Szczepienie przeciwko dendze – jak kwalifikować podróżnych?

Skróty: ADE (antibody dependent enhancement) – nasilenie zakażenia zależne od przeciwciał, ChPL – Charakterystyka Produktu Leczniczego, DENV (dengue virus) – wirus dengi, NLPZ – niesteroidowe leki przeciwzapalne, WHO (World Health Organization) – Światowa Organizacja Zdrowia

Jedną z nowości w Programie Szczepień Ochronnych (PSO) na 2025 rok jest uwzględnienie w szczepieniach zalecanych immunoprofilaktyki dengi.¹ Nowe zapisy w PSO dotyczą szczepionki TAK-003 (Qdenga, Takeda), która w 2022 roku została dopuszczona przez Europejską Agencję Leków do stosowania w krajach Unii Europejskiej, a od 2024 roku jest dostępna w Polsce.² Zgodnie z PSO na 2025 rok szczepienie przeciwko dendze zaleca się osobom planującym pobyt w regionie, w którym istnieje ryzyko zakażenia wirusem dengi (DENV). PSO zwykle rekomenduje realizację szczepień zalecanych w schemacie zgodnym z Charakterystyką Produktu Leczniczego (ChPL) i nie zawiera szczegółowych kryteriów kwalifikacji. Natomiast problemem w przypadku szczepienia przeciwko dendze jest fakt, że ChPL nie uwzględnia pewnych zastrzeżeń i wątpliwości ekspertów oraz Światowej Organizacji Zdrowia (WHO).

Epidemiologia dengi i ryzyko dla podróżnych

Dengę wywołuje DENV z rodzaju Flavivirus, którego przenoszoną komary z rodzaju Aedes. Choroba ta występuje endemicznie w wielu regionach tropikalnych i subtropikalnych, w tym w południowej i południowo-wschodniej Azji, na Karaibach, w Ameryce Południowej i Środkowej oraz na wyspach Pacyfiku i w niektórych państwach Afryki (szczegółowe dane dotyczące ryzyka dengi w regionach endemicznych dostępne są w „CDC Yellow Book: Health Information for International Travel, mapa 5–03, 04 i 05 [p. wwwnc.cdc.gov/travel/yellowbook/2024/infections-diseases/dengue]). Obecnie około połowy populacji świata mieszka w regionach ryzyka infekcji, a według szacunków WHO rocznie na świecie dochodzi do 100–400 mln zakażeń DENV (większość z nich nie jest zgłaszana do nadzoru sanitarnego).³

W ostatnich 5 latach obserwuje się niespotykane jak dotąd zwiększenie liczby przypadków dengi na świecie, zwłaszcza w Ameryce Łacińskiej. Potwierdzono także lokalne zakażenia w krajach, w których w przeszłości denga nie występowała. Wcześniej autochtoniczne infekcje rozpoznawano sporadycznie na południu Europy (np. w Chorwacji, Portugalii i Hiszpanii), natomiast od 2022 roku miejscowa transmisja DENV we Francji i Włoszech osiąga rekordowe nasilenie. W 2024 roku we Francji stwierdzono 85 lokalnie nabytych zakażeń DENV, a we Włoszech – 213.⁴ Do tych zjawisk przyczyniają się zmiany klimatyczne, urbanizacja i zwiększenie mobilności ludzi, a prognozy na przyszłość są niekorzystne zarówno w zakresie ryzyka choroby w regionach endemicznych, jak i zwiększania zasięgu wektora zakażeń DENV.

Denga stanowi także najczęstszą chorobę arbowirusową podróżnych i również w tej grupie osób zapadalność się zwiększa. W latach 2020–2023 w Europie stwierdzono łącznie 42 264 przypadki dengi u osób wracających z podróży.⁵ Według danych Narodowego Instytutu Zdrowia Publicznego–Państwowego Zakładu Higieny w 2022 roku w Polsce rozpoznano 23 przypadki dengi, w 2023 roku – 70, a w roku ubiegłym – 126.⁶ Ze względu na krótki okres wylęgania (wynoszący zwykle 5–7 dni) część podróżnych choruje już podczas pobytu w tropiku.

Obraz kliniczny zakażeń DENV

Denga należy do grupy wirusowych gorączek krwotocznych, jednak większość zakażeń DENV przebiega bezobjawowo lub łagodnie.³ U ≤5% zakażonych rozwija się zakażenie o ciężkiej postaci, które może prowadzić do zgonu. Zwykle denga przebiega fazowo, a wśród początkowych objawów najczęściej obserwuje się gorączkę, silny ból głowy (typowy jest ból zagałkowy), nudności, ból mięśni i stawów, osłabienie oraz osutkę. Po kilku dniach gorączka ustępuje i stan większości chorych się poprawia. W przypadkach o ciężkim przebiegu wraz z obniżeniem temperatury ciała dochodzi do pogorszenia stanu chorego, objawów zwiększonej przepuszczalności ścian naczyń włosowatych z przeciekaniem osocza do jam ciała, niekiedy ze spadkiem ciśnienia tętniczego i wstrząsem. Typowym objawem dengi są także krwawienia z błon śluzowych, którym sprzyja m.in. stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ).⁷ W razie gorączki i bólu głowy podczas podróży do regionów zagrożonych DENV należy unikać NLPZ do czasu wykluczenia dengi jako przyczyny tych objawów. W takiej sytuacji bezpiecznie można natomiast stosować paracetamol, który powinien się znajdować w apteczce osoby podróżującej do takich regionów.

Leczenie dengi ma charakter objawowy; nie ma skutecznych leków przyczynowych.

Mechanizmy immunologiczne w zakażeniach DENV i ich znaczenie dla szczepień

Wyróżnia się cztery serotypy wirusa: DENV1–4. Zakażenie każdym z nich skutkuje długotrwałą odpornością, dlatego każdy człowiek może chorować na dengę maksymalnie 4 razy. Ryzyko ciężkiego przebiegu dengi jest największe w czasie drugiego zachorowania i wiąże się ze zjawiskiem nasilenia zakażenia zależnego od przeciwciał (ADE). W tym mechanizmie przeciwciała występujące u chorego nie neutralizują wirusa podczas kolejnego zakażenia, tylko reagują z nim krzyżowo, a powstałe kompleksy ułatwiają patogenowi wnikanie do komórek układu odpornościowego, co sprzyja replikacji wirusa i reakcjom prozapalnym, a w konsekwencji pogarsza przebieg choroby.⁸ Niezależnie od zjawiska ADE denga o ciężkim przebiegu może się rozwinąć także w przypadku pierwszego w życiu zakażenia DENV (np. u podróżnych).

Złożona odpowiedź odpornościowa na zakażenie poszczególnymi serotypami wirusa dengi oraz zjawiska immunologiczne obserwowane podczas wtórnych infekcji DENV od lat stanowiły wyzwanie przy opracowywaniu szczepionki przeciwko tej chorobie. Pierwszą na świecie szczepionkę przeciwko dendze (TYD-CDV, Dengvaxia, Sanofi Pasteur) zarejestrowano w 2015 roku. Jednak w trzecim roku po rejestracji stwierdzono, że ryzyko hospitalizacji z powodu dengi było większe u zaszczepionych dzieci seroujemnych (tzn. dzieci, które przed szczepieniem nie przeszły zakażenia żadnym serotypem DENV) niż w grupie placebo. Ze względu na te niekorzystne klinicznie konsekwencje zjawiska ADE w 2017 roku ograniczono stosowanie szczepionki Dengvaxia wyłącznie do osób z udokumentowanym wcześniejszym przebyciem zakażenia DENV i obecnie preparat ten nie jest w powszechnym użyciu.

Szczepionka TAK-003 (Qdenga)

Qdenga jest 4-walentą, „żywą” szczepionką zawierającą atenuowany wirus dengi. TAK-003 opiera się na szkielecie DENV-2, w który wbudowano rekombinowane szczepy wykazujące ekspresję białek powierzchniowych DENV-1, DENV-3 i DENV-4. Według niektórych ekspertów taka konstrukcja szczepionki (zastosowanie szkieletu DENV-2) może silniej stymulować poszczepienną humoralną i komórkową odpowiedź immunologiczną niż szczepionka Dengvaxia, w której jako szkielet wykorzystano wirus żółtej gorączki.

Schemat szczepienia preparatem Qdenga obejmuje 2 dawki podane s.c. w odstępie 3 miesięcy. Zgodnie z zaleceniami WHO pierwszą dawkę należy zastosować ≥2 tygodnie przed możliwą ekspozycją podczas podróży. Nie ma danych naukowych na temat konieczności podania dawki przypominającej. Zgodnie z ChPL Qdengę można stosować u dzieci w wieku od 4 lat oraz u dorosłych. Przeciwwskazania do podawania tej szczepionki są takie same jak dla wszystkich szczepionek „żywych”, a dodatkowo także karmienie piersią. W badaniach potwierdzono bezpieczeństwo koadministarcji Qdengi i szczepionek przeciwko WZW typu A oraz przeciwko żółtej gorączce.²

W badaniach klinicznych skuteczność szczepionki Qdenga w zapobieganiu dendze w okresie 12 miesięcy po szczepieniu wyniosła 80,2%, natomiast w zapobieganiu chorobie o ciężkim przebiegu i hospitalizacji – 90,4%. Szczepionka indukuje produkcję przeciwciał przeciwko wszystkim 4 serotypom DENV, jednak w nierównomiernym stopniu: największe stężenie osiągają przeciwciała przeciwko DENV-2. Wykazano także, że stężenie przeciwciał neutralizujących jest większe u osób, które przeszły zakażenie DENV, niż u osób seroujemnych w momencie szczepienia.

Po 4,5 roku obserwacji skuteczność szczepionki w zapobieganiu dendze wyniosła ogółem 61,2% (w zapobieganiu hospitalizacji w przebiegu choroby – 84,1%). Skuteczność była większa u osób, które przebyły uprzednio zakażenie jakimkolwiek serotypem DENV (64,2%). W tym samym okresie skuteczność szczepionki Qdenga w zapobieganiu dendze u osób seroujemnych w momencie szczepienia wyniosła 53,5%. Ponadto w tej grupie nie wykazano skuteczności szczepionki w zapobieganiu dendze wywołanej DENV-3 i DENV-4 (p. tab. 1). Brak ochrony poszczepiennej przed DENV-3 i DENV-4 u osób seroujemnych wzbudził wątpliwości ekspertów dotyczące szczepień w tej grupie, zwłaszcza podróżnych zamieszkujących regiony nieendemiczne przed wyjazdem do krajów zagrożonych dengą (p. niżej).

W grupie osób w wieku >16 lat nie przeprowadzono badań oceniających skuteczność szczepionki (dostępne są dane dotyczące jej immunogenności), a u osób w wieku >60 lat w ogóle nie prowadzono badań z użyciem TAK-003.⁹

Wątpliwości dotyczące szczepienia przeciwko dendze

W maju 2024 roku WHO zaktualizowała zalecenia dotyczące immunoprofilaktyki dengi, uwzględniając nową szczepionkę. Zgodnie z tym dokumentem w regionach endemicznych, w których występuje nasilona transmisja DENV, zaleca się stosowanie szczepionki Qdenga u dzieci w wieku 6–16 lat oraz rozważenie jej użycia u dorosłych w wieku do 60 lat z chorobami predysponującymi do ciężkiego przebiegu dengi.

Do czasu uzyskania nowych danych dotyczących profilu skuteczności i ryzyka szczepienia w kontekście zakażeń DENV-3 i DENV-4 u osób seroujemnych WHO nie zaleca rutynowego używania szczepionki TAK-003 w regionach o umiarkowanej i małej transmisji dengi.¹⁰

Wskazania do stosowania szczepionki Qdenga u podróżnych stanowią nadal przedmiot dyskusji ekspertów. Wątpliwości dotyczą również osób seroujemnych, u których ochrona poszczepienna przed zakażeniem DENV-1 i DENV-2 jest mniejsza, natomiast w odniesieniu do DENV-3 i DENV-4 szczepienie nie zapewnia trwałej ochrony (co potencjalnie może się wiązać z ryzykiem ADE). W praktyce wątpliwości te dotyczą większości podróżujących z Polski, którzy zgłaszają się w celu profilaktyki przed wyjazdem.

Zgodnie z ChPL Qdenga jest zalecana do zapobiegania gorączce denga u dorosłych oraz dzieci w wieku ≥4 lat niezależnie od statusu serologicznego i należy ją stosować zgodnie z oficjalnymi zaleceniami. Jak dotąd w Polsce nie opublikowano zaleceń krajowych dotyczących szczepień przeciwko dendze i, jak wspomniano, PSO 2025 również nie zawiera szczegółowych wskazań.^1,2 Według aktualnych wytycznych WHO osoby mieszkające w regionach wolnych od dengi, które wcześniej przebyły zakażenie DENV w podróży, mogą odnieść korzyść ze szczepienia przed kolejnym wyjazdem do regionów endemicznych (w takiej sytuacji szczepienie zapobiega wtórnemu zakażeniu DENV o potencjalnie ciężkim przebiegu). Korzyści ze szczepienia są mniejsze u osób seroujemnych, które nigdy wcześniej nie chorowały na dengę. W tej grupie podróżnych szczepienie może nie zapewnić ochrony przed DENV-3 i DENV-4 (p. wyżej), z czym – ze względu na zjawisko ADE – może się wiązać ryzyko ciężkiego przebiegu choroby wywołanej jednym z tych serotypów. Zgodnie ze stanowiskiem WHO podróżnego należy poinformować o tym potencjalnym ryzyku. Nie wymaga się badań serologicznych przed szczepieniem, jednak można je rozważyć w celu ułatwienia oceny bilansu korzyści i ryzyka szczepienia przed podróżą.¹⁰

WHO wskazuje ponadto grupy podróżnych, u których prawdopodobieństwo przebycia dengi w przeszłości jest większe niż u pozostałych osób wyjeżdżających na krótko do regionów zagrożonych dengą. Należą do nich: podróżujący długoterminowo do regionów endemicznych, osoby często odbywające takie podróże, migranci i inne osoby, które w przeszłości długoterminowo zamieszkiwały w krajach zagrożonych dengą.

WHO nie zaleca szczepienia osób >60. roku życia, ponieważ dotychczas nie prowadzono badań z użyciem szczepionki Qdenga w tej grupie wiekowej.

Zalecenia WHO wpisują się w trend ostrożnego podejścia do stosowania szczepionki Qdenga u osób seroujemnych. Podobne zalecenia wydały instytucje zdrowia publicznego lub towarzystwa naukowe m.in. w Szwecji, Szwajcarii i Wielkiej Brytanii (p. tab. 2). W tych ostatnich 2 krajach nie zaleca się szczepienia podróżnym, którzy nie przebyli dengi w przeszłości (algorytm oceny wskazań do szczepienia przeciwko dendze preparatem Qdenga zaproponowany przez brytyjskich ekspertów – p. ryc. oraz tab. 3).^11,12 W USA Qdenga nie jest dostępna, gdyż w 2022 roku producent wycofał wniosek rejestracyjny z FDA.