniowej u chorych z sepsą lub ze wstrząsem septycznym (I A).
2. Panel zaleca stosowanie noradrenaliny jako leku obkurczającego naczynia krwionośne pierwszego wyboru (A II). Panel zaleca dodanie wazopresyny (do 0,03 j./min) lub adrenaliny (C II) do noradrenaliny w celu zwiększenia średniego ciśnienia tętniczego do wartości docelowej lub dodanie wazopresyny (do 0,03 j./min) (C II) w celu zmniejszenia dawki noradrenaliny.
3. Panel zaleca stosowanie dopaminy jako leku alternatywnego dla noradrenaliny tylko u niektórych chorych (np. obciążonych małym ryzykiem tachyarytmii, u których występuje bezwzględna albo względna bradykardia) (B II).
4. Panel zaleca, aby nie stosować dopaminy w małych dawkach w celu ochrony nerek (B II).
5. Panel zaleca dodanie dobutaminy u chorych z objawami hipoperfuzji utrzymującej się pomimo odpowiedniej płynoterapii i stosowania leków obkurczających naczynia krwionośne (B II).
6. Panel zaleca, aby u wszystkich chorych wymagających stosowania leków wazopresyjnych jak najwcześniej wprowadzić cewnik do tętnicy, o ile istnieje taka możliwość (B III).
7. Panel zaleca stosowanie GKS w małych dawkach („przeciwwstrząsowych”) zamiast niestosowania kortykoterapii u dorosłych chorych na COVID-19 w razie oporności wstrząsu na leczenie (B II).
8. We wstrząsie septycznym typowo podaje się dożylnie hydrokortyzon w dawce 200 mg/d w ciągłym wlewie lub w kilku bolusach. Czas trwania leczenia hydrokortyzonem zależy zwykle od oceny klinicznej.

Utlenowanie krwi i wentylacja

Poniższe zalecenia postępowania są odzwierciedleniem dobrze udokumentowanych wytycznych SSC dotyczących postępowania w sepsie u dorosłych, dzieci oraz chorych na COVID-19. Wytyczne te są bardziej szczegółowe i zawierają dane, na których podstawie sformułowano zalecenia.
U dorosłych chorych na COVID-19 otrzymujących tlen Panel zaleca ścisłe monitorowanie wydolności oddechowej, a w razie pogorszenia wczesną intubację dotchawiczą wykonaną przez doświadczonego lekarza w kontrolowanych warunkach (A II). U dorosłych chorych na COVID-19 z ostrą hipoksemiczną niewydolnością oddechową pomimo konwencjonalnej tlenoterapii biernej Panel zaleca stosowanie HFNOT zamiast NIPPV (B I).
Jeśli HFNOT nie jest dostępna i nie ma wskazań do intubacji dotchawiczej, Panel zaleca u dorosłych chorych na COVID-19 z ostrą hipoksemiczną niewydolnością oddechową podjęcie próby zastosowania NIPPV ze ścisłym monitorowaniem pacjenta (B III).
Uzasadnienie: u hospitalizowanych chorych na COVID-19 często występuje hipoksemia. Kryteria hospitalizacji, leczenia na OIT oraz stosowania wentylacji mechanicznej różnią się w poszczególnych krajach. W niektórych szpitalach w Stanach Zjednoczonych leczenia w warunkach OIT wymaga >25% hospitalizowanych pacjentów, większość z powodu ostrej niewydolności oddechowej.^1-5
Standardowa tlenoterapia może nie wystarczyć do pokrycia zapotrzebowania na tlen u dorosłych chorych na COVID-19 z ostrą hipoksemiczną niewydolnością oddechową. Wówczas można zastosować HFNOT, NIPPV lub inwazyjną wentylację mechaniczną.
HFNOT i NIPPV preferuje się zamiast konwencjonalnej tlenoterapii na podstawie danych z badań klinicznych przeprowadzonych w populacji innej niż chorzy na COVID-19 oraz z metaanaliz, które wykazały zmniejszenie zapotrzebowania na intensyfikację leczenia i intubację u chorych, u których stosowano HFNOT lub NIPPV.^6,7
Na podstawie danych z badania klinicznego bez ślepej próby przeprowadzonego przed wybuchem pandemii COVID-19 w populacji chorych z ostrą hipoksemiczną niewydolnością oddechową preferuje się stosowanie HFNOT zamiast NIPPV. Badanie to wykazało, że HFNOT skraca czas wentylacji w porównaniu z tlenoterapią konwencjonalną i NIPPV (24 vs 22 vs 19 dni bez respiratora; p = 0,02) i wiąże się z mniejszą śmiertelnością w ciągu 90 dni w porównaniu z tlenoterapią konwencjonalną (HR 2,01; 95% CI: 1,01–3,99) i NIPPV (HR 2,50; 95% CI: 1,31–4,78).⁸ W podgrupie chorych z cięższą hipoksemią (PaO₂/FiO₂ ≤200) HFNOT zmniejszała częstość intubacji w porównaniu z tlenoterapią konwencjonalną i NIPPV (HR odpowiednio 2,07 i 2,57). Potwierdziła to metaanaliza, w której wykazano, że prawdopodobieństwo intubacji (OR 0,48; 95% CI: 0,31–0,73) i śmiertelność na OIT (OR 0,36; 95% CI: 0,20–0,63) są u chorych otrzymujących HFNOT mniejsze niż u chorych otrzymujących NIPPV.⁹ Zmniejszenie częstości intubacji może mieć szczególne znaczenie w przypadku ograniczonych możliwości zastosowania mechanicznego wspomagania oddychania. Ścisłe monitorowanie chorych na COVID-19 z hipoksemią pod kątem dekompensacji oddechowej ma zasadnicze znaczenie. Aby zapewnić bezpieczeństwo pacjenta i personelu medycznego, intubację powinien wykonywać doświadczony lekarz w kontrolowanych warunkach.
U chorych, u których dodatkowo występuje ostra niewydolność innych narządów lub choroba przewlekła, a także gdy NIPPV i HFNOT nie są dostępne, szczególnie uzasadniona może być wczesna intubacja dotchawicza. Częstość niepowodzeń NIPPV u chorych na wirusowe zapalenie płuc inne niż w przebiegu COVID-19^10,11 oraz u chorych z ARDS^12,13 jest duża. Dodatkowo NIPPV może powodować powstawanie aerozolu i przez to zwiększać szpitalną transmisję SARS-CoV-2.^14,15 Nie jest pewne, czy w przypadku HFNOT ryzyko szpitalnej transmisji SARS-CoV-2 związanej z wytwarzaniem aerozolu jest mniejsze.
Nie prowadzono badań dotyczących tlenoterapii u dorosłych chorych na COVID-19, ale pośrednie dane dotyczące innych chorób wymagających podawania tlenu wskazują, że optymalna wartość SpO₂ wynosi 92–96%.
Metaanaliza 25 badań z randomizacją wskazuje, że liberalna strategia tlenoterapii (mediana SpO₂ 96%) wiąże się ze zwiększeniem śmiertelności szpitalnej (RR 1,21; 95% CI: 1,03–1,43).¹⁶ W badaniu z randomizacją o akronimie LOCO2 porównano 2 strategie tlenoterapii – konserwatywną (docelowe SpO₂ 88–92%) i liberalną (docelowe SpO₂ ≥96%).¹⁷ Badanie zakończono przed zaplanowanym terminem ze względu na obawy dotyczące bezpieczeństwa i małe prawdopodobieństwo wykazania korzyści. Zaobserwowano zwiększenie śmiertelności 28-dniowej (różnica ryzyka [RD] 8%; 95% Cl: od –5 do 21) i 90-dniowej (RD 14%; 95% CI: 0,7–27) w grupie tlenoterapii konserwatywnej. Takie różnice miałyby znaczenie, gdyby były rzeczywiste, nie miały jednak wystarczającej mocy statystycznej, by je definitywnie potwierdzić lub wykluczyć.
U wentylowanych mechanicznie dorosłych chorych na COVID-19 z ARDS Panel zaleca:
1) stosowanie małych objętości oddechowych (V_T), tzn. 4–8 ml/kg należnej masy ciała, a nie większych (A I)
2) utrzymywanie ciśnienia plateau <30 cm H₂O (A II)
3) stosowanie konserwatywnej strategii płynoterapii zamiast strategii liberalnej (B II)
4) nie stosować rutynowo wziewnego tlenku azotu (A I).
Uzasadnienie: aktualnie nie ma danych, które by wskazywały, że wentylacja chorych z ARDS w przebiegu COVID-19 powinna się różnić od postępowania u chorych na zapalenie płuc wywołane przez wirus grypy lub inne wirusy oddechowe.
U wentylowanych mechanicznie dorosłych chorych na COVID-19 z umiarkowanym lub ciężkim ARDS Panel zaleca:
1) strategię większych wartości dodatniego ciśnienia końcowowydechowego (PEEP) zamiast strategii mniejszych wartości PEEP (B II)
2) w razie utrzymywania się hipoksemii pomimo optymalnej mechanicznej wentylacji płuc – wentylację w pozycji odwróconej (na brzuchu) przez 12–16 godzin dziennie (B II).
Uzasadnienie: u chorych z ARDS niezwiązanym z COVID-19 zaleca się wentylację w ułożeniu na brzuchu w celu poprawy utlenowania krwi i bardziej równomiernej wentylacji płuc. Wentylację w pozycji odwróconej (na brzuchu) stosuje się również u chorych na COVID-19, chociaż aktualnie doświadczenie kliniczne w tym zakresie jest zbyt małe, by można było wyciągnąć wnioski dotyczące skuteczności i długoterminowych skutków takiego postępowania.¹⁸ Jednakże nawet w ośrodkach mających doświadczenie w wentylacji w ułożeniu na brzuchu bezpieczna zmiana pozycji pacjenta wymaga udziału kilku członków personelu medycznego, aby nie doszło do odłączenia rurki intubacyjnej oraz innych rurek i cewników. Każdy członek personelu powinien nosić odpowiednie PPE. W zależności od lokalnych zasobów PPE – zwłaszcza w sytuacji ich deficytu – ryzyko ekspozycji na SARS-CoV-2 może przewyższać korzyści z wentylacji pacjenta w pozycji odwróconej.
Panel zaleca stosowanie w razie potrzeby leków blokujących przewodnictwo nerwowo-mięśniowe (NMBA) w bolusach lub w ciągłym wlewie w celu ułatwienia wentylacji oszczędzającej płuca (B III).
W przypadku utrzymującego się braku synchronizacji pacjenta z respiratorem, która się wiąże z ryzykiem uszkodzenia płuc, potrzeby ciągłej głębokiej sedacji, wentylacji w pozycji odwróconej (na brzuchu) lub utrzymującego się wysokiego ciśnienia plateau Panel zaleca stosowanie NMBA w ciągłym wlewie do 48 godzin, pod warunkiem że można odpowiednio monitorować i kontrolować występujący u pacjenta niepokój i ból (B III).
Uzasadnienie: zalecenie dotyczące stosowania NMBA w bolusach lub w ciągłym wlewie w celu ułatwienia wentylacji oszczędzającej płuca może wymagać częstszych wizyt personelu medycznego w sali pacjenta w celu ścisłego monitorowania jego stanu. Dlatego w niektórych sytuacjach ryzyko zakażenia SARS-CoV-2 i konieczność każdorazowego zakładania PPE mogą przewyższać korzyści ze stosowania NMBA.
U wentylowanych mechanicznie dorosłych chorych na COVID-19 z ciężkim ARDS i hipoksemią utrzymującą się pomimo optymalnej wentylacji oraz stosowania innych terapii ratunkowych Panel zaleca:
1) używanie manewrów rekrutacji pęcherzyków płucnych (C II)
2) używanie manewrów rekrutacji pęcherzyków płucnych bez stopniowego zwiększania wartości PEEP (A II)
3) podjęcie – jako terapii ratunkowej – próby zastosowania wziewnego leku rozszerzającego naczynia płucne, a jeśli nie nastąpi szybka poprawa utlenowania krwi, jego stopniowe odstawienie (C III).

Leczenie farmakologiczne

Nie ma wystarczających danych, aby zalecić rutynowe stosowanie albo niestosowanie jakiegokolwiek leczenia przeciwwirusowego lub immunomodulującego u chorych na COVID-19 o ciężkim przebiegu (A III).
Nie ma wystarczających danych, aby zalecić stosowanie albo niestosowanie antagonistów interleukiny 6 (IL-6; np. sarilumabu, siltuksymabu, tocilizumabu) w leczeniu COVID-19 (A III).
Uzasadnienie: IL-6 to cytokina prozapalna o działaniu plejotropowym, wytwarzana przez komórki różnego typu, w tym przez limfocyty, monocyty i fibroblasty. Zakażenie SARS-CoV indukuje zależną od dawki produkcję IL-6 przez komórki nabłonka oskrzelowego.¹
Zwiększenie stężenia IL-6 we krwi może być ważnym mediatorem w przypadku ciężkiej ogólnoustrojowej reakcji zapalnej u osób zakażonych SARS-CoV-2. Ogólnoustrojowy proces zapalny w przebiegu COVID-19 i hipoksemiczna niewydolność oddechowa wiążą się ze wzmożonym uwalnianiem cytokin, na co wskazuje zwiększenie stężeń IL-6 i białka C-reaktywnego we krwi, ale zwykle nie prokalcytoniny.
Nie ma danych z badań klinicznych z randomizacją ani dużych obserwacyjnych badań kohortowych na temat skuteczności tocilizumabu u chorych na COVID-19. Istnieją pojedyncze doniesienia o poprawie utlenowania krwi u chorych na COVID-19 z ogólnoustrojową reakcją zapalną i hipoksemiczną niewydolnością oddechową.
Ze stosowaniem tocilizumabu wiąże się głównie zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych we krwi, zależne od dawki. Rzadko występuje neutropenia lub małopłytkowość. Inne skutki niepożądane, takie jak ryzyko poważnych zakażeń (np. gruźlica lub inne zakażenia bakteryjne), opisywano wyłącznie u chorych leczonych tocilizumabem przez dłuższy czas.^2-7 Tocilizumab jest stosowany u pacjentów w skrajnie ciężkim stanie. Trwają badania kliniczne, których wyniki pozwolą podejmować racjonalne decyzje, czy i jak stosować tocilizumab.
Panel zaleca, aby nie stosować rutynowo GKS podawanych ogólnoustrojowo w leczeniu wentylowanych mechanicznie chorych na COVID-19 bez ARDS (B III).
Nie ma wystarczających danych, aby zalecić stosowanie albo niestosowanie kortykoterapii u chorych na COVID-19 z ARDS, o ile nie ma innych wskazań (C I).
Uzasadnienie: nie przeprowadzono badań klinicznych z randomizacją dotyczących stosowania GKS u chorych na COVID-19, również o ciężkim przebiegu.
U chorych na COVID-19 z ciężkim zapaleniem płuc opisano zwiększenie stężenia cytokin we krwi, dlatego stosowano u nich GKS.^8,9 Ponadto działanie przeciwzapalne GKS może pomóc zahamować typowe dla ARDS uszkodzenie płuc związane ze stanem zapalnym i produkcją cytokin. Istotne może być dotychczasowe doświadczenie w stosowaniu GKS u chorych zakażonych innymi koronawirusami lub wirusem grypy. Niedawno opublikowany przegląd systematyczny Cochrane dotyczący grypowego zapalenia płuc wykazał zwiększenie śmiertelności i zachorowalności na szpitalne zapalenie płuc wśród chorych, którzy otrzymywali GKS.¹⁰ Czynnikiem zakłócającym była niejednorodność badań, w tym różne schematy dawkowania oraz różny czas trwania kortykoterapii.
W niektórych badaniach dotyczących stosowania GKS w MERS, SARS i grypie stwierdzono związek między stosowaniem GKS a opóźnioną eliminacją wirusa.^11-13 Opublikowano nieliczne dane z badań bez grupy kontrolnej dotyczące różnych schematów dawkowania GKS u chorych na COVID-19. Niedawno przeprowadzona (nieskorygowana) analiza retrospektywna serii przypadków chorych na COVID-19 z ARDS wskazuje na zmniejszenie śmiertelności (HR 0,38; 95% CI: 0,20–0,72) u leczonych metyloprednizolonem, w badaniu tym występowały jednak czynniki zakłócające.¹⁴ Nie zaleca się rutynowego stosowania GKS u chorych bez ARDS, aczkolwiek u chorych na COVID-19 mogą występować inne wskazania do kortykoterapii, na przykład wstrząs oporny na leczenie lub zapalenie mięśnia sercowego.^10,15 GKS stosuje się u chorych na COVID-19 o ciężkim i krytycznym przebiegu.¹⁴ Trwają badania kliniczne, których wyniki pozwolą podejmować racjonalne decyzje, czy zastosować GKS – a jeśli tak, to kiedy, w jakiej dawce i jak długo – u chorych na COVID-19, w tym tych z ARDS (lista badań jest dostępna na stronie ClinicalTrials.gov).
Nie ma wystarczających danych, aby zalecić stosowanie u chorych na COVID-19 o ciężkim przebiegu lub w stanie krytycznym empirycznego leczenia przeciwdrobnoustrojowego o szerokim spektrum działania, o ile nie ma innych wskazań (B III).
W przypadku włączenia empirycznego leczenia przeciwdrobnoustrojowego o szerokim spektrum działania Panel zaleca codzienną ocenę zasadności jego kontynuacji w celu zminimalizowania skutków niepożądanych niepotrzebnego stosowania leków przeciwdrobnoustrojowych (A III).
Uzasadnienie: nie ma wiarygodnych szacunków dotyczących zachorowalności i częstości występowania koinfekcji w przebiegu COVID-19.
Niektórzy eksperci rutynowo stosują antybiotykoterapię o szerokim spektrum działania u wszystkich chorych na COVID-19 z umiarkowaną lub ciężką hipoksemią. Inni zaś podają antybiotyki tylko w określonych sytuacjach, takich jak obecność zmian naciekowych w płucach uwidocznionych na RTG klatki piersiowej, leukocytoza, zwiększone stężenie mleczanu w surowicy, dodatni wynik badań mikrobiologicznych lub wstrząs.
Często nie ma możliwości wykonania barwienia metodą Grama, posiewów ani innych badań materiału z dróg oddechowych z uwagi na ryzyko powstania aerozolu i transmisji wirusa podczas wykonywania procedur diagnostycznych lub opracowywania pobranych próbek.
Nie przeprowadzono badań klinicznych oceniających empiryczne leczenie przeciwdrobnoustrojowe u chorych na COVID-19 lub inne ciężkie zakażenie koronawirusowe.
Silnie zaleca się stosowanie empirycznej antybiotykoterapii u chorych na grypę, u których choroba ma od początku ciężki przebieg (tj. z rozległym zapaleniem płuc, niewydolnością oddechową, hipotensją i gorączką), oraz u tych, których stan się pogorszył po początkowej poprawie.¹⁶ Zalecenie to jest oparte na obserwacji, że nadkażenia bakteryjne, zwłaszcza spowodowane przez Staphylococcus aureus i Streptococcus pneumoniae, nie należą do rzadkości i w razie niepodjęcia na czas leczenia mają tragiczne konsekwencje.
Nie ma pewności, czy w COVID-19 o umiarkowanym lub ciężkim przebiegu należy postępować tak samo jak w ciężkiej grypie, i nie da się tego ustalić, dopóki nie uzyska się więcej danych mikrobiologicznych i klinicznych.

Pozaustrojowa oksygenacja przezbłonowa

Nie ma wystarczających danych, aby zalecić rutynowe stosowanie albo niestosowanie ECMO u chorych na COVID-19 z utrzymującą się hipoksemią (B III).
Uzasadnienie: ECMO może stanowić skuteczną krótkoterminową terapię ratunkową u chorych z ciężkim ARDS i utrzymującą się hipoksemią, ale nie ma rozstrzygających danych, które pozwoliłyby stwierdzić, że u chorych, u których stosuje się ECMO, uzyskuje się lepsze wyniki leczenia niż u pozostałych.^1-4
Niektórzy eksperci stosują ECMO (jeżeli mają taką możliwość) u chorych z hipoksemią utrzymującą się pomimo optymalnej mechanicznej wentylacji płuc i terapii wspomagających. Najlepiej byłoby, gdyby lekarze, którzy chcą stosować ECMO, próbowali zgłaszać pacjentów do badań lub rejestrów klinicznych, pozwoliłoby to bowiem zgromadzić więcej danych dotyczących efektów tej terapii. Więcej informacji na temat stosowania ECMO u chorych na COVID-19 można znaleźć na stronie internetowej Extracorporeal Life Support Organization, a o prowadzonych badaniach klinicznych dowiedzieć się ze strony ClinicalTrials.gov.

Metody leczenia COVID-19 w fazie badań

Stosowanie określonych leków u chorych na COVID-19

Inhibitory konwertazy angiotensyny i blokery receptora angiotensynowego

Chorzy na COVID-19 otrzymujący ACEI lub ARB z powodu choroby sercowo-naczyniowej (lub innych wskazań) powinni nadal te leki przyjmować (A III).
Panel zaleca, aby nie stosować ACEI ani ARB w celu leczenia COVID-19 poza badaniami klinicznymi (A III).
Konwertaza angiotensyny typu 2 (ACE2) jest receptorem dla koronawirusa zespołu ostrej niewydolności oddechowej 2 (SARS-CoV-2). Wysunięto hipotezy,1 że modulacja ACE2 w następstwie stosowania ACEI lub ARB może hamować albo zwiększać replikację SARS-CoV-2. ² Prowadzone są badania nad rolą ARB i rekombinowanej ludzkiej ACE2 w leczeniu i prewencji zakażenia SARS-CoV-2.³
Nie wiadomo, czy ACEI i ARB mają korzystny, szkodliwy czy neutralny wpływ na patogenezę zakażenia SARS-CoV-2. Obecnie nie ma wystarczających danych z badań klinicznych świadczących o tym, że ACEI lub ARB mają jakikolwiek wpływ na podatność na zakażenie SARS-CoV-2 lub na ciężkość przebiegu choroby bądź na skuteczność jej leczenia. Takie stanowisko zajęły także American Heart Association, Heart Failure Society of America i American College of Cardiology³ (a także towarzystwa europejskie – przyp. red.).

Glikokortykosteroidy

GKS podawane ogólnoustrojowo mogą wpływać na patogenezę zakażeń wirusowych w różny sposób. Podczas epidemii innych zakażeń koronawirusowych, tj. SARS i MERS,^4,5 stosowanie kortykoterapii wiązało się z opóźnieniem eliminacji wirusa. W ciężkim grypowym zapaleniu płuc kortykoterapia może pogarszać przebieg choroby, prowadząc do wtórnego zakażenia bakteryjnego i zgonu.⁶ Sugeruje się jednak, że dzięki silnemu działaniu przeciwzapalnemu GKS mogą ograniczać cytokinowe uszkodzenie płuc.⁷ Dane na temat stosowania GKS w COVID-19 są skąpe. Zalecenia dotyczące kortykoterapii u chorych na COVID-19 zależą od ciężkości choroby, wskazania do stosowania GKS oraz chorób współistniejących; należy je rozpatrywać w każdym przypadku indywidualnie.

Chorzy w stanie krytycznym

Więcej informacji – p. rozdział „Opieka nad chorymi na COVID-19 w stanie krytycznym”.
Panel zaleca, aby nie stosować rutynowo GKS podawanych ogólnoustrojowo w leczeniu wentylowanych mechanicznie chorych na COVID-19 bez ARDS (A III).
Nie ma wystarczających danych, aby zalecić stosowanie albo niestosowanie kortykoterapii w leczeniu wentylowanych mechanicznie chorych na COVID-19 z ARDS (C I). U dorosłych chorych na COVID-19 w stanie wstrząsu opornego na leczenie Panel zaleca stosowanie GKS w małych dawkach („przeciwwstrząsowych”) zamiast niestosowania kortykoterapii (B II).

Hospitalizowani chorzy na COVID-19 niebędący w stanie krytycznym

Panel zaleca, aby nie stosować rutynowo GKS podawanych ogólnoustrojowo w leczeniu hospitalizowanych chorych na COVID-19, jeśli nie przebywają na OIT (A III).
W wytycznych wydanych poza Stanami Zjednoczonymi proponuje się stosowanie GKS w małych dawkach przez krótki czas u chorych z pogarszającym się utlenowaniem krwi i zwiększonymi stężeniami markerów stanu zapalnego.^8,9 W badaniach epidemiologicznych z Chin podano informację o krótkotrwałym (mediana 5–7 dni) stosowaniu metyloprednizolonu. W innych badaniach retrospektywnych i opisach serii przypadków stosowanie metyloprednizolonu wiązało się z poprawą w zakresie objawów i śmiertelności. Obserwacje te należy interpretować z ostrożnością, wziąwszy pod uwagę ograniczenia tych badań, takie jak brak grupy kontrolnej, mała liczebność badanych, analizy w podgrupach oraz brak dokładnej informacji o dawce i czasie podawania metyloprednizolonu.^10-12 Przy podejmowaniu decyzji o zastosowaniu GKS u chorego z wczesnymi objawami burzy cytokinowej należy uwzględnić znane skutki niepożądane kortykoterapii.¹³

Chorzy przyjmujący GKS przewlekle

Nie powinno się przerywać kortykoterapii doustnej stosowanej przed zachorowaniem na COVID-19 z powodu innej choroby (np. pierwotnej lub wtórnej niedoczynności kory nadnerczy, chorób reumatycznych) (A III). W określonych przypadkach może być wskazane podawanie suplementacyjnych lub stresowych dawek kortykosteroidów (A III).

Chorzy przyjmujący GKS wziewnie

U chorych na COVID-19 nie powinno się przerywać stosowania GKS wziewnych przyjmowanych codziennie z powodu astmy lub przewlekłej obturacyjnej choroby płuc w celu kontroli zapalenia w drogach oddechowych (A III).
W żadnych z dotychczas przeprowadzonych badań nie oceniano związku między przyjmowaniem w takich przypadkach GKS wziewnych a ryzykiem zakażenia, ciężkością przebiegu choroby i transmisją wirusa.

Kobiety w ciąży

GKS przyśpieszające dojrzewanie płuc płodu – betametazon i deksametazon – przenikają przez łożysko, dlatego powinno się je podawać tylko wtedy, kiedy jest to konieczne dla dobra płodu (B III). Inne GKS podawane ogólnoustrojowo nie przenikają przez łożysko i z powodu ciąży nie powinno się rezygnować z ich stosowania, jeśli jest ono wskazane.¹⁵
ACOG sugeruje następujące modyfikacje stosowania GKS przyśpieszających dojrzewanie płuc płodu u kobiet z podejrzeniem lub rozpoznaniem COVID-19:¹⁶
1) przed ukończeniem 34. tygodnia ciąży (tc.): u kobiet z podejrzeniem lub rozpoznaniem COVID-19 po ukończonym 24., a przed ukończeniem 34. tc., z zagrażającym porodem przedwczesnym w ciągu 7 dni, powinno się stosować GKS przyśpieszający dojrzewanie płuc płodu zgodnie z zaleceniami. Postępowanie w takich przypadkach można indywidualnie modyfikować, uwzględniając korzyści dla dziecka i potencjalne ryzyko skutków niepożądanych u matki.
2) po ukończonym 34., a przed ukończeniem 37. tc.: korzyści z podawania GKS przyśpieszających dojrzewanie płuc płodu w tym okresie są słabiej udokumentowane. Wobec potencjalnej szkodliwości dla matki nie powinno się proponować podawania GKS przyśpieszających dojrzewanie płuc płodu kobietom z podejrzeniem lub rozpoznaniem COVID-19 po ukończeniu 34., a przed ukończeniem 37. tc., z zagrażającym porodem przedwczesnym w ciągu 7 dni. Postępowanie w takich przypadkach można indywidualnie modyfikować, uwzględniając korzyści dla dziecka i potencjalne ryzyko skutków niepożądanych u matki.

Inhibitory reduktazy HMG-CoA (statyny)

Chorzy na COVID-19 otrzymujący statynę w celu leczenia lub prewencji choroby sercowo-naczyniowej powinni kontynuować przyjmowanie tego leku (A III).
Panel zaleca, aby nie stosować statyn w celu leczenia COVID-19 poza badaniami klinicznymi (A III).
Inhibitory reduktazy HMG-CoA (statyny) wpływają na ACE2 przez zmniejszenie dysfunkcji śródbłonka. Sugeruje się, że leki te mogą odgrywać rolę w leczeniu chorych na COVID-19 o ciężkim przebiegu.17 Badania obserwacyjne wskazują, że leczenie statynami może zmniejszać umieralność z przyczyn sercowo-naczyniowych u chorych przyjmowanych do szpitala z powodu innych zakażeń układu oddechowego, takich jak grypa i bakteryjne zapalenie płuc.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne

Chorzy na COVID-19 przyjmujący NSLPZ z powodu choroby współistniejącej powinni kontynuować terapię zgodnie z wcześniejszymi zaleceniami swojego lekarza (A III).
Panel zaleca, aby nie podchodzić odmiennie do leczenia przeciwgorączkowego (np. paracetamol vs NSLPZ) u chorych na COVID-19 i pacjentów bez tej choroby (A III).
W połowie marca 2020 roku agencje informacyjne nagłaśniały doniesienia o możliwym szkodliwym wpływie NSLPZ na przebieg COVID-19. Sugerowano, że NSLPZ, takie jak ibuprofen, mogą zwiększać ekspresję ACE21 i hamować wytwarzanie przeciwciał.¹⁸ Wkrótce po tych doniesieniach FDA wydała oświadczenie, że nie ma dowodów na związek między przyjmowaniem NSLPZ a pogorszeniem przebiegu COVID-19, i zaleciła pacjentom stosowanie tych leków zgodnie ze wskazaniami.¹⁹