Skuteczność szczepienia przeciwko różyczce w zapobieganiu zachorowaniom i różyczce wrodzonej

Skróty: ACIP – Advisory Committee on Immunization Practices, CRS – zespół różyczki wrodzonej, MMR – skojarzona szczepionka przeciwko odrze, śwince i różyczce, PSO – Program Szczepień Ochronnych, WHO – Światowa Organizacja Zdrowia

Wprowadzenie

Różyczka jest chorobą zakaźną wywoływaną przez wirusa różyczki z rodziny Togaviridae. Wirus jest rozpowszechniony na całym świecie, a jego jedynym rezerwuarem jest człowiek. Do zakażenia dochodzi przede wszystkim drogą kropelkową, rzadziej poprzez kontakt z wydzielinami dróg oddechowych chorego. Wirus różyczki może również przeniknąć przez łożysko, prowadząc do zakażenia matczyno-płodowego, co zagraża rozwojem zakażenia wrodzonego i zespołu różyczki wrodzonej (congenital rubella syndrome – CRS).¹
Okres wylęgania różyczki jest względnie długi i wynosi 12–23 dni, natomiast zakaźność utrzymuje się od 7 dni przed pojawieniem się objawów do około 5 dni po ich wystąpieniu. Objawy choroby zwykle są łagodne, obejmują osutkę plamisto-grudkową, niewysoką gorączkę, gorsze samopoczucie oraz charakterystyczne dla choroby znaczne powiększenie zausznych, szyjnych i/lub podpotylicznych węzłów chłonnych. W około połowie przypadków różyczka przebiega bezobjawowo. Choć powikłania rozwijają się rzadko, znacznie częściej obserwuje się je u dorosłych niż u dzieci. Ból i zapalenie stawów występują głównie u dorosłych kobiet (palce, nadgarstki, kolana), zapalenie mózgu zdarza się około raz na 6000 zachorowań, a małopłytkowość notuje się z częstością 6–1200/100 000 zachorowań.¹ Uważa się, że przechorowanie zapewnia długotrwałą odporność (p. Med. Prakt. Szczepienia 2/2017, s. 39–54 – przyp. red.), niemniej jednak opisano sporadyczne przypadki ponownego zakażenia lub zachorowania (a także CRS) mimo przechorowania różyczki, głównie (choć nie tylko) u osób z wyjściowo małym stężeniem swoistych przeciwciał.^1,2

Zespół różyczki wrodzonej

Do grupy szczególnie zagrożonej ciężkimi następstwami zachorowania na różyczkę należą kobiety w ciąży ze względu na ryzyko zakażenia płodu. Zakażenie wirusem zwiększa ryzyko poronienia i urodzenia martwego dziecka oraz ciężkich wad wrodzonych. Ryzyko jest największe, gdy do zakażenia dochodzi w pierwszych 16 tygodniach ciąży (szacuje się, że ≤10. tc. wynosi ono ok. 90%).¹ Podczas epidemii różyczki w Polsce w latach 1985–1986 (przed erą powszechnych szczepień w naszym kraju) zakażeniu uległo 15% z 310 ciężarnych narażonych na zakażenie, które objęto analizą, a ryzyko CRS po zakażeniu w pierwszym, drugim i trzecim trymestrze ciąży wyniosło odpowiednio: 78%, 33% i 0%.³
Do najczęstszych wad u dzieci z CRS należą: głuchota lub upośledzenie słuchu, wady serca oraz zaćma (tzw. triada Gregga). CRS może się także manifestować małopłytkowością, niedokrwistością hemolityczną, erytropoezą pozaszpikową, innymi wadami oka, zapaleniem mięśnia sercowego i gonad, śródmiąższowym zapaleniem płuc, zapaleniem wątroby, powiększeniem wątroby i śledziony, zapaleniem mózgu i opon mózgowo-rdzeniowych oraz zapaleniem szpiku lub cukrzycą.^1,2 Częstym następstwem CRS jest opóźnienie rozwoju psychoruchowego. Opisano także autyzm.^1,2 W populacjach objętych powszechnymi szczepieniami przeciwko różyczce, CRS występuje z częstością do 4 zachorowań na 1000 żywo urodzonych noworodków.4 W skali świata pod koniec XX wieku każdego roku rodziło się aż około 105 000 dzieci z CRS, przede wszystkich w państwach, w których nie prowadzono powszechnych szczepień przeciwko różyczce lub w których z innych powodów znaczny odsetek populacji był podatny na zakażenie.⁴

Gdzie leży problem?

Biorąc pod uwagę ciężkie następstwa CRS, kluczowe znaczenie ma zapobieganie zakażeniom wywołanym przez wirusa różyczki u kobiet ciężarnych. Najskuteczniejszym sposobem profilaktyki są powszechne szczepienia ochronne dzieci z dodatkowym szczepieniem wychwytującym podatnych na zachorowanie nastolatków i młodych dorosłych (kobiet i mężczyzn), a głównym celem programów szczepień jest zapobieganie (eliminacja) CRS.^1,2
Przypadki różyczki wrodzonej i CRS dotyczą niemal wyłącznie dzieci kobiet, które nie chorowały wcześniej na różyczkę lub nie były szczepione, a do CRS pomimo przechorowania lub szczepienia dochodzi sporadycznie (w obu grupach opublikowano opisy przypadków, także u kobiet z ochronnym stężeniem swoistych przeciwciał w surowicy po naturalnym zachorowaniu).¹
Według aktualnego polskiego Programu Szczepień Ochronnych (PSO) cykl szczepienia obejmuje (głównie z uwagi na skuteczniejszą ochronę przeciwko odrze i śwince) 2 dawki szczepionki skojarzonej przeciwko odrze, śwince i różyczce (MMR) podawane w 2. i 6. lub 10. roku życia.⁵ Taki sposób postępowania aktualnie obowiązuje w wielu innych rozwiniętych krajach na świecie.¹
W zapowiadanych w ubiegłym roku przez Główny Inspektorat Sanitarny planach modyfikacji polskiego PSO w kolejnych latach, pojawiła się sugestia wprowadzenia trzeciej dawki MMR w 19. roku życia dla dziewcząt w celu wzmocnienia profilaktyki CRS przed wejściem w okres rodzicielstwa. Zastanówmy się jednak, czy w świetle aktualnej wiedzy jest to rzeczywiście potrzebne i korzystne? Czy będzie to racjonalne wykorzystanie ograniczonych środków publicznych i zasobów systemu opieki zdrowotnej?

Aktualna sytuacja epidemiologiczna różyczki wrodzonej

Zapadalność na CRS uznaje się za dobry wskaźnik skuteczności programu powszechnych szczepień przeciwko różyczce i zakresu jego realizacji.^1,2 Dzięki stopniowo wprowadzanym w kolejnych krajach powszechnym szczepieniom, na świecie zwiększa się kontrola nad różyczką i CRS. W ciągu ostatnich kilkunastu lat liczba przypadków różyczki zgłoszonych do Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) zmniejszyła się o 97% – z 670 894 zgłoszonych w 2000 roku w 102 państwach, do 22 361 w 2016 roku zgłoszonych w 165 państwach.⁶ Równolegle poprawiły się statystyki dotyczące CRS.
Aktualnie w krajach rozwiniętych, w których od lat realizuje się powszechne szczepienia przeciwko różyczce, CRS występuje bardzo rzadko. Na przykład w Stanach Zjednoczonych, dzięki wprowadzeniu powszechnych szczepień przeciwko różyczce w 1969 roku, liczba przypadków CRS w latach 1970–1976 zmniejszyła się o 69%, a w kolejnych latach zanotowano dalszą poprawę. Ostatecznie w 2004 roku ogłoszono eliminację rodzimej różyczki i CRS na terenie Stanów Zjednoczonych (choć nadal obserwuje się przypadki przywleczone).⁷
W Europie w 1996 roku zarejestrowano 9749 przypadków CRS, natomiast w 2010 roku już tylko 3.¹ Jednak w latach 2011–2012 w Rumunii wybuchła epidemia wyrównawcza różyczki (20 772 zgłoszone zachorowania, głównie u osób nieszczepionych), w wyniku której stwierdzono 22 przypadki CRS i 11 przypadków wrodzonego zakażenia wirusem różyczki.^8,9

Różyczka i różyczka wrodzona w Polsce

Dane dotyczące sytuacji epidemiologicznej różyczki w Polsce wymagają osobnego komentarza. Oficjalnie 72% wszystkich przypadków różyczki odnotowanych w 2017 roku na terenie Unii Europejskiej zgłoszono w Polsce, jednak dane te należy interpretować ostrożnie, gdyż lekarze zgłaszają zachorowania jedynie na podstawie obrazu klinicznego, z reguły bez potwierdzenia wirusologicznego, co znacznie zawyża liczbę przypadków (p. Med. Prakt. Szczepienia 3/2012, s. 27 – przyp. red.).¹⁰ W 2016 roku potwierdzono laboratoryjnie jedynie 1,4% takich zgłoszeń.¹¹ Spośród 477 zachorowań na różyczkę zgłoszonych w 2017 roku w Polsce potwierdzono jedynie 6 (1,26%), co wskazuje na istotne zawyżenie liczby rozpoznań klinicznych, zwłaszcza że od 2015 roku w naszym kraju nie zarejestrowano żadnego przypadku CRS.
W Polsce szczepienie wszystkich dzieci przeciwko różyczce szczepionką MMR (pierwsza dawka w 2., a druga w 10. rż.) wprowadzono dopiero w 2004 roku, a wcześniej (od 1987 r.) stosowaną szczepionkę monowalentną podawano tylko dziewczętom w 13. roku życia.¹²
Ostatnie przypadki różyczki wrodzonej w Polsce zarejestrowano w 2013 roku (2 zgłoszenia) podczas epidemii wyrównawczej, która wybuchła głównie wśród nieszczepionych nastoletnich chłopców i młodych mężczyzn, oraz w 2015 roku (1 przypadek).¹² W latach 1997–2002 rejestrowano 1–5 przypadków rocznie (zapadalność 0,26–1,21/100 000), a następnie pojedyncze zgłoszenia co kilka lat (po 1 w okresie 2007–2010 i w 2015 r. [0,27/100 000] oraz 2 w 2013 r.).¹³ Od lat 1997–1998 (odpowiednio 5 i 4 przypadki CRS) w biernym nadzorze obserwuje się systematyczną redukcję liczby przypadków CRS.¹⁰

Skuteczność szczepienia przeciwko różyczce

Skuteczności szczepionek przeciwko różyczce (w tym MMR) w zapobieganiu zachorowaniom i CRS nie oceniono w badaniach z randomizacją (analizowano w nich tylko immunogenność). Oszacowano ją natomiast w badaniach obserwacyjnych (najczęściej podczas epidemii różyczki), a także podczas eksperymentalnej ekspozycji szczepionych i nieszczepionych dorosłych ochotników na „dzikiego” i atenuowanego wirusa.¹ Dodatkowo dysponujemy długofalowymi obserwacjami seroprotekcji i immunogenności dawek przypominających (tzw. efektu dawki przypominającej [booster effect]), a także analizami efektów programów powszechnych szczepień.^1,14
Wyniki wspomnianych powyżej badań zgodnie wskazują, że 2 dawki szczepionki przeciwko różyczce zapewniają skuteczną i długotrwałą ochronę przed zachorowaniem na różyczkę i CRS, podobną do ochrony uzyskiwanej po przechorowaniu różyczki (zwłaszcza w przypadku najskuteczniejszego szczepu Wistar RA27/3 wirusa różyczki wchodzącego w skład MMR, który podobnie jak naturalne zakażenie stymuluje także produkcję swoistych wydzielniczych IgA w błonie śluzowej górnych dróg oddechowych).^1,7

Immunogenność i trwałość ochrony serologicznej

Szczep Wistar RA27/3 wirusa różyczki, wchodzący w skład MMR (a dawniej także szczepionek monowalentnych), charakteryzuje się doskonałą immunogennością, najlepszą wśród składowych MMR.¹ Problem z interpretacją wyników badań serologicznych polega jednak na tym, że nie ustalono jednoznacznie stężenia lub miana swoistych przeciwciał, które koreluje ze skuteczną ochroną przed zachorowaniem na różyczkę i CRS. Chociaż u większości ludzi za ochronne uznaje się stężenie swoistych przeciwciał w klasie IgG >10 IU/ml, to metodyka testów serologicznych i wartości odcięcia dość istotnie różnią się między sobą (p. Med. Prakt. Szczepienia 3/2018, s. 82–84 – przyp. red.).^1,15 Ocena stężenia swoistych przeciwciał nie jest również dobrym miernikiem pamięci immunologicznej i odporności komórkowej, które w przypadku większości chorób wirusowych o dłuższym okresie wylęgania, a także CRS, prawdopodobnie odgrywają istotne znaczenie.¹ Względna prostota i łatwość przeprowadzenia sprawiły, że najliczniejsze są badania dotyczące immunogenności oraz seroepidemiologiczne, choć mogą one jedynie uzupełniać wyniki badań dotyczących skuteczności klinicznej.

1 vs 2 dawki

Zgodnie z przeglądem piśmiennictwa podsumowanym w zaleceniach Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) dotyczących różyczki, po podaniu 1 dawki MMR (szczep Wistar RA27/3) odpowiedź serologiczną przeciwko różyczce rozwija 95–100% osób, natomiast po podaniu drugiej dawki swoiste przeciwciała stwierdzono u 99–100% zaszczepionych.^1,7 W długofalowej obserwacji kinetyka stężenia swoistych przeciwciał w surowicy po przechorowaniu różyczki i po szczepieniu jest podobna, choć wartości po naturalnym zachorowaniu są nieco większe.¹ Mimo iż w obu przypadkach stężenie przeciwciał stopniowo się zmniejsza, to po podaniu dawki przypominającej szczepionki przeciwko różyczce dochodzi do szybkiego i istotnego zwiększenia tego stężenia, co potwierdza dobrą pamięć immunologiczną.¹
W zdecydowanej większości badań długofalowych (7 z 8 badań) wykazano, że 10–21 lat po podaniu 1 dawki szczepionki (MMR lub szczep Wistar RA27/3) 93–100% badanych pozostawało seropozytywnych.^1,16 Podobnie w przypadku osób zaszczepionych 2 dawkami MMR ochronne stężenie swoistych przeciwciał przeciwko różyczce po 22 i 21 latach stwierdzono odpowiednio u 91 i 100% badanych (2 badania z najdłuższym okresem obserwacji).^17,18
ACIP i WHO uznają więc, że już jedna dawka szczepionki przeciwko różyczce może zapewnić odporność na całe życie (p. Med. Prakt. Szczepienia 3/2013, s. 21 – przyp. red.), a korzyści z podania drugiej dawki szczepienia w przypadku różyczki nie zostały jednoznacznie udokumentowane.^1,7,16 Aktualnie z uwagi na dostępność wyłącznie szczepionki skojarzonej MMR i większej skuteczności wobec odry oraz świnki, powszechnie zaleca się schemat 2-dawkowy.^1,7

2 vs 3 dawki?

Opublikowano tylko 2 badania, w których analizowano odpowiedź immunologiczną przeciwko różyczce po podaniu trzeciej dawki MMR. W pierwszym z nich u 679 dorosłych w wieku 18–31 lat oceniono stężenie swoistych przeciwciał miesiąc i rok po podaniu trzeciej dawki.¹⁹ Przed podaniem dawki przypominającej (ok. 15 lat po drugiej dawce MMR) u 1,8% badanych stężenie swoistych przeciwciał w surowicy wynosiło <10 IU/ml. Miesiąc po podaniu trzeciej dawki obserwowano średnio 4,5-krotne zwiększenie stężenia swoistych przeciwciał, a najsilniej (prawie 19-krotne zwiększenie wartości) odpowiedziały osoby z wyjściowo małym stężeniem (<10 U/ml). Jednak po roku stężenie znacznie się zmniejszyło, choć było większe niż przed podaniem dawki przypominającej. Wydaje się zatem, że trzecia dawka MMR nie zapobiega stopniowemu zmniejszaniu się stężenia swoistych przeciwciał w surowicy. Najprawdopodobniej nie jest ona nawet potrzebna, bo w badaniu kolejny raz wykazano bardzo dobrą pamięć immunologiczną nawet u osób z wyjściowo małym stężeniem swoistych przeciwciał (mniejszym niż wartość uznawana za ochronną).¹⁹ Wniosek ten potwierdzono w drugim z przeprowadzonych badań.²⁰

Skuteczność ochrony przed zachorowaniem

Badania eksperymentalne

W 1 badaniu 28 ochotników zaszczepionych 1 dawką szczepionki RA27/3 poddano po roku donosowej ekspozycji na atenuowanego wirusa RA27/3. Do ponownego zakażenia, zdefiniowanego jako 4-krotne zwiększenie miana swoistych przeciwciał przeciwróżyczkowych, doszło u 2 osób (ok. 7%).²¹ Skuteczność pojedynczej dawki szczepionki wyniosła więc około 93%. W innym małym badaniu o podobnym protokole, w którym oceniano wiremię, zauważono, że do reinfekcji dochodziło głównie w przypadku stężenia swoistych przeciwciał <15 IU/ml, ale u zaszczepionych osób reinfekcja nie wiązała się z wiremią.²² Obserwacja ta tłumaczy, dlaczego podczas reinfekcji sporadycznie dochodzi do zakażenia płodu, a ryzyko rozwoju CRS w takich przypadkach jest bardzo małe.^1,16

Skuteczność rzeczywista podczas epidemii

W 1 badaniu eksperymentalnym bez randomizacji przeprowadzonym podczas epidemii różyczki na Tajwanie wykazano, że skuteczność pojedynczej dawki szczepionki RA27/A w zapobieganiu zachorowaniom na różyczkę, w porównaniu z placebo, wyniosła 99,5%.²³ Te wczesne wyniki potwierdzono później w kilku kolejnych badaniach kliniczno-kontrolnych i kohortowych (skuteczność w granicach 95–100%).^1,16 Badanie przeprowadzone wśród uczniów francuskich szkół wykazało natomiast 100% skuteczność w profilaktyce różyczki potwierdzonej laboratoryjnie.²⁴ Z kolei w Kanadzie podczas epidemii różyczki w jednej szkole (651 uczniów) skuteczność przynajmniej 1 dawki MMR oszacowano na 99,3% (95% CI: 95,3–99,9).²⁵

Efekty programów szczepień

Eliminacja rodzimych przypadków różyczki i CRS w krajach, w których ≥80% populacji otrzymało przynajmniej 1 dawkę MMR, potwierdza skuteczność strategii powszechnych szczepień dzieci i podatnych na zachorowanie dorosłych w przerwaniu transmisji wirusa różyczki oraz profilaktyce CRS.^1,14,16 Taka strategia jest nie tylko najskuteczniejsza w eliminacji CRS potwierdzonych laboratoryjnie, ale także najszybsza (eliminacja w ciągu 10 lat),^1,14 co potwierdzono m.in. w Meksyku i na Kostaryce, gdzie zapadalność na różyczkę zmniejszyła się o 98%, a w 2008 roku ogłoszono eliminację CRS.¹⁴ Oszacowano, że w przypadku szczepień wyłącznie małych dzieci i nastolatków eliminacja rodzimych zachorowań będzie trwała 10–20 lat.^1,16

Aktualne zalecenia

Aktualnie w PSO większości krajów przewidziano 2 dawki szczepionki MMR dla dzieci, w żadnym natomiast nie zaleca się 3 dawek MMR w celu eliminacji różyczki.^1,26 Takiego postępowania nie uwzględniają też wytyczne ACIP i WHO.^7,16 Szczepienie MMR zaleca się natomiast nie tylko dzieciom, ale także młodym kobietom i mężczyznom nieszczepionym w ramach szczepień obowiązkowych.^1,5,26

Według ACIP wystarczającym dowodem odporności przeciwko różyczce jest spełnienie co najmniej 1 z poniższych kryteriów:

• prawidłowo udokumentowane szczepienie ≥1 dawką szczepionki przeciwko różyczce wykonane >1. roku życia (z uwagi na odrę i świnkę zaleca się jednak 2 dawki MMR)
• stwierdzenie swoistych przeciwciał przeciw wirusowi różyczki w surowicy
• przechorowanie różyczki potwierdzone laboratoryjnie.⁷

ACIP zaleca, aby kobietom w wieku rozrodczym, które otrzymały 1 lub 2 dawki szczepionki przeciwko różyczce i nie uzyskały dodatniego wyniku stężenia swoistych przeciwciał w klasie IgG, podać dodatkową dawkę MMR.⁷ Nie zaleca się jednak wykonywania kontrolnych testów serologicznych w celu oceny odpowiedzi na szczepienie przypominające.

Podsumowanie i wnioski

W świetle przedstawionych danych naukowych i obowiązujących wytycznych o znaczeniu międzynarodowym wydaje się, że kluczem do eliminacji rodzimych przypadków różyczki i CRS jest systematyczna realizacja programu powszechnych szczepień dzieci i nastolatków, uzupełniona o szczepienia wychwytujące nieszczepionych młodych dorosłych (2 dawki MMR). Uodpornienie dużego odsetka populacji (>80%) pozwala zahamować transmisję wirusa różyczki.
Sytuacja epidemiologiczna CRS w Polsce od początku XXI wieku systematycznie się poprawia dzięki wprowadzeniu 15 lat temu (w 2004 r.) powszechnych szczepień dzieci 2 dawkami MMR, a badania przesiewowe słuchu noworodków zwiększają czułość wykrywania CRS. Aktualnie nie ma danych potwierdzających większą skuteczność profilaktyki różyczki i CRS dzięki zastosowaniu trzeciej dawki MMR u 19-letnich dziewcząt, w porównaniu ze schematem 2-dawkowym. Co więcej, długotrwała seroprotekcja (>20 lat) po szczepieniu 2 dawkami i dowody na dobrą pamięć immunologiczną (tzw. efekt dawki przypominającej) sugerują, że trzecia dawka MMR jest najprawdopodobniej zbędna. Interwencja taka nie byłaby więc racjonalnym wykorzystaniem ograniczonych zasobów opieki zdrowotnej i w świetle aktualnych danych nie jest uzasadniona. W tym kontekście zalecenie w polskim PSO, mówiące o szczepieniu młodych dorosłych przeciwko różyczce: „… jeżeli od szczepienia podstawowego minęło więcej niż 10 lat”, także wymaga pilnej modyfikacji i doprecyzowania, że nie dotyczy ono osób, które otrzymały już 2 dawki MMR.