Qdenga – obiecująca szczepionka przeciwko dendze

Tłumaczył dr n. med. Dariusz Stencel

Skróty: ADE (antibody dependent enhancement) – nasilenie zakażenia zależne od przeciwciał, DENV (dengue fever virus) – wirus dengi, RCT (randomized clinical trial) – badanie z randomizacją, VCD (virologically confirmed dengue fever) – denga potwierdzona wirusologicznie

Angelin M., Sjölin J., Kahn F., Ljunghill Hedberg A., Rosdahl A., Skorup P., Werner S., Woxenius S., Askling H.H.: Qdenga® – a promising dengue fever vaccine; can it be recommended to non-immune travelers? Travel Medicine and Infectious Disease, 2023; 54: 102598. doi: 10.1016/j.tmaid.2023.102598

Połowa światowej populacji żyje na obszarach występowania dengi.¹ Największą zachorowalność, około 70% wszystkich przypadków, notuje się w krajach azjatyckich.² Większość zakażeń ma charakter bezobjawowy lub łagodny, jednak u części pacjentów denga ma ciężki przebieg i może prowadzić do zgonu. Wyróżnia się cztery główne odrębne serotypy wirusa dengi (DENV) – DENV1–4. Zakażenie jednym serotypem wywołuje długotrwałą odporność na konkretny serotyp i tylko krótkotrwałą odporność wobec innych serotypów. Ponowne zakażenie DENV jest czynnikiem ryzyka choroby o ciężkim przebiegu, ale nie dotyczy to kolejnych zakażeń.³ Mechanizm tego zjawiska jest niejasny, ale powszechnie tłumaczy się go nasileniem zakażenia zależnego od przeciwciał (ADE),⁴ w którym przeciwciała nie neutralizują wirusa, ale reagują z nim krzyżowo, tworząc kompleksy immunologiczne, co zwiększa wiremię i nasila przebieg choroby. Ryzyko ADE należy brać pod uwagę przy opracowywaniu szczepionki przeciwko dendze, a każdy proponowany preparat powinien wywoływać długotrwałą odporność przeciwko wszystkim 4 serotypom DENV.

Aktualnie zarejestrowane są 2 „żywe” 4-walentne szczepionki przeciwko dendze skierowane przeciwko serotypom DENV1–4: Dengvaxia i Qdenga. Szczepionkę Dengvaxia, opartą na szkielecie wirusa żółtej gorączki, dopuszczono do stosowania w 2015 roku. W badaniach klinicznych wykazano, że szczepionka ta o 60% zmniejsza ryzyko zachorowania na dengę potwierdzoną wirusologicznie (VCD).⁵ Jednak w trzecim roku obserwacji stwierdzono, że ryzyko hospitalizacji z powodu VCD było większe w grupie szczepionych młodszych dzieci, które dotychczas nie chorowały na dengę, niż w grupie otrzymującej placebo.⁶ Aktualnie Dengvaxia nie jest dostępna w krajach nieendemicznych, a jej stosowanie ograniczono tylko do pacjentów z dengą w wywiadzie (potwierdzoną laboratoryjnie – przed. red.). Z kolei szczepionka Qdenga opiera się na szkielecie DENV2, w który wbudowano rekombinowane szczepy wykazujące ekspresję białek powierzchniowych DENV1, DENV3 i DENV4. Zastosowanie szkieletu DENV2, zamiast wirusa żółtej gorączki, może silniej stymulować humoralną i komórkową odpowiedź immunologiczną.⁷

Szczepionkę Qdenga podaje się we wstrzyknięciu podskórnym, a pełny schemat obejmuje podanie 2 dawek w odstępie 3 miesięcy. Jej stosowanie jest przeciwwskazane u osób z niedoborami odporności, a także u kobiet w ciąży i karmiących piersią. Wydaje się, że jest dobrze tolerowana, nie odnotowano też żadnych ciężkich zdarzeń niepożądanych związanych z jej stosowaniem.⁸ W badaniu z randomizacją (RCT), w którym szczepionkę Qdenga podawano jednocześnie ze szczepionką przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu A, nie stwierdzono częstszego występowania zdarzeń niepożądanych ani upośledzenia humoralnej odpowiedzi immunologicznej na szczepionkę.⁹ Po jednoczesnym podaniu ze szczepionką przeciwko żółtej gorączce odnotowano zmniejszenie stężenia przeciwciał neutralizujących przeciwko DENV1, jednak znaczenie kliniczne tego zjawiska jest niejasne.¹⁰ Skuteczność szczepionki Qdenga oceniono głównie w badaniu TIDES,¹¹ w którym uczestniczyło około 20 000 dzieci i nastolatków w 8 krajach Ameryki Łacińskiej i Azji. 2/3 uczestników badania podano szczepionkę, a 1/3 placebo. W pierwszym roku po szczepieniu skuteczność szczepionki w zapobieganiu VCD wyniosła 80%, a w zapobieganiu VCD wymagającej hospitalizacji – 95%. Największą skuteczność obserwowano w zapobieganiu VCD wywołanej przez DENV2 (98%), a najmniejszą wobec wywołanej przez DENV3 (63%). Nie wykazano skuteczności szczepionki w zapobieganiu VCD wywołanej DENV4, choć mogło to wynikać z małej liczby przypadków. Po 4,5 roku obserwacji skumulowana skuteczność szczepionki⁷ wyniosła ogółem 59% w zapobieganiu VCD (43–82% w zależności od serotypu, 49% wobec zachorowań wywołanych DENV4) i 84% w zapobieganiu VCD wymagającej hospitalizacji. Skuteczność szczepionki była większa u osób, które przebyły uprzednio zakażenie DENV. W tym samym okresie skumulowana skuteczność szczepionki Qdenga w zapobieganiu VCD u osób bez serologicznych wykładników zakażenia DENV wyniosła 50%, a u osób, które przeszły zakażenie w przeszłości – 63%. Ponadto u osób, które nie chorowały wcześniej na dengę, nie zaobserwowano efektu ochronnego szczepionki wobec VCD wywołanej przez DENV3 i DENV4. Aktualnie trwają badania dotyczące podawania dawki przypominającej, ponieważ prawdopodobnie jest ona konieczna u osób, które wcześniej nie chorowały na dengę. Skuteczność szczepionki w zapobieganiu VCD w okresie 3 miesięcy między podaniem pierwszej i drugiej dawki wyniosła 81%.¹¹

Po 3 latach od podaniu drugiej dawki szczepionki odsetek hospitalizacji z powodu VCD wywołanej DENV3 u osób szczepionych, które dotychczas nie chorowały na dengę, był większy niż w grupie placebo. Obserwację tę wyjaśniano mniej restrykcyjnymi wskazaniami do hospitalizacji z powodu VCD na Sri Lance (zgodnie z lokalnymi wytycznymi na Sri Lance hospitalizuje się większość osób chorych na dengę, również tę o względnie łagodnym przebiegu – przyp. red.), w porównaniu z innymi krajami biorącymi udział w badaniu (wyniki analizy w podgrupach), oraz faktem, że szczepionka Qdenga nie chroni przed zachorowaniami wywołanymi DENV3.^7,12 Jednak przez kolejne 1,5 roku nie obserwowano już tego zjawiska.⁷

Szczepionka Qdenga indukuje produkcję przeciwciał przeciwko wszystkim czterem serotypom DENV, jednak ich stężenie jest różne – największe przeciwko DENV2. Wykazano także, że stężenie przeciwciał neutralizujących jest większe u osób, które przeszły zakażenie DENV, niż u osób, które dotychczas nie chorowały. Większość szczepionych pozostaje serododatnia przez kilka lat po szczepieniu.⁷ Dotychczas jednak nie określono serologicznego korelatu ochrony przed dengą,¹³ nie udało się tego również ustalić w RCT, w których stosowano szczepionkę Qdenga.⁷ Nie przeprowadzono badań oceniających skuteczność szczepionki u osób w wieku >16 lat (dostępne są tylko dane dotyczące immunogenności – przyp. red.), a u osób w wieku >60 lat w ogóle nie prowadzono badań z jej użyciem.

Denga jest bardzo rozpowszechnioną chorobą i wiele osób odbywających międzynarodowe podróże odwiedza kraje endemiczne. Jednak ryzyko zachorowania na dengę jest bardzo zróżnicowane w poszczególnych regionach. W procesie decyzyjnym istotne znaczenie mają dane dotyczące zachorowalności wśród lokalnej ludności oraz podróżnych z zagranicy, jednak uzyskanie wiarygodnych i aktualnych wskaźników może być trudne. Oszacowano, że ryzyko zachorowania na dengę wśród podróżnych z Europy odwiedzających obszary endemiczne w latach 2015–2019 wyniosło 2,8/100 000 podróżnych.¹⁴ Na ryzyko związane z podróżą wpływa również czas jej trwania, powtarzalność i charakter, częstotliwość zajęć na świeżym powietrzu, rodzaj zakwaterowania oraz sezonowość zagęszczenia komarów. Należy również wziąć pod uwagę ogniska epidemiczne dengi w miejscu docelowym podróży (bardziej szczegółowe dane dotyczące występowania dengi na świecie można znaleźć na stronie internetowej Centers for Disease Control and Prevention: www.cdc.gov/dengue/areaswithrisk/around-the-world.html – przyp. red.).

Podsumowując, szczepionka Qdenga charakteryzuje się dużą skutecznością w zapobieganiu dendze u dzieci i młodzieży w wieku 4–16 lat mieszkających na obszarach endemicznych. Jednak u osób szczepionych, które dotychczas nie chorowały na dengę, nie wykazano skuteczności szczepionki wobec VCD wywołanej przez DENV3 i DENV4. U osób w wieku 17–60 lat stężenie swoistych przeciwciał neutralizujących było podobne do obserwowanego u osób w wieku 4–16 lat.¹⁵ EMA, rejestrując szczepionkę Qdenga, nie określiła górnej granicy wieku dla jej stosowania, choć – jak wspomniano wyżej – nie dysponujemy danymi dla starszych grup wiekowych. W RCT o akronimie TIDES w okresie 4,5 lat obserwacji po drugiej dawce szczepionki nie odnotowano przypadków nasilenia choroby (zjawiska ADE – przyp. red.). Szczepionka Qdenga będzie miała istotne znaczenie w zapobieganiu zachorowaniom na dengę w krajach endemicznych. Jednak zasady jej stosowania u podróżnych z krajów nieendemicznych wymagają dodatkowej oceny, ponieważ nie znamy stężenia przeciwciał oraz ich zdolności neutralizowania wirusa po kilku latach bez ekspozycji na DENV. Czy zaszczepiony podróżny, który wcześniej nie chorował na dengę, jest obciążony większym ryzykiem choroby o ciężkim przebiegu w trakcie podróży mającej miejsce kilka lat po szczepieniu, jeśli nie otrzymał wcześniej dawki przypominającej? Starzenie się układu odporności upośledza również jego zdolność do odpowiedzi immunologicznej na szczepionki, w związku z tym osoby starsze mogą osiągać mniejsze stężenie swoistych przeciwciał po podaniu szczepionki Qdenga. Pojawia się też pytanie, czy osoby starsze są obciążone większym ryzykiem nasilenia choroby ze względu na osłabioną odpowiedź przeciwciał?

W Szwecji szczepionka Qdenga jest aktualnie dostępna w prywatnych gabinetach szczepień w cenie około 200 euro za dawkę (Redakcja „Medycyny Praktycznej – Szczepienia” zwróciła się do producenta szczepionki z pytaniem o jej dostępność w Polsce lub plany jej wprowadzenia na polski rynek, jednak do dnia oddania do druku niniejszego numeru nie otrzymaliśmy odpowiedzi – przyp. red.). Krajowy urząd rejestracyjny oraz instytucje odpowiedzialne za zdrowie publiczne nie określiły zasad jej stosowania. Zgodnie z obowiązującą w Szwecji ustawą o chorobach zakaźnych denga podlega zgłoszeniu, jednak dotyczy to tylko przypadków potwierdzonych laboratoryjnie po powrocie do domu (w Polsce istnieje obowiązek zgłoszenia zachorowania lub jego podejrzenia do powiatowej stacji sanitarno-epidemiologicznej – przyp. red.). W 2019 roku w Szwecji zgłoszono rekordową liczbę 235 zawleczonych przypadków dengi, co przekłada się na zachorowalność wynoszącą 2,28/100 000 mieszkańców (w Polsce w 2019 r. zgłoszono 55 przypadków dengi; 0,14/100 000 mieszkańców, w 2021 i 2022 r. odpowiednio 2 i 23 przypadki; 0,01 i 0,06/100 000 mieszkańców – przyp. red.). Szwedzi często podróżują do obszarów endemicznych DENV, wobec czego już teraz istnieje zapotrzebowanie zarówno na samą szczepionkę, jak i zalecenia dotyczące tego, jak i kiedy ją stosować. W związku z tym grupa ekspertów ds. szczepionek Swedish Society for Infectious Diseases Physicians dokonała przeglądu piśmiennictwa w celu sformułowania zaleceń dotyczących stosowania szczepionki Qdenga u podróżnych.

Eksperci proponują na razie zachować ostrożność ze względu na brak danych dotyczących stosowania szczepionki u dorosłych, którzy wcześniej nie chorowali na dengę, a zwłaszcza w starszym wieku:

1. U podróżnych, u których w przeszłości rozpoznano gorączkę denga (na podstawie wyników badań wykonanych w szpitalu lub ambulatoryjnie), zaleca się szczepienie przed podróżą do kraju endemicznego.
2. U podróżnych w wieku 4–16 lat, którzy nie chorowali dotychczas na dengę, można rozważyć szczepienie przed podróżą (niezależnie od czasu jej trwania).
3. U podróżnych w wieku 17–60 lat zaleca się rozważyć szczepienia tylko w przypadku dłuższych podróży, uwzględniając także kraj docelowy (za punkt odniesienia zaleca się przyjąć >6-tygodniowy pobyt w Azji południowo-wschodniej, regionie o największej na świecie zachorowalności na dengę).
4. U osób w wieku >60 lat zaleca się unikać szczepienia do czasu uzyskania odpowiednich danych (dotychczas nie prowadzono badań z użyciem szczepionki Qdenga w tej grupie wiekowej).

Ponadto, jeśli to możliwe, należy unikać podróżowania po 1 dawce szczepionki, co stanowi problem dla większości pacjentów zgłaszających się do lekarza po poradę z zakresu medycyny podróży krótko przed wyjazdem. W takiej sytuacji podróż można rozważyć przy założeniu – zwłaszcza u osób, które przebyły wcześniej dengę, że po powrocie pacjent otrzyma drugą dawkę szczepionki.

Według wiedzy Autorów zaproponowane zalecenia są bardziej restrykcyjne niż w innych krajach nieendemicznych, zwłaszcza w odniesieniu do górnej granicy wieku stosowania szczepionki Qdenga, dlatego należy je stale aktualizować w miarę pojawiania się nowych danych i nabywania doświadczenia w jej stosowaniu.