Czy szczepienie dzieci przeciwko pneumokokom zapobiega zachorowaniom wywołanym przez serotyp 3?

Opracowała Małgorzata Ściubisz
Konsultował prof. dr hab. n. med. Jacek Wysocki

Skróty: CI – przedział ufności, IChP – inwazyjna choroba pneumokokowa, PCV-13 – skoniugowana 13-walentna szczepionka przeciwko pneumokokom

Metodyka: przegląd systematyczny oraz metaanalizą badań kohortowych oraz kliniczno-kontrolnych; przeszukano 3 elektroniczne bazy publikacji medycznych za okres do sierpnia 2017 roku
Populacja: dzieci <5. roku życia (2–59 mies.)
Interwencja: ≥1 dawka PCV-13
Kontrola: brak szczepienia PCV-13
Wyniki: W przeglądzie systematycznym uwzględniono 6 badań (4 badania opublikowane oraz 2 prezentacje konferencyjne), w których oceniono skuteczność PCV-13 w zapobieganiu IChP wywołanej m.in. przez serotyp 3 pneumokoka u dzieci <5. roku życia (p. tab.). W metaanalizie uwzględniono 4 badania (Moore i wsp. [2016], Domingues i wsp. [2017], van der Linden i wsp. [2016], Andrews i wsp. [2014]) przeprowadzone w 4 różnych krajach. Andrews i wsp. (2014) nie raportowali skuteczności ≥1 dawki, dlatego w metaanalizie uwzględniono mniejszą z raportowanych wartości skuteczności.

W przeprowadzonej metaanalizie wykazano, że ≥1 dawka PCV-13 zmniejsza ryzyko zachorowania na IChP wywołaną przez serotyp 3 pneumokoka u dzieci <5. roku życia o 63,5% (95% CI: 37,3–89,7). W analizie wrażliwości (uwzględniono niepublikowane prezentacje konferencyjne, ale wyłączono z analizy badanie Domingues i wsp. [2017] oraz Andrews i wsp. [2014]) oszacowana skuteczność PCV-13 w zapobieganiu IChP wywołanej przez serotyp 3 pneumokoka u dzieci <5. roku życia wyniosła 72,4% (95% CI: 56,7–88).

Komentarz

prof. dr hab. n. med. Jacek Wysocki
Katedra Profilaktyki Zdrowotnej Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Co już wiadomo na ten temat?

Skoniugowane szczepionki przeciwko pneumokokom odgrywają istotną rolę w zapobieganiu zachorowaniom na inwazyjną chorobę pneumokokową (IChP), zapalenie płuc oraz zapalenie ucha środkowego. Skuteczność tych szczepionek jest różna wobec poszczególnych typów serologicznych tych bakterii (p. Med. Prakt. Szczepienia 1/2015, str. 52–53 – przyp. red.). Serotyp 3 pneumokoka jest szczególny w swojej budowie morfologicznej – posiada grubą, inną niż pozostałe serotypy otoczkę bakterii, co może wpływać na skuteczność szczepionki zawierającej antygeny tego serotypu. Ten typ pneumokoka wywołuje na całym świecie przede wszystkim zachorowania na powikłane zapalenie płuc oraz ropniak opłucnej. Aktualnie antygeny serotypu 3 zawiera w swoim składzie tylko skoniugowana szczepionka 13-walentna (PCV-13), ale trzeba podkreślić, że nie przeprowadzono przedrejestracyjnych badań jej skuteczności, a rejestracja była możliwa tylko na podstawie wyników immunogenności. Z tego powodu tak ważne są wyniki badań z okresu porejestracyjnego.
Wyniki tych badań nie są jednoznaczne. W niektórych z nich wykazano skuteczność w zapobieganiu IChP wywołanej serotypem 3 pneumokoków,¹ a w innych nie udało się potwierdzić tej skuteczności,² dlatego pytanie, czy PCV-13 jest skuteczna w zapobieganiu zachorowaniom na IChP wywołaną przez serotyp 3 pneumokoka pozostaje otwarte.

Czego jeszcze nie wiadomo?

Ocena skuteczności PCV-13 w zapobieganiu IChP wywołanej przez serotyp 3 pneumokoka jest trudna, ponieważ bezwzględna liczba przypadków IChP wywołanej tym serotypem jest mała, a to nie pozwala uzyskać wyników znamiennych statystycznie. Warto podkreślić, że pozytywny wynik badania Moore i wsp. mógł mieć związek ze stosunkowo dużą liczbą przypadków IChP wywołanych serotypem 3 (43 chorych), chociaż znamienny statystycznie wynik skuteczności (79,5%) uzyskano przy dość szerokim przedziale ufności (30,3–94,8).¹ Można w tym miejscu przytoczyć dane Krajowego Ośrodka Referencyjnego ds. Diagnostyki Bakteryjnych Zakażeń Ośrodkowego Układu Nerwowego (KOROUN), według których w 2017 roku w Polsce zarejestrowano 185 przypadków IChP wywołanych serotypem 3. Był to najczęściej stwierdzany serotyp pneumokoków (21,7% wszystkich zgłoszonych zachorowań), ale z tych 185 przypadków tylko 5 (!) dotyczyło dzieci do 9. roku życia (p. Med. Prakt. Szczepienia 4/2018, s. 65–67 – przyp. red.). Większość zachorowań na IChP wywołaną serotypem 3 dotyczy dorosłych w wieku ≥45 lat (88%).³ Aby programy powszechnych szczepień dzieci z użyciem PCV-13 mogły zmniejszyć zapadalność na IChP wywołaną serotypem 3 u dorosłych, musiałby wystąpić efekt ochrony pośredniej, czyli redukcji nosicielstwa serotypu 3 u szczepionych dzieci, co trudno wykazać w opublikowanych pracach.^4,5

Co nowego wnosi badanie?

Autorzy komentowanej metaanalizy próbowali pokonać przedstawione wyżej trudności w ocenie skuteczności PCV-13 w zapobieganiu IChP wywołanej serotypem 3, stosując metodę przeglądu systematycznego (6 prac) oraz metaanalizy (4 prace) badań kohortowych i kliniczno-kontrolnych. Przy zastosowaniu tej metody autorzy wykazali, że ≥1 dawka PCV-13 zmniejsza ryzyko zachorowania na IChP wywołaną przez serotyp 3 pneumokoka u dzieci <5. roku życia o 63,5%, a wynik ten potwierdzono w analizie wrażliwości. Pozwoliło to autorom na wyciągnięcie wniosku, że PCV-13 jest skuteczna w bezpośrednim zapobieganiu IChP wywołanej serotypem 3 pneumokoków u dzieci do ukończenia 5. roku życia.

Czy wyniki badania są wiarygodne?

Sings i wsp. podjęli duży wysiłek, aby przedstawione wyniki były wiarygodne. Jednak ich głębsza analiza budzi pewne wątpliwości. Choć metaanaliza potwierdziła skuteczność PCV-13 wobec serotypu 3, to należy zwrócić uwagę na wyniki poszczególnych badań: nie wykazano skuteczności PCV-13 w zapobieganiu IChP wywołanej przez serotyp 3 w publikacji Andrews i wsp., którzy analizowali 55 zachorowań, oraz w publikacji Domingues i wsp., którzy analizowali 37 zachorowań, ale udało się to w pracy van der Linden i wsp., którzy analizowali 11 chorych, przy czym wyniki były znamienne tylko w grupie dzieci, które otrzymały ≥1 dawkę szczepionki, ale nie po szczepieniu pierwotnym i po szczepieniu uzupełniającym. Trzeba jednak dodać, że dzieci w grupie niemieckiej były młodsze (2.–23. mż.). Przy takich trudnościach w uzyskaniu wiarygodnych wyników duże znaczenie może mieć wieloośrodkowa praca przygotowana przez sieć SpIDnet (Streptococcus pneumoniae Invasive Disease net), którą Savulescu i wsp. zaprezentowali jako doniesienie konferencyjne w 2016 roku, a Sings i wsp. uwzględnili w przeglądzie systematycznym. Trzeba podkreślić, że praca ta obejmowała populację z 9 krajów europejskich, w których mieszka >6 milionów dzieci <5. roku życia, a więc uwzględniono w niej dużą populację. W opracowaniu tym wykazano skuteczność PCV-13 w zapobieganiu IChP wywołanej przez serotyp 3 pneumokoka, ale autorzy przyznają, że skuteczność ta jest mniejsza niż w przypadku innych serotypów tej bakterii.⁶ Można zauważyć analizując wyniki pracy, że skuteczność wśród dzieci, które otrzymały ≥1 dawkę szczepionki wynosiła 70% (95% CI: 44-83), a wśród dzieci po pełnym schemacie szczepienia 57% (95% CI: 5-81). Zwłaszcza w drugiej grupie przedział ufności jest bardzo szeroki, co wskazuje na małą precyzję oszacowania. Opisane wątpliwości wskazują, że badanie skuteczności rzeczywistej PCV-13 w zapobieganiu IChP wywołanej serotypem 3 jest skomplikowane i trudne.

Jakie jest znaczenie wyników badania dla praktyki klinicznej?

Omawiany artykuł dostarcza argumentów, że szczepionka PCV-13 jest skuteczna u dzieci do ukończenia 5. roku życia w zapobieganiu zachorowaniom na IChP wywołaną przez serotyp 3 pneumokoka. Może się to przyczynić do dalszego zmniejszenia zapadalności na IChP u dzieci. Obserwacje kohortowe prowadzone w Anglii i Walii w latach 2000–2017 wskazują, że po wprowadzeniu masowych szczepień za pomocą PCV-13 początkowo obserwowano zmniejszenie częstości IChP wywołanej serotypem 3, a następnie w kolejnych latach obserwowano zjawisko plateau.⁷ Nie wiadomo dokładnie, co jest przyczyną takich zmian w epidemiologii IChP wywołanej serotypem 3. Odnosząc się do polskich warunków, warto przypomnieć dane KOROUN, według których IChP wywołana serotypem 3 rzadko występuje u młodszych dzieci, ale stanowi istotny problem u osób >45. roku życia. Dostępne dane nie potwierdzają, że PCV-13 może ograniczyć nosicielstwo serotypu 3 u dzieci szczepionych, a więc nie przyczyni się do pośredniej ochrony dorosłych. Może w tej sytuacji uzasadnione byłoby zapewnienie dorosłym bezpośredniej ochrony przed IChP wywołaną serotypem 3, a więc szczepienie ich szczepionką 13-walentną.
Wciąż nie ma odpowiedzi na pytanie, jaki wpływ ma szczepienie za pomocą PCV-13 na zachorowania na powikłane zapalenie płuc i występowanie ropniaka opłucnej. Te zachorowania stanowią istotną część praktyki klinicznej dotyczącej zakażeń pneumokoków, zwłaszcza wywołanych serotypem 3. Odpowiedź na te pytania wymaga jednak dalszych, żmudnych badań.