Zalecenia postępowania w zakażeniach SARS-CoV-2 Polskiego Towarzystwa Epidemiologów i Lekarzy Chorób Zakaźnych (26.04.2021)

30.04.2021
PTEiLChZ

Zalecenia postępowania w zakażeniach SARS-CoV-2 Polskiego Towarzystwa Epidemiologów i Lekarzy Chorób Zakaźnych, na dzień 26 kwietnia 2021

prof. dr hab. n. med. Robert Flisiak1, prof. dr hab. n. med. Andrzej Horban2,3, dr hab. n. med. Jerzy Jaroszewicz4, dr hab. n. med. Dorota Kozielewicz5, prof. dr hab. n. med. Agnieszka Mastalerz-Migas6, prof. dr hab. n. med. Radosław Owczuk7, prof. dr hab. n. med. Miłosz Parczewski8, prof. dr hab. n. med. Małgorzata Pawłowska5, prof. dr hab. n. med. Anna Piekarska9, prof. dr hab. n. med. Krzysztof Simon10, dr hab. n. med. Krzysztof Tomasiewicz11, dr hab. n. med. Dorota Zarębska-Michaluk12
1 Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii, Uniwersytet Medyczny w Białymstoku
2 Klinika Chorób Zakaźnych dla Dorosłych, Uniwersytet Medyczny w Warszawie
3 Wojewódzki Szpital Zakaźny w Warszawie
4 Klinika Chorób Zakaźnych w Bytomiu, Śląski Uniwersytet Medyczny
5 Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii, Wydział Lekarski Collegium Medicum, Uniwersytet im. Mikołaja Kopernika w Bydgoszczy
6 Katedra i Zakład Medycyny Rodzinnej, Uniwersytet Medyczny we Wrocławiu
7 Katedra Anestezjologii i Intensywnej Terapii, Uniwersytet Medyczny w Gdańsku
8 Klinika Chorób Zakaźnych, Tropikalnych i Nabytych Niedoborów Odporności, Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie
9 Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii, Uniwersytet Medyczny w Łodzi
10 Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii, Uniwersytet Medyczny we Wrocławiu
11 Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii, Uniwersytet Medyczny w Lublinie
12 Klinika Chorób Zakaźnych, Uniwersytet im. Jana Kochanowskiego w Kielcach

Wstęp

Na początku 2020 roku świat dowiedział się o nowym beta koronawirusie, który w grudniu 2019 roku wywołał epidemię zapalenia płuc w Wuhan w Chinach. Wirus oficjalnie otrzymał nazwę „koronawirusa ciężkiego ostrego zespołu oddechowego 2” (SARS-CoV-2), a choroba przez niego wywołana została nazwana chorobą koronawirusową 2019 (COVID-19)1. Epidemia szybko rozprzestrzeniła się w wielu krajach na całym świecie i 11 marca 2020 roku Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) ogłosiła pandemię COVID-19. W obliczu rosnącej liczby osób dotkniętych tą chorobą pojawiła się pilna potrzeba ustalenia sposobu jej leczenia. W Polsce pierwsze rekomendacje dotyczące diagnostyki i terapii COVID-19 zostały opublikowane przez Polskie Towarzystwo Epidemiologów i Lekarzy Chorób Zakaźnych (PTEiLChZ) już 31 marca 2020 r.2. Te praktyczne zalecenia utworzono na podstawie wcześniejszych doświadczeń z dwoma znanymi koronawirusami wywołującymi zakażenia u  ludzi, SARS-CoV-1 i koronawirusem bliskowschodniego zespołu niewydolności oddechowej (MERS-CoV) z uwzględnieniem dostępnych danych dotyczących SARS-CoV-2. Opisano patogenezę, drogi transmisji zakażenia, metody ochrony przed infekcją, procedury diagnostyczne, w tym metody molekularne i serologiczne, definicję podejrzanego, prawdopodobnego i potwierdzonego przypadku COVID-19 wraz z klinicznymi objawami choroby. Jednak najwięcej uwagi poświęcono specyficznemu postępowaniu w przypadku różnych stadiów klinicznych COVID-19, w tym bezobjawowego lub łagodnego, stabilnego z  objawami oddechowymi i / lub ogólnoustrojowymi, niestabilnego stadium niewydolności oddechowej i stanu krytycznego z ostrym zespołem niewydolności oddechowej (ARDS). W  związku z pojawieniem się nowych danych, zwłaszcza w zakresie leczenia farmakologicznego, rekomendacje były dwukrotnie aktualizowane. Najważniejszą zmianą w pierwszym Aneksie z  czerwca 2020 r. było zalecenie włączania remdesiviru (RDV) we wcześniejszym stadium COVID-19, jako konsekwencja wydanego przez Amerykańską Agencję ds.Żywności i Leków (FDA) oraz Europejską Agencję Leków (EMA) zezwolenia na użycie RDV w sytuacjach nadzwyczajnych3,4. Druga nowelizacja z października 2020 r. ugruntowała zalecenie stosowania RDV na etapie replikacji wirusa oraz tocilizumabu i/lub glikokortykosteroidów w stadium burzy cytokinowej w oparciu o wyniki badań klinicznych i doświadczenia z codziennej praktyki5,6,7,8. Ponadto kilka leków zostało wycofanych z rekomendacji ze względu na potwierdzoną nieskuteczność terapeutyczną9. Po roku pandemii, pomimo globalnych wysiłków personelu medycznego i naukowców, nadal nie mamy kontroli nad chorobą. Nowe nadzieje pojawiły się wraz z opracowaniem szczepionek; jednak do tej pory łączna liczba osób zaszczepionych i tych, które przebyły zakażenie SARS-CoV-2, jest niewystarczająca do uzyskania odporności zbiorowej. W obliczu pojawiających się nowych informacji i rosnącego doświadczenia klinicznego potrzebne są nowe zalecenia dotyczące postępowania w COVID-19.

Etiologia

Koronawirusy obejmują szeroką grupę wirusów wywołujących choroby u ludzi i zwierząt. Jak dotąd znanych jest siedem gatunków koronawirusów patogennych dla ludzi, głównie dla dzieci. W latach 2002 i 2012 zidentyfikowano dwa nowe gatunki, które są wysoce patogenne dla ludzi - obecnie znane jako SARS-CoV-1 i MERS-CoV. W grudniu 2019 roku w Wuhan w  Chinach opisano kilka przypadków zapalenia płuc, a w styczniu 2020 roku potwierdzono obecność nowego typu betakoronawirusa jako czynnika sprawczego. Genom nowego koronawirusa o nazwie SARS-CoV-2 wykazywał 79% podobieństwa do SARS-CoV-1 i 50% do MERS-CoV. Podobnie jak wszystkie koronawirusy ma dodatnią nić RNA. Pełne sekwencjonowanie genomu i analizę filogenetyczną wykonano na początku 2020 roku.

Ewolucja molekularna

Pojawianie się nowych wariantów SARS CoV-2 budzi poważne obawy ze względu na zmiany w powinowactwie wiązania między białkiem wirusa (S) a receptorem ACE-2 na komórkach gospodarza, co może zmienić zakaźność i przebieg choroby10. Należy zauważyć, że w trakcie replikacji pozwalają na pojawienie się losowych mutacji w genomie wirusa. Pojawienie się szczepów o wyższej aktywności replikacyjnej i zakaźności jest zjawiskiem naturalnym, które zapewnia przewagę w kontekście zakaźności takim wariantom wirusa11. Stają się one dominującymi szczepami krążącymi w populacji i charakteryzują, między innymi licznymi mutacjami punktowymi w regionie kodującym białko S . Często, nowe warianty są związane również z wyższą patogennością. Jak dotąd zidentyfikowano linie o wyższym potencjale zakaźności, z których najważniejsze to linia B.1.1.7 wykryta po raz pierwszy w Wielkiej Brytanii, B.1.351 pochodząca z Afryki Południowej i linia P.1 z Brazylii12,13 (klasyfikacja według bazy pangolin). Te warianty są prawdopodobnie przyczyną fal epidemii obserwowanych w wielu krajach, a prawdopodobieństwo dalszego rozprzestrzeniania się ocenia się jako wysokie, co może prowadzić do wzrostu wskaźników hospitalizacji i presji na systemy opieki zdrowotnej14. Również odpowiedź na szczepionki, okres zakaźności i śmiertelność różniły się w zależności od wariantu15. Nadzór molekularny nad pojawieniem się i przenoszeniem nowych wariantów można osiągnąć poprzez zwiększenie możliwości sekwencjonowania i systematyczne pobieranie próbek populacji. Wiedza na temat zmienności genomu może stanowić podstawę do zrozumienia przestrzenno-czasowych wzorców przenoszenia, skuteczności szczepionki i różnic w przebiegu klinicznym choroby.

Patogeneza

SARS-CoV-2 szerzy się głównie droga kropelkowo-powietrzną lub kropelkowo-pyłową poprzez drogi oddechowe, ale także drogą bezpośredniego kontaktu błon śluzowych z  zanieczyszczonymi powierzchniami .Wirus wnika do komórek gospodarza za pośrednictwem funkcjonalnego receptora komórkowego, enzymu konwertującego angiotensynę II (ACE-2), przy wsparciu przezbłonowej proteazy serynowej 2 (TMPRSS2) i integryn. Białka S (kolca) SARS-CoV-2 wiążą się z receptorem ACE-2 zlokalizowanym między innymi na komórkach nabłonka pęcherzykowego typu 2 (AT2). Silną ekspresję receptora ACE-2 również zaobserwowano w nabłonku gruczołów śluzowych cewkowo-pęcherzowych górnej części przełyku, enterocytach jelita krętego i okrężnicy, w nerkach, sercu, trzustce oraz, co jest kluczowym elementem patogenezy, w śródbłonku naczyń tętniczych i żylnych oraz komórkach mięśni gładkich naczyń tętniczych16. Odpowiedź immunologiczna na zakażenie SARS-CoV-2 jest dwufazowa16,17. W okresie inkubacji i we wczesnych stadiach infekcji wrodzona specyficzna ale nieswoista odpowiedź immunologiczna może prowadzić do eliminacji zakażenia i zablokować progresję do cięższych stadiów choroby. Potwierdzono, że podatność na różne choroby zakaźne jest związana z określonymi haplotypami HLA. U pacjentów z upośledzoną odpowiedzią immunologiczną (np. osoby starsze, obciążone wielochorobowością, młode osoby z upośledzoną lub rozregulowaną odpowiedzią immunologiczną dotyczącą zarówno limfocytów typu B jak i T) wirus będzie szybko się replikował, powodując masowe zniszczenie wszystkich komórek o wysokiej ekspresji ACE2, np. nabłonka pęcherzykowego 2 (AT2) w płucach. To w konsekwencji prowadzi do zapalenia płuc, w którym pośredniczą prozapalne granulocyty i makrofagi. Aktywowane makrofagi uwalniają do krwiobiegu ponad 100 cytokin (np. IL-1, IL-6 i TNF α) i chemokin (CXCL10 i CCL2) (burza cytokinowa-CRS)18. Te zdarzenia, dysfunkcja śródbłonka (zapalenie śródbłonka) i stan prokoagulacyjny prowadzą u części pacjentów do zagrażającego życiu zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS) i upośledzenia funkcji innych narządów19.

Obraz kliniczny choroby

Mediana okresu inkubacji COVID-19 wynosi 5,1 dnia, a 97,5% wszystkich zakażeń rozwija się w ciągu 11,5 dnia20. Zakażenie SARS-CoV-2 ma szerokie spektrum kliniczne od bezobjawowej, skąpoobjawowej do umiarkowanej lub ciężkiej choroby z niewydolnością wielonarządową. Częstość infekcji bezobjawowych waha się od 27 do 40%. Ogółem około 90% zakażeń jest niepowikłanych, oligosymptomatycznych lub przebiega z umiarkowanymi objawami, które nie wymagają hospitalizacji21,22. Starszy wiek i choroby współistniejące, takie jak nadciśnienie, przewlekła choroba serca, płuc lub nerek, cukrzyca, otyłość, a także immunosupresja i nowotwory są czynnikami ryzyka wystąpienia ciężkiej choroby i zgonu23.

Stadium 1 choroby obejmuje pacjentów bezobjawowych lub z łagodnymi objawami i SpO2? 94% na powietrzu atmosferycznym, niewymagających hospitalizacji. Objawy COVID-19 są różnorodne i w większości niespecyficzne. Należa do nich: gorączka, dreszcze, kaszel, duszność lub trudności w oddychaniu, zmęczenie, bóle mięśni lub ciała, ból głowy, gardła, katar i zapalenie spojówek. Niektórzy pacjenci zgłaszają również objawy żołądkowo-jelitowe, takie jak: jadłowstręt, nudności, wymioty, biegunkę i ból brzucha. Utrata węchu (anosmia) lub smaku (ageusia) może być jedyną manifestacją choroby, szczególnie u kobiet oraz pacjentów w młodszym lub średnim wieku24. Z kolei u starszych osób nietypowe objawy, najczęściej biegunka z odwodnieniem, wahania temperatury ciała z hipotermią, majaczenia, upadki, mogą poprzedzać symptomy ze strony układu oddechowego. Zakażenie SARS-CoV-2 wywołuje silne zmęczenie i osłabienie, które powodują częste upadki u starszych osób nawet takich, u których ich ryzyko było niewielkie przed wystąpieniem choroby25.

W 2 stadium zaawansowania choroby pacjenci mają kliniczne i radiologiczne objawy łagodnego do umiarkowanego śródmiąższowego zapalenia płuc z saturacją tlenem (SpO2) <94% na powietrzu atmosferycznym. U niektórych chorych nadal występuje gorączka, zmęczenie i inne objawy pozapłucne oraz suchy kaszel, duszność.

Stadium 3 to ciężka postać choroby z niewydolnością oddechową (duszność, częstość oddechów powyżej 30/min, SpO2 <90% na powietrzu atmosferycznym i/lub zmiany zapalne w płucach obejmujące ponad 50% pól płucnych w ciągu 24–48 godzin) i zespołem burzy cytokinowej26. Niebezpiecznym zjawiskiem jest rozwój niewydolności oddechowej bez subiektywnego odczuwania duszności tzw. „cichej hipoksemii”. W tych przypadkach objawem towarzyszącym jest hipokapnia spowodowana kompensacyjną hiperwentylacją27. Uszkodzenia mięśni szkieletowych przebiegające ze zwiększonym poziomem kinazy kreatynowej i objawy neurologiczne obejmujące zarówno ośrodkowy, jak i obwodowy układ nerwowy są częste wśród pacjentów z ciężką infekcją28. Opisywane są incydenty ostrej choroby naczyniowo-mózgowej (udar niedokrwienny, krwotok śródmózgowy, zakrzepica żył głębokich mózgu), zapalenie mózgu, zespół Guillaina-Barre'a, zaburzenia widzenia, zawroty głowy, zaburzenia świadomości, ataksja i drgawki29. Objawy sercowo-naczyniowe COVID-19 (niedokrwienie mięśnia sercowego, zapalenie mięśnia sercowego, kardiomiopatia, komorowe zaburzenia rytmu i niestabilność hemodynamiczna) są obserwowane, ale rzadziej niż u pacjentów w stanie krytycznym30. Typowy obraz ciężkiego przebiegu choroby obejmuje pojawienie się jawnej duszności 6 dni po wystąpieniu pierwszych objawów, hospitalizację po kolejnych 8 dniach oraz konieczność intubacji dotchawiczej 10 dni po hospitalizacji31.

Stadium 4 to stan krytyczny, który rozwija się u około 5% pacjentów, z niewydolnością układu oddechowego, wstrząsem septycznym i/lub dysfunkcją wielonarządową (m.in. ostre uszkodzenie nerek, dysfunkcja wątroby, krwawienia i zaburzenia krzepnięcia). W oddziałach intensywnej terapii zdarzenia zakrzepowo-zatorowe żylne i tętnicze występują u 31–59% chorych25. Zgon jest spowodowany progresją do zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS) i niewydolnością wielonarządową.

Diagnostyka laboratoryjna

Podstawy diagnostyki molekularnej

Obecnie laboratoryjne potwierdzenie zakażenia SARS CoV-2 opiera się na diagnostyce molekularnej: wykryciu kwasu nukleinowego wirusa lub antygenów z próbek klinicznych. Zazwyczaj największą czułość oznaczeń molekularnych obserwuje się przy początkowych objawach choroby, przy czym materiał genetyczny często jest wykrywalny również pod koniec przedobjawowej fazy zakażenia32.

Testy amplifikacji kwasu nukleinowego (NAAT – nucleic acid amplification testing)

Od początku epidemii SARS CoV-2 szybko wprowadzono techniki amplifikacji kwasów nukleinowych pozwalające na wykrywanie materiału genetycznego tego wirusa33. Techniki oparte na amplifikacji łańcucha polimerazy zostały uzupełnione testami amplifikacji izotermicznej (LAMA - loop mediated isothermal amplification) oraz amplifikacji za pośrednictwem transkrypcji (TMA - transcription mediated amplification).

Testy NAAT, obecnie złoty standard diagnostyki, mają na celu wykrycie różnych regionów kodujących białka SARS CoV-2, w tym ORF, E, N, S RdRp i innych. Testy molekularne powinny być wykonywane przez laboratorium o kontrolowanej jakości, przy czym test powinien wykrywać co najmniej dwa (najlepiej trzy) regiony genomu wirusa. Wykryty materiał genetyczny nie jest dowodem zakaźności, ponieważ można go wykryć nawet po kilku tygodniach od wystąpienia zakażenia. Pulowanie próbek może być przydatne w diagnostyce populacyjnej, ale nie powinno być wykonywane w warunkach szpitalnych do celów klinicznych.

Sekwencjonowanie genomu SARS-CoV-2

W celu zbadania ewolucji molekularnej wirusa można zastosować techniki sekwencjonowania. Umożliwia to molekularny nadzór nad pojawianiem się mutacji wpływających na zdolność przenoszenia i patogenność wirusa, głównie w regionie kodującym gen S, oraz identyfikację nowo pojawiających się wariantów o potencjale pandemicznym.

Testy antygenowe

Wykrywanie antygenów wirusowych pozwala na szybką (15-30 minut) diagnostykę SARS-CoV-2, poprawiając dostęp do badań, co przekłada się na szybką identyfikację przypadków zakaźnych oraz obniżenie kosztów diagnostyki molekularnej. Czułość testów antygenowych jest niższa w porównaniu z NAAT, a ich zastosowanie pozostaje ograniczone do początkowego okresu zakażenia. Zalecana (ECDC) czułość diagnostyczna testów antygenowych wynosi ≥90%, a swoistość ≥97%34. Badanie to jest przeznaczone dla przypadków objawowych w ciągu pierwszych 5 do 7 dni po wystąpieniu choroby. W przypadkach bezobjawowych negatywny wynik testu antygenowego po ekspozycji nie wyklucza możliwości zakażenia, ale dodatni wynik testu antygenowego należy traktować jako potwierdzenie czynnej infekcji. Dodatni wynik testu antygenowego u osób z obniżoną odpornością może świadczyć o przedłużonym wydalaniu wirusa i zakaźności35.

Testy serologiczne

Testy serologiczne pozwalają na badanie odpowiedzi humoralnej po ekspozycji i mogą odzwierciedlać długotrwałą odporność przeciwko ponownej infekcji. Jednak miana ochronne przeciwciał nie zostały jeszcze ustalone33. Dane wskazują, że po infekcji przeciwciała neutralizujące w ochronnych mianach są obecne przez 3-6 miesięcy, ale nie wiadomo, czy funkcja neutralizująca będzie się różnić w przypadku pojawiających się wariantów wirusów. Ze względu na okno serologiczne trwające 10-14 dni, testy wykrywające przeciwciała nie są przydatne w diagnostyce aktywnej infekcji SARS CoV-2, ale mają zastosowanie kliniczne jako potwierdzenie zakażenia w przypadkach podejrzenia klinicznego COVID-19 i ujemnych wyników testów molekularnych. Serologia może być również wykorzystywana do badań populacyjnych, analiz odpowiedzi na szczepionki, do identyfikacji kandydatów do oddania osocza oraz do diagnostyki zespołów pozapalnych. Aby wykryć odpowiedź immunologiczną po szczepieniu, należy zastosować testy serologiczne wykrywające przeciwciała IgG przeciwko podjednostce S1 białka kolca (spike). Szybkie testy immunochromatograficzne mają niską czułość i swoistość i nie powinny być stosowane w praktyce.

Leczenie

U pacjentów z łagodnie wyrażonymi objawami zaleca się wyłącznie leki przeciwgorączkowe i  przeciwkaszlowe, oraz wziewnie podawany budezonid. Suplementację witaminy D3 oraz heparyny drobnocząsteczkowej w dawkach profilaktycznych należy ustalać indywidualnie. W  umiarkowanej lub ciężkiej chorobie podstawowym leczeniem jest remdesiwir, tocilizumab, deksametazon lub metyloprednizolon. Jako terapię wspomagającą zaleca się heparyny drobnocząsteczkowe, nawodnienie, antybiotyki (w razie potrzeby) i leki objawowe. Zdecydowana większość hospitalizowanych pacjentów wymaga suplementacji tlenem, którego przepływ zależy od zapotrzebowania. U pacjentów z krytycznie ciężką chorobą z  niewydolnością oddechową zaleca się stosowanie tlenoterapii wysokoprzepływowej, wentylacji mechanicznej lub przezbłonowego natleniania pozaustrojowego (ECMO). Tak więc schemat leczenia zależy od stadium choroby i jest szczegółowo opisany poniżej.

Stadium 1

Zdecydowana większość chorych (80-90%) przechodzi zakażenie SARS-CoV-2 w sposób bezobjawowy lub skąpoobjawowy nie wymagający hospitalizacji. Ta postać kliniczna może jednak w niektórych przypadkach stanowić stadium 1 choroby, poprzedzające jej pełnoobjawową postać w stadium 2 (tabela 1). Pacjenci w stadium 1, pozostający pod opieką lekarza podstawowej opieki zdrowotnej zwykle nie wymagają żadnej terapii, a  jedynie monitorowania stanu klinicznego. Wszyscy dorośli chorzy przebywający w domu powinni być zarejestrowani w systemie Domowej Opieki Medycznej (Pulsocare) celem monitorowania SpO2, która powinna być nie niższa niż 94%9. Wszyscy chorzy objęci systemem Pulsocare, którzy raportują pomiary są objęci opieką konsultantów i lekarzy systemu, którzy ocenią wskazania do hospitalizacji w przypadku pojawienia się wartości alarmowych pomiarów i mogą wezwać Zespół Ratownictwa Medycznego. Należy jednak pamiętać, że u chorych z przewlekłymi chorobami układu oddechowego wyjściowa saturacja bywa obniżona i nie musi oznaczać narastania niewydolności oddechowej spowodowanej SARS-CoV-2. W przypadku wystąpienia objawów pacjenci mogą wymagać leków przeciwgorączkowych (najskuteczniejsze są niesteroidowe leki przeciwzapalne lub paracetamol). Wskazane jest suplementowanie witaminy D3 u każdego pacjenta, zgodnie z rekomendacjami dla populacji polskiej9 gdyż istnieją dowody wskazujące na ryzyko cięższego przebiegu choroby u pacjentów z niedoborami witaminy D3, przy jednoczesnym małym ryzyku związanym ze stosowaniem tego preparatu36. Zaleca się stosowanie leków przeciwkaszlowych u chorych z nasilonym kaszlem (utrudniającym mówienie i sen). W ciężkich przypadkach można rozważyć stosowanie preparatów z  zawartością kodeiny. U dorosłych pacjentów z objawowym COVID-19 zaleca się podawanie wziewnie budezonidu w dawce dziennej 2 x 800 µg37. U pacjentów leżących przewlekle i chorych z czynnikami ryzyka wystąpienia zakrzepicy żył głębokich i/lub zatoru płucnego, zaleca się stosowanie heparyny drobnocząsteczkowej w dawce profilaktycznej38,39,40. Brak jest jednakże wystarczających danych przemawiających za zalecaniem lub niezalecaniem rutynowego stosowania leków przeciwpłytkowych w COVID-1941. Należy podkreślić, że u chorych w stadium 1 nie należy stosować glikokortykosteroidów. Udowodniono brak ich skuteczności u chorych nie wymagających tlenoterapii. Jednocześnie ich przedwczesne zastosowanie może spowodować nasilenie replikacji wirusa i pogorszyć przez to rokowanie8. Antybiotyki powinny być stosowane jedynie w przypadku uzasadnionego podejrzenia rozwoju infekcji bakteryjnej. Żaden antybiotyk nie ma udowodnionej skuteczności w leczeniu COVID-19. Stosowanie a leków przeciwgrypowych nie jest wskazane z powodu zakażenia SARS-CoV-2, o ile nie uzasadnia tego inne schorzenie. Nie zaleca się stosowania tlenoterapii domowej w ostrej fazie choroby w związku z ryzykiem gwałtownego pogorszenia zagrażającego życiu. Konieczność stosowania tlenoterapii w leczeniu COVID-19 stanowi bezwzględne wskazanie do hospitalizacji.

Tabela 1. Zalecane postępowanie farmakologiczne w poszczególnych stadiach klinicznych zakażenia SARS-CoV-2, z uwzględnieniem leczenia podstawowego i wspomagającego.
Stadium choroby Leczenie podstawowe Leczenie wspomagające
1 – stadium bezobjawowe lub skąpoobjawowe
• SpO2≥94%
• nie wymaga hospitalizacji
• leki przeciwgorączkowe (paracetamol, ibuprofen itd.)
• spoczynek
• nawodnienie doustne
• heparyna drobnocząsteczkowa u pacjentów przewlekle leżących
• leki przeciwkaszlowe w przypadku uporczywego kaszlu
Budezonid wziewnie w dawce 2 x 800 µg dziennie
• glikokortykosteroidy stosowane ogólnoustrojowo są przeciwwskazane
• antybiotyki i leki przeciwgrypowe są przeciwwskazane, o ile nie stwierdza się koinfekcji bakteryjnej lub współistniejącej grypy
• kontrola saturacji tlenowej – stosowanie systemu alarmowania zdalnego Pulsocare (z wykorzystaniem pulsoksymetrów)
2 – stadium pełnoobjawowe (namnażania wirusa)
• SpO2 <94%
• zwykle 1. tydz. choroby
• wymaga hospitalizacji
Remdesiwir stosowany dożylnie 1 × dz. przez 5 dni, dawka nasycająca 1. dnia: 200 mg, potem dawka podtrzymująca: 100 mg przez 4 dni. Jeżeli remdesiwir jest niedostępny można rozważyć podanie osocza ozdrowieńców o wysokim mianie przeciwciał. • heparyna drobnocząsteczkowa w dawkach profilaktycznych lub terapeutycznych
• deksametazon u pacjentów otrzymujących remdesiwir i tlenoterapię, p.o. lub i.v. 4-8 mg/d; nie powinien być stosowany w 1 tyg. choroby jeśli nie stosuje się remdesiwiru.
• antybiotykoterapia w przypadku wtórnych zakażeń bakteryjnych
• leczenie objawowe
• tlenoterapia
• nawodnienie doustne lub dożylne
3 – stadium z niewydolnością oddechową (burza cytokinowa)
• SpO2 <90%
• zwykle 2. tydz. choroby
• wymaga hospitalizacji
Tocilizumab (u osób ze stężeniem IL-6>100 pg/ml) w pojedynczym wlewie dożylnym 800 mg jeżeli masa ciałą (m.c.) >90 kg; 600 mg przy m.c. 65-90 kg; 400 mg przy m.c. 40-65 kg i 8 mg/kg przy m.c. ≤40 kg. W przypadku braku poprawy druga dawka może być powtórzona po 8–24 godz.
i/lub
Fosforan deksametazonu podawany dożylnie w dawce dziennej 6-8 mg* przez 7- 10 dni.
• heparyna drobnocząsteczkowa w dawkach profilaktycznych lub terapeutycznych
• antybiotykoterapia w przypadku wtórnych zakażeń bakteryjnych
• leczenie objawowe
• tlenoterapia nisko-/wysokoprzepływowa
• nawodnienie dożylne
Stadium 4: zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS)
• jak dotąd - brak w pełni skutecznych metod farmakoterapii
• konieczność stosowania wentylacji mechanicznej płuc
• konieczność leczenia na oddziale anestezjologii i intensywnej terapii
Fosforan deksametazonu podawany i.v. w dawce dziennej 6-8 mg* przez 7-10 dni. Jeśli deksametazon nie jest dostepny, można podawać inne glikokortykoidy w  równoważnych dawkach, np.:
• hydrokortyzon i.v., 3 x 50 mg
• metylprednizolon i.v. 4 x 10 mg
• prednizon 1 x 40 mg p.o..
i/lub
tocilizumab w połączeniu z deksametazonem może być podawany chorym wymagającym wentylacji mechanicznej płuc. Należy podać go jak najwcześniej, w pierwszej dobie wentylacji.
• tlenoterapia wysokoprzepływowa
• wentylacja nieinwazyjna
• wentylacja inwazyjna
• pozaustrojowa żylno-żylna przezbłonowa oksygenacja (VV ECMO) u wybranych chorych
• heparyna drobnocząsteczkowa w dawkach profilaktycznych lub leczniczych w zależności od sytuacji klinicznej
• zdecydowanie nie zaleca się empirycznej antybiotykoterapii o ile nie ma cech zakażenia bakteryjnego
* zgodnie z informacją producenta, 6 lub 8 mg/ml fosforanu deksametazonu zawarte w dostępnych roztworach do injekcji odpowiada 4.95 lub 6.6 mg/ml deksametazonu.

Stadium 2

Pacjenci z narastającą dusznością i SpO2 <94% wymagają tlenoterapii, co wiąże się z  koniecznością hospitalizacji. W ramach profilaktyki zakrzepowo-zatorowej wszyscy hospitalizowani pacjenci powinni otrzymywać heparynę drobnocząsteczkową, najczęściej w dawkach profilaktycznych, które w uzasadnionych przypadkach mogą być zwiększane. Jeśli objawy wystąpią w ciągu 7 dni, pacjent wymaga tlenoterapii, a jeśli SpO2 jest poniżej 94% wskazana jest terapia antywirusowa. Po 7 dniach choroby terapia przeciwwirusowa staje się bezcelowa ze względu na zanik replikacji wirusa. Jedynym obecnie zarejestrowanym lekiem przeciwwirusowym o udowodnionej skuteczności przeciwko SARS-CoV-2 u dorosłych i dzieci powyżej 12 roku życia jest remdesiwir, który należy podawać we wlewie dożylnym w dawce 200 mg pierwszego dnia i 100 mg w kolejnych czterech dniach5,6. Wydłużenie czasu leczenia powyżej 5 dni nie poprawia skuteczności terapii42. Głównym przeciwwskazaniem do stosowania remdesiviru jest niewydolność nerek z GFR <30 ml/min. Remdesiwir należy przerwać, jeśli aktywność aminotransferazy alaninowej przekroczy 5-krotnie górną granicę normy43. W  przypadku braku dostępności remdesiwiru lub przeciwwskazań do jego stosowania można rozważyć zastosowanie osocza ozdrowieńców. Jednak jego skuteczność nie została jak dotychczas jednoznacznie potwierdzona44.

Zakłada się, że efektu terapeutycznego można oczekiwać tylko w przypadku zastosowania osocza o wysokim mianie przeciwciał (co najmniej 1: 500). W przypadku braku poprawy klinicznej pomimo zastosowania terapii przeciwwirusowej można rozważyć deksametazon w dawce dobowej 4-8 mg8. Nie należy go jednak stosować w  pierwszym tygodniu choroby ze względu na ryzyko nasilenia replikacji wirusa. W  przypadku nadkażenia bakteryjnego można rozważyć zastosowanie antybiotyków.

Stadium 3

Pogorszenie stanu klinicznego występujące zwykle na początku 2. tygodnia choroby może świadczyć o rozpoczęciu burzy cytokinowej. Ze względu na narastającą duszność i  redukcję SpO2 poniżej 90%, niskoprzepływowa tlenoterapia zapewniająca dopływ tlenu do maksymalnie 15 l / min przestaje być wystarczająca. Pacjenci wymagają tlenoterapii wysokoprzepływowej, dochodzącej do 60 l / min. W tej fazie choroby kluczowe jest wychwycenie początku burzy cytokinowej. Stwierdzenie wzrostu stężenia IL-6 powyżej 100 pg / ml uzasadnia podanie tocilizumabu, inhibitora receptorów IL-6, co istotnie zmniejsza ryzyko wentylacji mechanicznej i zgonu7,45. Tocilizumab należy podawać we wlewie dożylnym trwającym 1 godzinę w pojedynczej dawce zależnej od masy ciała ale nieprzekraczającej 800 mg (szczegóły dawkowania w tabeli 1). W przypadku braku efektu, kolejny wlew można podać po 8-24 godzinach. Nie należy podawać tocilizumabu pacjentom z liczbą neutrofili poniżej 2x109/ l, liczbą płytek krwi poniżej 50x103/ µl lub aminotransferazy alaninowej przekraczającą 5-krotnie górną granicę normy46. Na tym etapie choroby pacjenci powinni nadal otrzymywać heparynę drobnocząsteczkową i glikokortykosteroidy, a także antybiotyki, jeśli jest to konieczne z powodu towarzyszących zakażeń bakteryjnych.

Stadium 4

Dalsze pogarszanie się stanu pacjenta wynika z rozwoju zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), wymagającej zastosowania tlenoterapii wysokoprzepływowej, a w większości przypadków także intubacji tchawicy i wentylacji mechanicznej płuc, po przeniesieniu pacjenta do oddziału anestezjologii i intensywnej terapii (OAiIT). Na tym etapie choroby zaleca się około 6-8 mg deksametazonu, chociaż badane są większe dawki glikokortykosteroidów. Nie ma wskazań do rozpoczynania lub kontynuowania leczenia remdesiwirem u chorych w oddziałach intensywnej terapii. Konieczne jest stosowanie wentylacji oszczędzającej płuca – oznacza to podawanie małych objętości oddechowych, odpowiednich wartości dodatniego ciśnienia końcowo-wydechowego (PEEP), dostosowywania zawartości podawanego tlenu w mieszaninie oddechowej do prężności tlenu we krwi tętniczej (PaO2) i wysycenia hemoglobiny krwi tętniczej tlenem (SaO2). U niektórych pacjentów, którzy nie odpowiadają na konwencjonalne sposoby leczenia, korzystna jest wentylacja w pozycji odwróconej (tzw. prone position)47. Niestety śmiertelność wśród pacjentów z COVID-19 wymagających wentylacji mechanicznej sięga 67%48. Stosowanie żylno-żylnego pozaustrojowego natleniania membranowego (VV ECMO) jest wskazane tylko u wybranych chorych i powinno być ograniczone do ośrodków eksperckich posiadających odpowiednie doświadczenie i możliwości techniczne. Terapia ta może być korzystna u osób z ARDS (umiarkowanym lub ostrym) rozpoznanym przed wdrożeniem wentylacji mechanicznej, u których wentylacja mechaniczna nie trwała dłużej niż 7 dni i u takich, gdzie obserwuje się ostre zaburzenia wymiany gazowej pomimo optymalnej wentylacji konwencjonalnej i braku skuteczności dodatkowych metod poprawiających oksygenację (np. wentylacja w pozycji odwróconej, blokada nerwowo-mięśniowa). Jest również stosowana jako terapia pomostowa do przeszczepienia płuc. Istnieją jednak liczne przeciwwskazania do stosowania VV ECMO49.

Terapie o niepotwierdzonej skuteczności

strona 1 z 2

Aktualna sytuacja epidemiologiczna w Polsce

Covid - aktualne dane

COVID-19 - zapytaj eksperta

Masz pytanie dotyczące zakażenia SARS-CoV-2 (COVID-19)?
Zadaj pytanie ekspertowi!

Partnerem serwisu jest