Antybiotykoterapia u chorych zakażonych SARS-CoV-2. Omówienie wytycznych National Institute for Health and Care Excellence (NICE) 2021 - strona 2

04.05.2021
dr n. med. Weronika Rymer
Polski Instytut Evidence Based Medicine, Kraków

Różnicowanie zapalenia płuc w przebiegu zakażenia SARS-CoV-2 od zakażeń innymi drobnoustrojami jest trudne z powodu bardzo podobnego obrazu klinicznego (dotyczy to szczególnie zapalenia płuc wywołanego przez drobnoustroje atypowe) oraz utraty w przypadku COVID-19 wartości predykcyjnej stężenia CRP w surowicy – markera rutynowo wykorzystywanego w różnicowaniu zapaleń płuc o etiologii wirusowej i bakteryjnej. CRP jest białkiem uczestniczącym w układowej nieswoistej odpowiedzi immunologicznej na stan zapalny (białko ostrej fazy). Ludzkie CRP jest pentamerem złożonym z 5 identycznych podjednostek. Rozpoznaje cząsteczki z odsłoniętymi grupami fosfocholiny, znajdujące się na powierzchni patogenów lub uszkodzonych komórek, i aktywuje układ dopełniacza na drodze klasycznej. Jest wytwarzane przede wszystkim w wątrobie, a jego produkcję stymuluje interleukina 6 (IL-6)10,11 – jedna z cytokin odgrywających główną rolę w patogenezie COVID-19. Charakterystyczne dla zakażenia SARS-CoV-2 jest znaczne (nawet do wartości trzycyfrowych) zwiększenie stężenia CRP, a jego wzrost obserwuje się wraz z nasileniem się procesu chorobowego i nie ma związku z nadkażeniem bakteryjnym, a właśnie z działaniem IL-6 uwalnianej w odpowiedzi na zakażenie SARS-CoV-2. Nie należy zatem wdrażać antybiotykoterapii tylko ze względu na duże stężenie CRP, jeśli nie ma innych wykładników zakażenia bakteryjnego.

Innym biomarkerem bakteryjnego zakażenia dolnych dróg oddechowych jest prokalcytonina (PCT) – prohormon wydzielany w dużych ilościach przez monocyty i makrofagi w odpowiedzi na zakażenie bakteryjne. Wytwarzanie PCT stymulują takie cytokiny prozapalne, jak interleukina 1b (IL-1b), czynnik martwicy nowotworów (TNF) i IL-6, hamuje natomiast interferon gamma, który się uwalnia w czasie zakażeń wirusowych. PCT jest wytwarzana przede wszystkim w wątrobie, płucach i jelitach. Trwają dyskusje na temat punktu odcięcia stężenia PCT wykluczającego zakażenie bakteryjne.12 Przed epidemią COVID-19 różne wytyczne i gremia eksperckie odradzały stosowanie antybiotykoterapii u pacjentów, u których stężenie PCT w surowicy wynosi ≤0,1 ng/ml, natomiast silnie zalecały u chorych z PCT ≥0,5 ng/ml.15 W przypadku COVID-19 okazało się jednak, że wykorzystywanie PCT jako markera pomocnego w podjęciu decyzji o antybiotykoterapii nie jest proste. Stwierdzono, że zwiększenie stężenia PCT koreluje z progresją COVID-19 i ryzykiem zgonu, ale nie zawsze wiąże się ze współistnieniem zakażenia bakteryjnego. 13-15 Lippi i wsp. w przeprowadzonej metaanalizie stwierdzili, że zwiększone stężenie PCT wiąże się z około 5-krotnie większym ryzykiem ciężkiego przebiegu zakażenia SARS-CoV-2, a seryjne pomiary można wykorzystywać do przewidywania progresji choroby.16 Wielu innych autorów również stwierdziło korelację między dużym stężeniem PCT a ryzykiem progresji COVID-19 i zgonu. Zaobserwowali również, że zwiększone stężenie PCT nie zawsze koreluje ze współistnieniem zakażenia bakteryjnego. Na przykład Hu i wsp. potwierdzili koinfekcję u 20% pacjentów w ciężkim stanie z powodu COVID-19 i 50% chorych w stanie krytycznym, podczas gdy zwiększone stężenie PCT stwierdzili znacznie częściej – u 50% chorych w stanie ciężkim i 80% chorych w stanie krytycznym. 13 Vanhomwegen i wsp. stwierdzili, że włączenie antybiotykoterapii u pacjentów przyjętych na OIT z powodu COVID-19, u których stężenie PCT wynosiło ≥0,5 ng/ml, byłoby niepotrzebne aż w 87% przypadków.16

Kiedy zatem podjąć decyzję o rozpoczęciu antybiotykoterapii? Autorzy wytycznych NICE wymieniają szereg badań wykorzystywanych w diagnostyce różnicowej. Jednym z nich jest badanie morfologii krwi z oceną odsetka leukocytów. Istotne jest tu przede wszystkim określenie bezwzględnej liczby neutrofilów, która w zakażeniu SARS-CoV-2 się nie zwiększa, więc przekroczenie normy może wskazywać na nadkażenie bakteryjne. Trzeba podkreślić, że oceniamy bezwzględną liczbę tych komórek, a nie ich odsetek. W COVID-19 może bowiem wystąpić limfopenia, co zawyży odsetek neutrofilów w leukogramie. Warto tu zwrócić uwagę na to, że limfopenia u chorych z COVID-19 może się wiązać ze zwiększonym ryzykiem rozwoju aspergilozy płuc. Również zmniejszona bezwzględna liczba neutrofilów (granulocytopenia) wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zakażeń grzybiczych i bakteryjnych. Tacy chorzy częściej mogą wymagać antybiotykoterapii.

O nadkażeniu bakteryjnym lub grzybiczym może również świadczyć przebieg COVID-19. Jeśli po przejściowej poprawie klinicznej i spadku wartości CRP i PCT obserwuje się pojawienie nowych zmian w płucach w badaniach obrazowych oraz narastanie markerów stanu zapalnego – silnie przemawia to za nadkażeniem. Wskazane jest wówczas przeprowadzenie diagnostyki różnicowej i pobranie materiału biologicznego do badań mikrobiologicznych. Należy pamiętać, że u pacjentów długo hospitalizowanych, szczególnie na OIT, wzrasta ryzyko zakażeń, w tym respiratorowego zapalenia płuc (VAP), zakażenia łożyska naczyniowego związanego z dostępem do naczyń żylnych i zakażenia układu moczowego u pacjentów z cewnikiem w pęcherzu moczowym. Pogorszenie stanu chorego nie zawsze jednak musi się wiązać z nadkażeniem; może być efektem wystąpienia powikłań COVID-19, w tym zagrażających życiu powikłań zakrzepowo-zatorowych.

Przeprowadzenie szerokiej diagnostyki pod kątem współistnienia zakażeń bakteryjnych jest również wskazane przed podjęciem decyzji o włączeniu tocilizumabu do leczenia COVID-19. Lek ten może bowiem nasilić zakażenie bakteryjne i doprowadzić do sepsy. Zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego (ChPL) nie należy rozpoczynać leczenia tocilizumabem u chorych z czynnym zakażeniem (wyjątek stanowi SARS-CoV-2, choć nie jest to ujęte w ChPL).17 Nie należy jednak stosować profilaktycznie antybiotyku u chorych kwalifikowanych do leczenia inhibitorem IL-6. Zaleca się natomiast zachowanie szczególnej czujności w celu odpowiednio wczesnego wykrycia ciężkiego zakażenia. Należy pamiętać, że tuż po podaniu leku objawy kliniczne mogą być słabiej wyrażone, a stężenie CRP będzie się zmniejszać i może nie być dobrym predyktorem nadkażenia bakteryjnego. Dane pochodzące od pacjentów leczonych tocilizumabem z powodu reumatoidalnego zapalenia stawów wskazują również na ryzyko ujawnienia się utajonej gruźlicy,17 nie wiadomo jednak, jak duże jest ono u chorych na COVID-19.

Zapamiętaj!

  • U chorych na COVID-19 należy przeprowadzić szeroką diagnostykę różnicową pod kątem koinfekcji, w tym w kierunku zakażeń drobnoustrojami atypowymi, wirusami i grzybami. W razie podejrzenia nadkażenia lub koinfekcji zaleca się pobranie materiału biologicznego (w tym krwi) na badania mikrobiologiczne, oznaczenie antygenów pneumokoków i pałeczek Legionella w moczu, wykonanie odpowiednich badań w kierunku zakażenia wirusem grypy, drobnoustrojami atypowymi i grzybami (jeśli się podejrzewa grzybicę układu oddechowego), a także badania morfologii krwi z oceną odsetka leukocytów.
  • Białko C-reaktywne (CRP) i prokalcytonina (PCT) nie są dobrymi markerami zakażenia bakteryjnego u chorych na COVID-19, ale małe stężenia CRP i PCT przemawiają przeciwko zakażeniu bakteryjnemu.
  • W ocenie współistnienia zakażenia bakteryjnego może być pomocna bezwzględna liczba neutrofilów.
  • Nie należy stosować antybiotykoterapii „na wszelki wypadek”, nawet w przypadku trzycyfrowego stężenia CRP, jeśli u pacjenta nie ma innych wykładników zakażenia bakteryjnego.
  • Przed włączeniem do leczenia tocilizumabu należy wykluczyć u pacjenta zakażenie bakteryjne.

Piśmiennictwo:

1. NICE: COVID-19 rapid guideline: managing COVID-19 [NG191]. 08.04.2021. https://www. nice.org.uk/guidance/NG191 (dostęp: 18.04.2021)
2. Hryniewicz W., Albrecht P., Radzikowski A., red.: Narodowy Program Ochrony Antybiotyków. Rekomendacje postępowania w pozaszpitalnych zakażeniach układu oddechowego. 2016. http://antybiotyki.edu.pl/wp-content/uploads/Rekomendacje/ Rekomendacje2016.pdf (dostęp: 18.04.2021)
3. Żukowska A., Hryniewicz W., red.: Narodowy Program Ochrony Antybiotyków. Rekomendacje diagnostyki, terapii i profilaktyki antybiotykowej zakażeń w szpitalu. Materiał przeznaczony dla komitetów terapeutycznych i zespołów ds. antybiotykoterapii. 2020. http://antybiotyki.edu.pl/wp-content/uploads/2021/03/rekomendacje-diagnostyki-terapii_ 2021.03.02.pdf (dostęp: 18.04.2021)
4. Cassini A., Hogberg L.D., Plachouras D. i wsp.: Attributable deaths and disability-adjusted life-years caused by infections with antibiotic-resistant bacteria in the EU and the European Economic Area in 2015: a population-level model ling analysis. Lancet Infect. Dis., 2029, 19: 56–66
5. O’Neill J.: Tackling drug-resistant infections globally: final report and recommendations. Wellcome Trust, HM Government, 2016. https://amr-review.org/sites/default/ files/160518_Final%20paper_with%20cover.pdf (dostęp: 20.04.2021)
6. Ministerstwo Zdrowia, Narodowy Program Ochrony Antybiotyków, Narodowy Instytut Leków: W czasach pandemii COVID-19 pamiętajmy o oporności na środki przeciwdrobnoustrojowe i pozostańmy zjednoczeni w ochronie antybiotyków. Materiał prasowy z okazji Europejskiego Dnia Wiedzy o Antybiotykach i Światowego Tygodnia Wiedzy o Antybiotykach. 18.11.2020.
7. Lansbury L., Lim B., Baskaran V., Lim W.S.: Co-infections in people with COVID-19: a systematic review and meta-analysis. J. Infect., 2020; 81: 266–275
8. MacIntyre C.R., Chughtai A.A., Barnes M. i wsp.: The role of pneumonia and secondary bacterial infection in fatal and serious outcomes of pandemic influenza a(H1N1)pdm09. BMC Infect. Dis., 2018; https://doi.org/10.1186/s12 879-018-3548-0
9. Rawson T.M., Moore L., Zhu N. i wsp. Bacterial and fungal coinfection in individuals with coronavirus: a rapid review to support COVID-19 antimicrobial prescribing. Clin. Infect. Dis., 2020; 71: 2459–2468. https://doi.org/10.1093/cid/ciaa530
10. Black S., Kushner I., Samols D.: C-reactive protein. J. Biol. Chem., 2004; 279: 48 487–48 490. doi: 10.1074/jbc.R400 025 200
11. Ngwa D.N., Agrawal A.: Structure-function relationships of C-reactive protein in bacterial infection. Front. Immunol., 2019; 10: 166; doi: 10.3389/fimmu.2019.00 166
12. Karakioulaki M., Stolz D.: Biomarkers in pneumonia – beyond procalcitonin. Int. J. Mol. Sci., 2019; 20: 2004; doi:10.3390/ijms20 082 004
13. Hu R., Han C., Pei S. i wsp.: Procalcitonin levels in COVID-19 patients. Int. J. Antimicrob. Agents, 2020; 56: 106 051; https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.106 051
14. Del Sole F., Farcomeni A., Loffredo L. i wsp.: Features of severe COVID-19: a systematicreview and meta-analysis. Eur. J. Clin. Invest., 2020; 50: e13 378; doi: 10.1111/eci.13 378
15. Vanhomwegen C., Veliziotis I., Malinverni S. i wsp.: Procalcitonin accurately predicts mortality but not bacterial infection in COVID-19 patients admitted to intensiva care unit. Irish J. Med. Sci., 2021, 1–4; https://doi.org/10.1007/s11 845-020-02 485-z
16. Lippi G., Plebani M.: Procalcitonin in patients with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19): a meta-analysis. Clin. Chim. Acta, 2020; 505: 190–191; doi: 10.1016/j.cca.2020.03.004
17. RoActemra. Charakterystyka produktu leczniczego
strona 2 z 2
Wybrane treści dla pacjenta
  • Test combo – grypa, COVID-19, RSV
  • Leki bezpieczne dla karmiącej mamy
  • SARS (zespół ostrej ciężkiej niewydolności oddechowej)
Aktualna sytuacja epidemiologiczna w Polsce Covid - aktualne dane

COVID-19 - zapytaj eksperta

Masz pytanie dotyczące zakażenia SARS-CoV-2 (COVID-19)?
Zadaj pytanie ekspertowi!