Co wiadomo o skuteczności i bezpieczeństwie oseltamiwiru u dzieci?

05.11.2018
Omówienie artykułu*: Efficacy and safety of oseltamivir in children: systematic review and individual patient data meta-analysis of randomized controlled trias
Malosh R.E. i wsp.
Clinical Infectious Disease, 2017

Opracowała mgr Małgorzata Ściubisz
Konsultował dr hab. n. med. Ernest Kuchar

Skróty: analiza intention to treat (ITT)* – analiza w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem, CI* – przedział ufności, RR* – ryzyko względne, RT-PCR – polimerazowa reakcja łańcuchowa z odwrotną transkryptazą

* Kryteria wyboru badań, opis procesu kwalifikacji oraz słownik podstawowych pojęć używanych w opisie badań klinicznych znajdują się na stronie internetowej Medycyny Praktycznej w zakładce Artykuły (www.mp.pl/artykuly/slownik).
** Nie udało się odszukać danych dotyczących dawkowania dla 1 badania włączonego do metaanalizy.

Metodyka: przegląd systematyczny z metaanalizą badań z randomizacją (5); analiza ITT; przeszukano 3 elektroniczne bazy publikacji medycznych za okres od stycznia 1997 roku do maja 2016 roku oraz rejestry badań klinicznych (dane opublikowane i niepublikowane)
Populacja: 1598 dzieci (śr. 56% chłopcy) w wieku 1–17 lat (śr. 48% w wieku ≤5 lat), które w ciągu <48 h od wystąpienia pierwszych objawów grypy przydzielono do jednej z badanych grup
Interwencja: oseltamiwir (w postaci syropu lub tabletek) w dawce zależnej od masy ciała doustnie 2 ×/24 h przez 5 dni**: 2 mg/kg mc. (3 badania) lub 30 mg (<15 kg mc.), lub 45 mg (15–23 kg mc.); 1 badanie – 770 dzieci
Kontrola: placebo – 828 dzieci
Wyniki: W badaniach zakwalifikowanych do metaanalizy łącznie uczestniczyło 2561 dzieci z objawami choroby grypopodobnej, ale skuteczność oseltamiwiru oceniono tylko u 1598 badanych, u których grypę potwierdzono laboratoryjnie (badanie serologiczne, izolacja wirusa w hodowli, RT-PCR, test immunofluorescencyjny). Szczepienie przeciwko grypie w aktualnym dla danego badania sezonie epidemicznym grypy otrzymało śr. 8,5% dzieci. Czas trwania grypy definiowano jako czas od momentu rozpoczęcia leczenia do momentu wyzdrowienia (stan, w którym dziecko od ≥24 h nie gorączkowało, wróciło do codziennej aktywności, a kaszel oraz nieżyt nosa ustąpiły lub miały łagodne nasilenie [3 badania], lub ustąpienie objawów grypy [1 badanie], lub ustąpienie głównych objawów grypy, tj. gorączki, tachypnoë, trudności w oddychaniu, kaszlu lub innych niepokojących objawów [1 badanie]).
Ocena skuteczności (dotyczy dzieci, które otrzymały ≥1 dawkę leku oraz u których grypę potwierdzono laboratoryjnie):

U dzieci otrzymujących oseltamiwir, w porównaniu z dziećmi otrzymującymi placebo, stwierdzono:

  • krótszy prawie o 18 h czas trwania grypy w przypadku podania oseltamiwiru <48 h od wystąpienia pierwszych objawów grypy (różnica: -17,6 h [95% CI: od -34,5 do -0,7])
  • krótszy prawie o 23 h czas trwania grypy w przypadku podania oseltamiwiru <24 h od wystąpienia pierwszych objawów grypy (różnica: -22,8 h [95% CI: od -29,43 do -16,17])
  • mniejsze o 34% ryzyko rozwoju zapalenia ucha środkowego stanowiącego powikłanie grypy (0,66 [95% CI: 0,47–0,95])
  • podobne ryzyko powikłań ze strony dolnych dróg oddechowych (RR: 0,75 [95% CI: 0,37–1,5]).

Ocena bezpieczeństwa: W obu badanych grupach zaobserwowano podobne ryzyko wystąpienia nudności (RR: 1,1 [95% CI: 0,45–2,71]), biegunki (RR: 0,89 [95% CI: 0,74–1,08]) oraz ciężkich zdarzeń niepożądanych (RR: 1,98 [95% CI: 0,59–6,52]). Natomiast u dzieci otrzymujących oseltamiwir, w porównaniu z dziećmi otrzymującymi placebo, częściej obserwowano wymioty (RR: 1,63 [95% CI: 1,3–2,04]).

Wnioski: Podanie oseltamiwiru dzieciom chorym na grypę jest bezpieczne, istotnie skraca czas trwania choroby i zmniejsza ryzyko rozwoju zapalenia ucha środkowego stanowiącego powikłanie grypy.

Komentarz

dr hab. n. med. Ernest Kuchar
Klinika Pediatrii z Oddziałem Obserwacyjnym Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego

Co już wiadomo na ten temat?

Ze względu na bardzo dużą zaraźliwość, coroczne epidemie i przebieg kliniczny, który może być ciężki, grypa jest jednym z najgroźniejszych zakażeń wirusowych układu oddechowego. W strefie klimatu umiarkowanego zachorowania na grypę występują sezonowo w miesiącach zimowych. Na półkuli północnej sezon grypowy przypada na okres od października do kwietnia i zwykle osiąga szczyt zachorowań pod koniec lutego. Chociaż z powodu częstych mutacji genetycznych wirusów grypy, ich zmiennej cyrkulacji oraz trudności w corocznym dopasowaniu składu szczepionek sezony grypowe znacznie się od siebie różnią, łączne obciążenie chorobowe związane z grypą jest ogromne. Według Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) co roku objawy grypy występują średnio u około 5–10% dorosłych i 20–30% dzieci. Podobnie European Center of Disease Prevention and Control (ECDC) szacuje roczną zachorowalność na grypę w krajach Unii Europejskiej na 10–30% populacji, z przewagą zakażeń wśród dzieci.1 Z kolei wyniki metaanaliz badań z randomizacją wskazują, że w sezonie epidemicznym na grypę choruje średnio około 2,5% dorosłych, do 10,5% dzieci w wieku szkolnym oraz aż do 32% dzieci <6. roku życia, a zatem zakażenia i zachorowania dominują w tej populacji.2,3
Najlepsza dostępna profilaktyka grypy w postaci szczepień ochronnych jest niestety umiarkowanie skuteczna. Największe ryzyko ciężkiego przebiegu grypy, hospitalizacji i zgonu z jej powodu dotyczy dzieci <2. roku życia, w tym zdrowych niemowląt w pierwszym półroczu życia, które nie mogą być jeszcze szczepione z powodu rejestracji szczepionek od 6. miesiąca życia. Pewnym rozwiązaniem jest szczepienie kobiet w ciąży, które przekazują swoim dzieciom bierną odporność za pośrednictwem przeciwciał, jednak odsetek ciężarnych szczepionych przeciwko grypie jest niewielki, a skuteczność takiej profilaktyki umiarkowana (do 50%).4,5 Ostatnia pandemia grypy w 2009 roku dobitnie dowiodła, że potrzebujemy skutecznego i bezpiecznego leku przeciwwirusowego do stosowania u dzieci, w tym u niemowląt.
Oseltamiwir jest analogiem kwasu sialowego, selektywnym inhibitorem neuraminidazy (sialaza) wirusów grypy typu A i B, enzymu, który odcina reszty kwasu sialowego z receptorów błonowych komórek gospodarza. Oseltamiwir, blokując miejsce aktywne neuraminidazy, uniemożliwia w ten sposób usunięcie reszty kwasu sialowego, co hamuje agregację wirusów grypy z komórkami gospodarza oraz uniemożliwia opuszczenie zakażonych komórek przez wirusy potomne. Oseltamiwir jest mało toksyczny – podawany w badaniach klinicznych zdrowym ochotnikom w dawkach do 1000 mg wywoływał jedynie nudności i wymioty (Drugdex). Lek ten jest zalecany w leczeniu i profilaktyce grypy u dorosłych i dzieci (siła zaleceń IIA wg amerykańskiej Food and Drug Administration; zalecany u niektórych chorych, siła dowodów B) – w dużych badaniach potwierdzono bezpieczeństwo stosowania oseltamiwiru u dzieci. Wykazano też, że lek ten znacząco skraca czas trwania grypy (o ok. 1,5 dnia) i zmniejsza częstość powikłań (zapobiega rozwojowi ostrego zapalenia ucha środkowego), ale jak dotąd nie potwierdzono jego skuteczności u niemowląt. W Unii Europejskiej lek zarejestrowano do stosowania u dzieci bez dolnej granicy wieku (również u noworodków urodzonych o czasie), opierając się na wynikach badań dotyczących starszych dzieci (Charakterystyka Produktu Leczniczego Tamiflu).

Czego jeszcze nie wiadomo?

Chociaż oseltamiwir, podstawowy inhibitor neuraminidazy, stosuje się u dzieci prawie od 20 lat (dostępny od 1999 r., w Stanach Zjednoczonych od 2009 r. rejestracja od 2. tygodnia życia), dane dotyczące bezpieczeństwa leczenia pochodzą głównie z badań rejestracyjnych. Wyniki dużych badań obserwacyjnych i metaanaliz dotyczących dzieci są niejednoznaczne – skuteczność i bezpieczeństwo nie zostały jasno wykazane. Wyniki wcześniejszej metaanalizy potwierdzają skuteczność oseltamiwiru u hospitalizowanych dorosłych, ale nie są statystycznie znamienne u dzieci.8

Co nowego wnosi badanie?

Autorzy komentowanej metaanalizy zidentyfikowali 5 RCT, w których leczenie przeciwwirusowe rozpoczęto w ciągu pierwszych 48 h od wystąpienia objawów grypy. Wyniki metaanalizy potwierdziły, że oseltamiwir istotnie skraca czas trwania grypy (o ok. 18–20 h), a po wykluczeniu z analizy dzieci chorych na astmę oskrzelową o około 30 h, a także zmniejsza ryzyko rozwoju powikłań w postaci zapalenia ucha środkowego. Jedynym statystycznie znamiennym działaniem niepożądanym leku były wymioty. Nie stwierdzono częstszego występowania takich działań niepożądanych, jak nudności, biegunka i konieczność hospitalizacji. Metaanaliza wykazała również duże różnice w skuteczności leczenia przeciwwirusowego w zależności od czasu jego rozpoczęcia. Wczesne rozpoczęcie leczenia, czyli w ciągu 24 h od wystąpienia objawów, było skuteczniejsze niż podanie leku w drugiej dobie choroby. Metaanaliza potwierdziła, że oseltamiwir jest lekiem bezpiecznym i skutecznym, który można szeroko stosować u dzieci.

Czy wyniki badania są wiarygodne?

Wyniki badania są wiarygodne, gdyż metaanalizą objęła 5 poprawnych pod względem metodologicznym RCT. Zostało opublikowane w recenzowanym, dobrym czasopiśmie o wysokim współczynniku wpływu (IF). Nie ma zatem powodu, aby wątpić w jego wyniki.

Jakie jest znaczenie wyników badania dla praktyki klinicznej?

Uważam, że znaczenie badania dla naszej praktyki klinicznej jest bardzo duże. Obecnie dysponujemy mocnymi dowodami, że oseltamiwir jest bezpieczny i skuteczny u dzieci. Efekty terapeutyczne oseltamiwiru są wyraźniejsze w populacji ogólnie zdrowych dzieci, co zgadza się z zaleceniami dotyczącymi wskazań do leczenia. Biorąc pod uwagę wykazaną skuteczność i korzystny profil bezpieczeństwa, należy szerzej stosować inhibitory neuraminidazy w leczeniu przyczynowym grypy u dzieci. Pamiętajmy, że dzieci, zwłaszcza małe, w pierwszych 2 latach życia, należą do grupy ryzyka ciężkiego przebiegu grypy, hospitalizacji i zgonu w jej przebiegu, dlatego powinny być leczone przyczynowo, skoro dostępne jest skuteczne i bezpieczne leczenie przeciwwirusowe. Zwracam uwagę na zwiększoną skuteczność wczesnego (<24 h) podania leków przeciwwirusowych. Komentowana metaanaliza uzasadnia aktualne stanowisko American Academy of Pediatrics (APP). Przypomnę, że zgodnie z wytycznymi AAP za pomocą inhibitorów neuraminidazy powinniśmy leczyć wszystkie dzieci z grup ryzyka ciężkiego przebiegu i rozwoju powikłań grypy, dzieci hospitalizowane z jej powodu oraz dzieci mieszkające z osobami należącymi do wymienionych grup ryzyka. Potwierdzenie zakażenia wirusem grypy nie stanowi wstępnego warunku rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego. Przeciwnie, leczenie należy rozpocząć niezwłocznie już po podjęciu podejrzenia zakażenia wirusem grypy, na przykład u dziecka z wysoką gorączką i objawami ze strony układu oddechowego zgłaszającego się do lekarza w trakcie sezonu grypowego. Leczenie zawsze można zakończyć, jeśli otrzymamy ujemny wynik badania metodą polimerazowej reakcji łańcuchowej. Podobne zalecenia wydało ostatnio Centers for Disease Control and Prevention (CDC). CDC zaleca jak najwcześniejsze rozpoczęcie leczenia przeciwwirusowego u wszystkich pacjentów z potwierdzoną lub prawdopodobną grypą, hospitalizowanych, chorych na ciężką, powikłaną lub postępującą grypę oraz ponadprzeciętnie zagrożonych rozwojem powikłań grypy ze względu na wiek lub choroby podstawowe. Przy podejmowaniu decyzji dotyczących leczenia przeciwwirusowego najważniejsze znaczenie ma ocena kliniczna na podstawie nasilenia i progresji choroby, wiek, towarzyszące stany chorobowe, prawdopodobieństwo wystąpienia grypy i czas, jaki upłynął od wystąpienia pierwszych objawów. Osteltamiwir podaje się doustnie. Jest on aktywny zarówno wobec wirusów grypy A, jak i B oraz prawie wszystkich wirusów krążących w obecnym sezonie grypowym. Oporność krążących wirusów grypy na inhibitory neuraminidazy jest wciąż mała – mogą wystąpić jedynie sporadyczne przypadki oporności na lek. Wymienione argumenty zachęcają do szybkiego rozpoczynania leczenia przeciwwirusowego w oczekiwaniu na laboratoryjne potwierdzenie grypy. Wprawdzie najskuteczniejsze jest leczenie rozpoczęte w ciągu 48 h od wystąpienia objawów, jednak u pacjentów hospitalizowanych takie postępowanie przyniesie pewne korzyści również po upływie tego czasu. Oseltamiwir zazwyczaj stosuje się przez 5 dni, a u osób hospitalizowanych można go podawać dłużej.
Teraz, gdy sezon grypowy już się zaczął, jest to właściwy moment, abyśmy jako lekarze uświadomili sobie, że chociaż zapobieganie poprzez szczepienia jest najlepszą metodą obrony przed grypą, to dostępne jest także leczenie przeciwwirusowe, które należy zastosować szybko, szczególnie u pacjentów z grup ryzyka, w tym niemowląt i małych dzieci. Pacjenci z grup dużego ryzyka (kobiety w ciąży, dorośli w wieku >65 lat, wszystkie dzieci <2. rż. oraz osoby przewlekle chore – w immunosupresji, z chorobami płuc, cukrzycą, zaburzeniami neurologicznymi lub chorobami serca) są szczególnie narażeni na wystąpienie powikłań grypy. Wczesne zastosowanie leczenia przeciwwirusowego może złagodzić przebieg grypy, skracając czas trwania choroby i zmniejszając ryzyko rozwoju ciężkich powikłań, takich jak zapalenie płuc, hospitalizacja czy zgon. Z doświadczenia wiem, że wiele kwestii dotyczących zalecania oseltamiwiru wymaga jeszcze wyjaśnienia – o ile w ostrych zakażeniach układu oddechowego mamy tendencję do nadużywania antybiotyków, to zbyt rzadko zapisujemy inhibitory neuraminidazy. Podobnie jest w innych krajach. W badaniu przeprowadzonym w Stanach Zjednoczonych wykazano, że inhibitory neuraminidazy otrzymało tylko 37% pacjentów z grup ryzyka, u których potwierdzono grypę. Wykazano również, że wielu pacjentów z grup ryzyka opóźniało zgłoszenie się do lekarza, zmniejszając w ten sposób swoją szansę na skuteczne leczenie przeciwwirusowe. Wyniki badania podkreślają znaczenie rozumienia istniejących barier, które przeszkadzają w przepisywaniu inhibitorów neuraminidazy, i konieczność poprawy opieki nad pacjentami z grup ryzyka ciężkiego przebiegu grypy, m.in. poprzez zalecanie w uzasadnionych przypadkach leków przeciwwirusowych.

Piśmiennictwo do komentarza:

1. ECDC. Seasonal influenza. Factsheet for health professionals, 2017
2. Demicheli V., Jefferson T., Al Ansary L.A.: Vaccines for prevention influenza in healthy adults. Cochrane Database Syst. Rev., 2014
3. Hefferson T., Rivetti A., Harnden A. i wsp.: Vaccines for preventing influenza in healthy children. Cochrane Database Syst. Rev., 2008: 2 
4. Zaman K., Roy E., Arifeen S.E. i wsp.: Effectiveness of maternal influenza immunization in mothers and infants. N. Engl. J. Med., 2008; 359: 1555–1564
5. Madhi S.A., Cutland C.L., Kuwanda L. i wsp.: Influenza vaccination of pregnant women and protection of their infants. N. Engl. J. Med., 2014; 371: 918–931
6. Stewart R.J., Flannery B., Chung J.R. i wsp.: Influenza antiviral prescribing for outpatients with an acute respiratory illness and at high risk for influenza-associated complications during five influenza seasons – United States, 2011–2016. Clin. Infect. Dis., 2017
7. Drugdex, Micromedex – dostęp online
8. Muthuri S.G., Venkatesan S., Myles P.R. i wsp.: Effectiveness of neuraminidase inhibitors in reducing morality in patients admitted to hospital with influenza A H1N1pdm09 virus infection: a metaanalysis of individual participant data. Lancet Respir. Med., 2014; 2: 395–404

Reklama

Napisz do nas

Zadaj pytanie ekspertowi, przyślij ciekawy przypadek, zgłoś absurd, zaproponuj temat dziennikarzom.
Pomóż redagować portal.
Pomóż usprawnić system ochrony zdrowia.

Przegląd badań