Opracowała mgr Małgorzata Ściubisz
Konsultował dr hab. n. med. Ernest Kuchar
Skróty: CI – przedział ufności, PCR – polimerazowa reakcja łańcuchowa, RIDT – szybkie testy diagnostyczne w kierunku grypy, RRR – względne zmniejszenie ryzyka (skuteczność szczepienia)
* Kryteria wyboru badań, opis procesu kwalifikacji oraz słownik podstawowych pojęć używanych w opisie badań klinicznych znajdują się na stronie internetowej Medycyny Praktycznej w zakładce Artykuły (www.mp.pl/artykuly/slownik).
Metodyka: przegląd systematyczny (35) z metaanalizą
badań kliniczno-kontrolnych typu test-negative
design (23); przeszukano 3 elektroniczne
bazy publikacji medycznych za okres do lipca 2014
roku
Populacja: pacjenci z objawami choroby grypopodobnej
Przypadki (chorzy): 1829 osób z objawami choroby
grypopodobnej, u których potwierdzono grypę
(hodowla, PCR, RIDT, immunofluorescencja lub
test zahamowania aglutynacji)
Kontrola: 3146 osób z objawami choroby grypopodobnej, u których wynik badania w kierunku
grypy (te same metody co w grupie przypadków)
był ujemny
Ekspozycja (interwencja): szczepienie przeciwko
grypie ≥14 dni przed wystąpieniem objawów choroby
grypopodobnej
Wyniki: Przeprowadzona metaanaliza wykazała,
że skuteczność szczepienia przeciwko grypie
sezonowej w zapobieganiu zachorowaniom
na grypę potwierdzoną laboratoryjnie u osób w wieku >60 lat:
1) różniła się w zależności od typu wirusa
wywołującego grypę i wyniosła:
- 53,19% (95% CI: 10,25–75,19) w zapobieganiu grypie wywołanej przez wirusa A/H1N1pdm09
- 21,84% (95% CI: 2,25–37,50) w zapobieganiu grypie wywołanej przez A/H3N2
- -1,52% (95% CI: od -39,58 do 26,16) w odniesieniu do wirusa grypy typu B
2) różniła się w zależności od wieku chorego i wyniosła:
- 32,76% (95% CI: 17,08–45,47) w zapobieganiu zachorowaniom na grypę u osób w wieku ≤75 lat
- 16,29% (95% CI: od -8,18 do 55,23) w zapobieganiu zachorowaniom na grypę u osób w wieku >75 lat
3) była podobna w zależności od czynników osobniczych chorego (w tym obecności czynników ryzyka powikłań grypy) i wyniosła:
- 31,48% (95% CI: 6,48–49,37) w zapobieganiu zachorowaniom na grypę u osób z chorobami układu sercowo-naczyniowego
- 31,18% (95% CI: 2,4–51,48) w zapobieganiu zachorowaniom na grypę u osób z chorobami układu oddechowego.
W analizie uwzględniającej czynniki ryzyka grypy i rozwoju powikłań nie wykazano istotnej statystycznie skuteczności szczepienia u chorych na cukrzycę (15,57% [95% CI: od –22,21 do 41,67]). Wyniki badania wskazują również, że skuteczność szczepienia przeciwko grypie jest większa w sezonach epidemicznych, w których skład antygenowy szczepionki odpowiada szczepom wirusa grypy krążącym w populacji w danym sezonie epidemicznym.
Komentarz
dr hab. n. med. Ernest Kuchar
Klinika Pediatrii z Oddziałem Obserwacyjnym Warszawskiego
Uniwersytetu Medycznego
Osoby w wieku ≥65 lat, w porównaniu z ogólną populacją,
są narażone na zwiększone ryzyko ciężkiego
przebiegu grypy i rozwoju powikłań, w tym hospitalizacji i zgonu.1 Szacuje się, że większość hospitalizacji i niemal
90% zgonów z powodu grypy dotyczy właśnie tej grupy
wiekowej.1,2 Do grupy szczególnego ryzyka należą pensjonariusze
domów opieki, osoby przewlekle chore oraz w immunosupresji. Przyczyną zwiększonego ryzyka mogą
być towarzyszące wiekowi zmniejszanie się odporności
lub współistniejące choroby przewlekłe, których przeciętna
osoba >70. roku życia zwykle ma już kilka.2 Problem
zapobiegania grypie również wiąże się ze wspomnianą
zmniejszoną odpornością – osoby w wieku ≥65 lat słabiej
na szczepienie, osiągając mniejsze miana
swoistych przeciwciał. Z tego powodu opracowano dla
nich specjalne szczepionki o zwiększonej zawartości
antygenów i szczepionki z adiuwantami.3,4 Szczepienia
osób starszych są powszechnie rekomendowane przez
liczne towarzystwa naukowe i władze sanitarne prawie
wszystkich krajów.1-3 W Polsce problemem pozostaje
mała akceptacja szczepień – choć spośród wszystkich
grup ryzyka osoby starsze stanowią największy odsetek
zaszczepionych, nadal jest to jedynie kilkanaście procent.
Choć w ciągu wielu lat zdobyliśmy ogromne doświadczenie w szczepieniu przeciwko grypie sezonowej osób
starszych, w związku z czym uznajemy je za bezpieczne i skuteczne, to nadal nie wiadomo, w jakim stopniu skuteczność
szczepień zależy od indywidualnych czynników,
takich jak wiek pacjenta, płeć czy współistniejące choroby
przewlekłe.
W dotychczas przeprowadzonych metaanalizach u osób w wieku ≥65 lat brano pod uwagą średnią skuteczność
szczepień, zaniedbując czynniki osobnicze, dlatego
celem komentowanej metaanalizy było zwrócenie
uwagi na indywidualne cechy pacjentów. Skuteczność
szczepień przeciwko grypie oceniono w nowocześnie zaprojektowanych
badaniach kliniczno-kontrolnych z grupą
kontrolną, którą stanowiły osoby z ujemnym wynikiem
testu (case test negative design). Wszystkim pacjentom
zgłaszającym się do lekarza z objawami choroby grypopodobnej
zlecano wykonanie testu w kierunku grypy.
Osoby z dodatnim wynikiem badania kwalifikowano
do grupy przypadków, a z ujemnym – do grupy kontrolnej.
W komentowanej metaanalizie wykazano, że skuteczność
szczepienia przeciwko grypie sezonowej zależy
od szczepu wirusa grypy – lepiej chroni przed zakażeniami
wirusami grypy typu A/H1N1pdm09, a najsłabiej przed
zakażeniem szczepami wirusa grypy typu B. Okazało się,
że czynniki osobnicze nie miały istotnego znaczenia –
nie wykazano istotnych różnic między grupami, jednak
po raz kolejny potwierdzono skuteczność szczepień w tak
ważnych grupach ryzyka wystąpienia powikłań grypy,
jak pacjenci z chorobami układu sercowo-naczyniowego i przewlekłymi chorobami płuc. Szczepienia były też
skuteczne u pacjentów w wieku do 75 lat.
Nie ma powodu, by wątpić w rzetelność uzyskanych
wyników, chociaż należy zdawać sobie sprawę z ich
ograniczeń. Autorzy wykorzystali bardzo heterogenne
dane pochodzące z badań z lat 2010–2014, podczas gdy
wiadomo, że poszczególne sezony epidemiczne grypy
znacznie się różnią pod względem zapadalności i typów
wirusów krążących w populacjach, a trafność doboru
szczepów szczepionkowych jest zmienna. Występują też
duże różnice w epidemiologii grypy między półkulą północną a południową. Zakwalifikowane do metaanalizy
badania różniły się pod względem kryteriów włączenia i wyłączenia, metod potwierdzenia rozpoznania (hodowla,
polimerazowa reakcja łańcuchowa [PCR], szybkie testy
diagnostyczne w kierunku grypy [RIDT], immunofluorescencja
lub test zahamowania aglutynacji) oraz populacji
osób w wieku ≥65 lat (różne kraje, choć niektóre regiony,
np. Stany Zjednoczone, nie uczestniczyły w tym badaniu).
Wreszcie objęta metaanalizą populacja nie była zbyt
liczna, co mogło sprawić, że oczekiwane różnice w zakresie
czynników indywidualnych nie były statystycznie
znamienne. Wprawdzie autorzy uwzględnili w analizie
poprawki na dopasowanie szczepionki przeciwko grypie
do wirusów krążących w populacji w danym sezonie
epidemicznym, jednak mogły wystąpić także nieznane i nieuwzględnione czynniki zakłócające, co stanowi wadę
badania. Najważniejsze błędy systematyczne wynikają z metodyki włączonych badań kliniczno-kontrolnych z grupą kontrolną, którą stanowiły osoby z ujemnym
wynikiem testu (case test negative design) dobieranego
ze względu na szybkość i prostotę wykonania. Nawet te
nowoczesne badania mogą nie być wolne od błędów
systematycznych: błędu selekcji, który może wynikać z definicji przypadku (chorzy na grypę o łagodnym przebiegu
nie zgłaszają się do lekarza), oraz błędu wynikającego z braku randomizacji – nierównomierny rozkład
czynników zakłócających między grupami.6-9 Ponadto
możliwy jest błąd diagnostyczny, czyli fałszywie dodatnie i fałszywie ujemne wyniki testu w kierunku grypy. Mała
czułość testu zmniejsza faktyczną skuteczność szczepień –
wynik testu RIDT lub PCR istotnie zależy na przykład
od sposobu pobrania materiału z nosa – w przypadku
nieodpowiedniej metody pobrania wyniki będę fałszywie
ujemne, czym można tłumaczyć m.in. większą skuteczność
szczepień ocenianą metodami serologicznymi, które z kolei mogą zwiększać faktyczną skuteczność szczepień.5 Metodyka samej metaanalizy także wiąże się z ryzykiem błędu selekcji – ze względu na dostępność danych
indywidualnych pacjentów analizą objęto tylko 23 z 53
zidentyfikowanych badań i nie było to wybór losowy.
Komentując kwestię szczepień przeciwko grypie u osób starszych, dodam, że taka profilaktyka ma długą
historię. Świeża pamięć o wielkiej pandemii grypy z 1918 roku sprawiła, że pierwsze, monowalentne inaktywowane szczepionki przeciwko grypie opracowano już w latach 40. XX wieku, wkrótce po wyizolowaniu wirusa
grypy typu A w 1933 roku.10 Początkowo szczepionki były
przeznaczone dla żołnierzy. Po wykryciu wirusa grypy
typu B w 1940 roku wprowadzono szczepionkę 2-walentną, a po pojawieniu się wirusów A/H2N2 w 1958 roku i A/H3N2 w 1968 roku, szczepionkę 3-walentną, która
jest dostępna od 1978 roku.11 Począwszy od 1973 roku,
Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) corocznie ustala
skład szczepionki na dany sezon grypowy, od 1999 roku
co 6 miesięcy, osobno dla półkuli północnej i południowej.
Największym problemem w szczepieniach przeciwko
grypie pozostaje nieprzewidywalność wirusów grypy
typu A, które szybko mutują. Światowy nadzór na wirusami
grypy oraz coroczne uaktualnianie składu szczepionki
sprawiły, że od 1987 roku szczepienia przeciwko grypie
są skuteczne. Nieco słabszą skuteczność obserwuje się
tylko u osób starszych. Błędny dobór szczepów często
dotyczył jednej z dwóch linii wirusa grypy typu B (Viktoria
lub Yamagata – poprawny wybór w ok. połowie sezonów
grypowych).11 Dawniej nie docenialiśmy chorobotwórczego
charakteru grypy typu B, uważając ją, niesłusznie,
za znaczenie łagodniejszą od grypy wywoływanej wirusem
typu A. Dane wskazują jednak, że przebieg kliniczny
grypy typu B jest porównywalny z grypą A i prowadzi
do rozwoju powikłań w podobnym odsetku przypadków.
Dużym krokiem naprzód, który szybko poprawi skuteczność
szczepień, jest wprowadzenie na polski rynek szczepionki
4-walentnej, zawierającej obie linie wirusa grypy
typu B i od 2013 roku zalecanej przez WHO. Aktualnie
powszechne szczepienia grup ryzyka, do których zawsze
zalicza się osoby >60., 65. i 70. roku życia, pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi, przewlekłymi
chorobami płuc lub niedoborem odporności, prowadzi
się w około 50 bogatych krajach uprzemysłowionych i niektórych krajach szybko rozwijających się. Choć
obowiązujące w poszczególnych krajach rekomendacje
dotyczące szczepień przeciwko grypie nieco się różnią
(np. w Stanach Zjednoczonych zaleca się powszechne
szczepienia całej populacji), to zawsze obejmują one
osoby starsze. W kwietniu 2012 roku Strategic Advisory
Group of Experts (SAGE), komitet doradczy WHO, wydał
zalecenia dla grup priorytetowych, do których zaliczono
kobiety w cięży (jako najwyższy priorytet), pracowników
ochrony zdrowia, dzieci w wieku 6.–59. miesiąca życia
oraz właśnie osoby >60., 65. i 70. roku życia. Ostatnio
podobne wytyczne opublikowali eksperci europejscy.12
Dostępne dane potwierdzają skuteczność szczepień w zapobieganiu zachorowaniom na grypę potwierdzoną
laboratoryjnie w prawie połowie przypadków oraz w łagodzeniu jej przebiegu u pozostałych chorych. Niestety,
mimo wieloletnich wysiłków władz sanitarnych i Krajowego Ośrodka ds. Grypy, w Polsce przeciwko
grypie wciąż szczepi się niesatysfakcjonujący odsetek
starszych osób. Mam nadzieję, że rozwój diagnostyki,
który wyraźnie unaoczni ogromną chorobotwórczość
grypy, oraz edukacja młodych lekarzy wkrótce pozwolą
poprawić tę sytuację.
Piśmiennictwo do komentarza:
1. Talbot H.K., Libster R., Edwards K.M.: Influenza vaccination for older adults. Hum. Vaccin. Immunother., 2012; 8: 96–1012. Grohskopf L.A., Sokolow L.Z., Broder K.R. i wsp.: Prevention and control of seasonal influenza with vaccines. MMWR Recomm. Rep., 2016; 65: 1–54
3. Strategic Advisory Group of Experts (SAGE) 2012 Background paper on influenza vaccines and immunization (www.who.int)
4. Vaccines against influenza. WHO position paper – November 2012. Wkly Epidemiol. Rec., 2012; 87: 461–476
5. Petrie J.G., Ohmit S.E., Johnson E. i wsp.: Efficacy studies of influenza vaccines: effect of end points used and characteristics of vaccine failures. J. Infect. Dis., 2011; 203: 1309–1315
6. Fielding J.: Influenza vaccine effectiveness using the test-negative design: comparability and methodological challenges in meta-analyes. Lancet Respir. Med., 2017; 5: 161–162
7. Zieliński A.: Badania kliniczno-kontrolne. Przegl. Epidemiol. (www.przeglepidemiol.pzh.gov.pl)
8. Zieliński A.: Epidemiologiczne badanie efektywności szczepionek. Przegl. Epidemiol., 2001; 55: 197–205
9. Zieliński A.: Błąd klasyfikacji w badaniach epidemiologicznych. Przegl. Epidemiol., 2008; 62: 461–470
10. Francis T.: The development of the 1943 vaccination study of the commission on influenza. Amer. J. Epidemiol., 1945; 42: 1–11
11. Hannoun C.: The evolving history of influenza viruses and influenza vaccines. Expert Rev. Vaccines, 2013; 12: 1085–1094
12. Kassianos G., Blank P., Falup-Pecurariu O. i wsp.: Influenza vaccination: key facts for general practitioners in Europe-a synthesis by European experts based on national guidelines and best practices in the United Kingdom and the Netherlands. Drugs Context, 2016; 5: 212–293