Opracowała mgr Małgorzata Ściubisz
Konsultował dr hab. n. med. Ernest Kuchar
Skróty: analiza intention to treat (ITT)* – analiza w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem, CI* – przedział ufności, RR* – ryzyko względne, RT-PCR – polimerazowa reakcja łańcuchowa z odwrotną transkryptazą
* Kryteria wyboru badań, opis procesu kwalifikacji oraz słownik
podstawowych pojęć używanych w opisie badań klinicznych
znajdują się na stronie internetowej Medycyny Praktycznej w zakładce Artykuły (www.mp.pl/artykuly/slownik).
** Nie udało się odszukać danych dotyczących dawkowania dla 1 badania włączonego do metaanalizy.
Metodyka: przegląd systematyczny z metaanalizą
badań z randomizacją (5); analiza ITT; przeszukano 3 elektroniczne bazy publikacji medycznych
za okres od stycznia 1997 roku do maja 2016 roku
oraz rejestry badań klinicznych (dane opublikowane i niepublikowane)
Populacja: 1598 dzieci (śr. 56% chłopcy) w wieku
1–17 lat (śr. 48% w wieku ≤5 lat), które w ciągu
<48 h od wystąpienia pierwszych objawów grypy
przydzielono do jednej z badanych grup
Interwencja: oseltamiwir (w postaci syropu lub
tabletek) w dawce zależnej od masy ciała doustnie 2 ×/24 h przez 5 dni**: 2 mg/kg mc. (3 badania)
lub 30 mg (<15 kg mc.), lub 45 mg (15–23 kg mc.); 1 badanie – 770 dzieci
Kontrola: placebo – 828 dzieci
Wyniki: W badaniach zakwalifikowanych do metaanalizy
łącznie uczestniczyło 2561 dzieci z objawami
choroby grypopodobnej, ale skuteczność oseltamiwiru
oceniono tylko u 1598 badanych, u których
grypę potwierdzono laboratoryjnie (badanie
serologiczne, izolacja wirusa w hodowli, RT-PCR,
test immunofluorescencyjny). Szczepienie przeciwko
grypie w aktualnym dla danego badania
sezonie epidemicznym grypy otrzymało śr. 8,5%
dzieci. Czas trwania grypy definiowano jako czas
od momentu rozpoczęcia leczenia do momentu wyzdrowienia
(stan, w którym dziecko od ≥24 h nie
gorączkowało, wróciło do codziennej aktywności, a kaszel oraz nieżyt nosa ustąpiły lub miały łagodne
nasilenie [3 badania], lub ustąpienie objawów
grypy [1 badanie], lub ustąpienie głównych
objawów grypy, tj. gorączki, tachypnoë, trudności w oddychaniu, kaszlu lub innych niepokojących
objawów [1 badanie]).
Ocena skuteczności (dotyczy dzieci, które
otrzymały ≥1 dawkę leku oraz u których grypę
potwierdzono laboratoryjnie):
U dzieci otrzymujących oseltamiwir, w porównaniu z dziećmi otrzymującymi placebo, stwierdzono:
- krótszy prawie o 18 h czas trwania grypy w przypadku podania oseltamiwiru <48 h od wystąpienia pierwszych objawów grypy (różnica: -17,6 h [95% CI: od -34,5 do -0,7])
- krótszy prawie o 23 h czas trwania grypy w przypadku podania oseltamiwiru <24 h od wystąpienia pierwszych objawów grypy (różnica: -22,8 h [95% CI: od -29,43 do -16,17])
- mniejsze o 34% ryzyko rozwoju zapalenia ucha środkowego stanowiącego powikłanie grypy (0,66 [95% CI: 0,47–0,95])
- podobne ryzyko powikłań ze strony dolnych dróg oddechowych (RR: 0,75 [95% CI: 0,37–1,5]).
Ocena bezpieczeństwa: W obu badanych grupach zaobserwowano podobne ryzyko wystąpienia nudności (RR: 1,1 [95% CI: 0,45–2,71]), biegunki (RR: 0,89 [95% CI: 0,74–1,08]) oraz ciężkich zdarzeń niepożądanych (RR: 1,98 [95% CI: 0,59–6,52]). Natomiast u dzieci otrzymujących oseltamiwir, w porównaniu z dziećmi otrzymującymi placebo, częściej obserwowano wymioty (RR: 1,63 [95% CI: 1,3–2,04]).
Komentarz
dr hab. n. med. Ernest Kuchar
Klinika Pediatrii z Oddziałem Obserwacyjnym Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego
Co już wiadomo na ten temat?
Ze względu na bardzo dużą zaraźliwość, coroczne epidemie i przebieg kliniczny, który może być ciężki, grypa jest
jednym z najgroźniejszych zakażeń wirusowych układu
oddechowego. W strefie klimatu umiarkowanego zachorowania
na grypę występują sezonowo w miesiącach
zimowych. Na półkuli północnej sezon grypowy przypada
na okres od października do kwietnia i zwykle osiąga
szczyt zachorowań pod koniec lutego. Chociaż z powodu
częstych mutacji genetycznych wirusów grypy, ich zmiennej
cyrkulacji oraz trudności w corocznym dopasowaniu
składu szczepionek sezony grypowe znacznie się od siebie
różnią, łączne obciążenie chorobowe związane z grypą
jest ogromne. Według Światowej Organizacji Zdrowia
(WHO) co roku objawy grypy występują średnio u około
5–10% dorosłych i 20–30% dzieci. Podobnie European
Center of Disease Prevention and Control (ECDC) szacuje
roczną zachorowalność na grypę w krajach Unii Europejskiej
na 10–30% populacji, z przewagą zakażeń wśród
dzieci.1 Z kolei wyniki metaanaliz badań z randomizacją
wskazują, że w sezonie epidemicznym na grypę choruje
średnio około 2,5% dorosłych, do 10,5% dzieci w wieku
szkolnym oraz aż do 32% dzieci <6. roku życia, a zatem
zakażenia i zachorowania dominują w tej populacji.2,3
Najlepsza dostępna profilaktyka grypy w postaci
szczepień ochronnych jest niestety umiarkowanie skuteczna.
Największe ryzyko ciężkiego przebiegu grypy, hospitalizacji i zgonu z jej powodu dotyczy dzieci <2. roku
życia, w tym zdrowych niemowląt w pierwszym półroczu
życia, które nie mogą być jeszcze szczepione z powodu
rejestracji szczepionek od 6. miesiąca życia. Pewnym
rozwiązaniem jest szczepienie kobiet w ciąży, które
przekazują swoim dzieciom bierną odporność za pośrednictwem
przeciwciał, jednak odsetek ciężarnych szczepionych
przeciwko grypie jest niewielki, a skuteczność
takiej profilaktyki umiarkowana (do 50%).4,5 Ostatnia
pandemia grypy w 2009 roku dobitnie dowiodła, że potrzebujemy skutecznego i bezpiecznego leku przeciwwirusowego do stosowania u dzieci, w tym u niemowląt.
Oseltamiwir jest analogiem kwasu sialowego, selektywnym
inhibitorem neuraminidazy (sialaza) wirusów
grypy typu A i B, enzymu, który odcina reszty kwasu sialowego z receptorów błonowych komórek gospodarza.
Oseltamiwir, blokując miejsce aktywne neuraminidazy,
uniemożliwia w ten sposób usunięcie reszty kwasu sialowego,
co hamuje agregację wirusów grypy z komórkami
gospodarza oraz uniemożliwia opuszczenie zakażonych
komórek przez wirusy potomne. Oseltamiwir jest mało
toksyczny – podawany w badaniach klinicznych zdrowym
ochotnikom w dawkach do 1000 mg wywoływał jedynie
nudności i wymioty (Drugdex). Lek ten jest zalecany w leczeniu i profilaktyce grypy u dorosłych i dzieci (siła
zaleceń IIA wg amerykańskiej Food and Drug Administration;
zalecany u niektórych chorych, siła dowodów B) – w dużych badaniach potwierdzono bezpieczeństwo
stosowania oseltamiwiru u dzieci. Wykazano też, że lek
ten znacząco skraca czas trwania grypy (o ok. 1,5 dnia) i zmniejsza częstość powikłań (zapobiega rozwojowi
ostrego zapalenia ucha środkowego), ale jak dotąd nie
potwierdzono jego skuteczności u niemowląt. W Unii
Europejskiej lek zarejestrowano do stosowania u dzieci
bez dolnej granicy wieku (również u noworodków
urodzonych o czasie), opierając się na wynikach badań
dotyczących starszych dzieci (Charakterystyka Produktu
Leczniczego Tamiflu).
Czego jeszcze nie wiadomo?
Chociaż oseltamiwir, podstawowy inhibitor neuraminidazy, stosuje się u dzieci prawie od 20 lat (dostępny od 1999 r., w Stanach Zjednoczonych od 2009 r. rejestracja od 2. tygodnia życia), dane dotyczące bezpieczeństwa leczenia pochodzą głównie z badań rejestracyjnych. Wyniki dużych badań obserwacyjnych i metaanaliz dotyczących dzieci są niejednoznaczne – skuteczność i bezpieczeństwo nie zostały jasno wykazane. Wyniki wcześniejszej metaanalizy potwierdzają skuteczność oseltamiwiru u hospitalizowanych dorosłych, ale nie są statystycznie znamienne u dzieci.8
Co nowego wnosi badanie?
Autorzy komentowanej metaanalizy zidentyfikowali 5 RCT, w których leczenie przeciwwirusowe rozpoczęto w ciągu pierwszych 48 h od wystąpienia objawów grypy. Wyniki metaanalizy potwierdziły, że oseltamiwir istotnie skraca czas trwania grypy (o ok. 18–20 h), a po wykluczeniu z analizy dzieci chorych na astmę oskrzelową o około 30 h, a także zmniejsza ryzyko rozwoju powikłań w postaci zapalenia ucha środkowego. Jedynym statystycznie znamiennym działaniem niepożądanym leku były wymioty. Nie stwierdzono częstszego występowania takich działań niepożądanych, jak nudności, biegunka i konieczność hospitalizacji. Metaanaliza wykazała również duże różnice w skuteczności leczenia przeciwwirusowego w zależności od czasu jego rozpoczęcia. Wczesne rozpoczęcie leczenia, czyli w ciągu 24 h od wystąpienia objawów, było skuteczniejsze niż podanie leku w drugiej dobie choroby. Metaanaliza potwierdziła, że oseltamiwir jest lekiem bezpiecznym i skutecznym, który można szeroko stosować u dzieci.
Czy wyniki badania są wiarygodne?
Wyniki badania są wiarygodne, gdyż metaanalizą objęła 5 poprawnych pod względem metodologicznym RCT. Zostało opublikowane w recenzowanym, dobrym czasopiśmie o wysokim współczynniku wpływu (IF). Nie ma zatem powodu, aby wątpić w jego wyniki.
Jakie jest znaczenie wyników badania dla praktyki klinicznej?
Uważam, że znaczenie badania dla naszej praktyki klinicznej
jest bardzo duże. Obecnie dysponujemy mocnymi
dowodami, że oseltamiwir jest bezpieczny i skuteczny u dzieci. Efekty terapeutyczne oseltamiwiru są wyraźniejsze w populacji ogólnie zdrowych dzieci, co zgadza się z zaleceniami dotyczącymi wskazań do leczenia. Biorąc
pod uwagę wykazaną skuteczność i korzystny profil bezpieczeństwa,
należy szerzej stosować inhibitory neuraminidazy w leczeniu przyczynowym grypy u dzieci. Pamiętajmy,
że dzieci, zwłaszcza małe, w pierwszych 2 latach
życia, należą do grupy ryzyka ciężkiego przebiegu grypy,
hospitalizacji i zgonu w jej przebiegu, dlatego powinny
być leczone przyczynowo, skoro dostępne jest skuteczne i bezpieczne leczenie przeciwwirusowe. Zwracam uwagę
na zwiększoną skuteczność wczesnego (<24 h) podania
leków przeciwwirusowych. Komentowana metaanaliza
uzasadnia aktualne stanowisko American Academy of
Pediatrics (APP). Przypomnę, że zgodnie z wytycznymi
AAP za pomocą inhibitorów neuraminidazy powinniśmy
leczyć wszystkie dzieci z grup ryzyka ciężkiego przebiegu i rozwoju powikłań grypy, dzieci hospitalizowane z jej
powodu oraz dzieci mieszkające z osobami należącymi
do wymienionych grup ryzyka. Potwierdzenie zakażenia wirusem grypy nie stanowi wstępnego warunku
rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego. Przeciwnie,
leczenie należy rozpocząć niezwłocznie już po podjęciu
podejrzenia zakażenia wirusem grypy, na przykład u dziecka z wysoką gorączką i objawami ze strony układu
oddechowego zgłaszającego się do lekarza w trakcie
sezonu grypowego. Leczenie zawsze można zakończyć,
jeśli otrzymamy ujemny wynik badania metodą polimerazowej
reakcji łańcuchowej. Podobne zalecenia wydało
ostatnio Centers for Disease Control and Prevention
(CDC). CDC zaleca jak najwcześniejsze rozpoczęcie
leczenia przeciwwirusowego u wszystkich pacjentów z potwierdzoną lub prawdopodobną grypą, hospitalizowanych,
chorych na ciężką, powikłaną lub postępującą
grypę oraz ponadprzeciętnie zagrożonych rozwojem powikłań
grypy ze względu na wiek lub choroby podstawowe.
Przy podejmowaniu decyzji dotyczących leczenia
przeciwwirusowego najważniejsze znaczenie ma ocena
kliniczna na podstawie nasilenia i progresji choroby, wiek,
towarzyszące stany chorobowe, prawdopodobieństwo
wystąpienia grypy i czas, jaki upłynął od wystąpienia
pierwszych objawów. Osteltamiwir podaje się doustnie.
Jest on aktywny zarówno wobec wirusów grypy A, jak i B
oraz prawie wszystkich wirusów krążących w obecnym
sezonie grypowym. Oporność krążących wirusów grypy
na inhibitory neuraminidazy jest wciąż mała – mogą wystąpić jedynie sporadyczne przypadki oporności na lek. Wymienione argumenty zachęcają do szybkiego
rozpoczynania leczenia przeciwwirusowego w oczekiwaniu
na laboratoryjne potwierdzenie grypy. Wprawdzie
najskuteczniejsze jest leczenie rozpoczęte w ciągu 48 h
od wystąpienia objawów, jednak u pacjentów hospitalizowanych
takie postępowanie przyniesie pewne korzyści
również po upływie tego czasu. Oseltamiwir zazwyczaj
stosuje się przez 5 dni, a u osób hospitalizowanych można
go podawać dłużej.
Teraz, gdy sezon grypowy już się zaczął, jest to właściwy
moment, abyśmy jako lekarze uświadomili sobie,
że chociaż zapobieganie poprzez szczepienia jest najlepszą
metodą obrony przed grypą, to dostępne jest także
leczenie przeciwwirusowe, które należy zastosować
szybko, szczególnie u pacjentów z grup ryzyka, w tym
niemowląt i małych dzieci. Pacjenci z grup dużego ryzyka
(kobiety w ciąży, dorośli w wieku >65 lat, wszystkie dzieci
<2. rż. oraz osoby przewlekle chore – w immunosupresji, z chorobami płuc, cukrzycą, zaburzeniami neurologicznymi
lub chorobami serca) są szczególnie narażeni
na wystąpienie powikłań grypy. Wczesne zastosowanie
leczenia przeciwwirusowego może złagodzić przebieg
grypy, skracając czas trwania choroby i zmniejszając ryzyko
rozwoju ciężkich powikłań, takich jak zapalenie płuc,
hospitalizacja czy zgon. Z doświadczenia wiem, że wiele
kwestii dotyczących zalecania oseltamiwiru wymaga
jeszcze wyjaśnienia – o ile w ostrych zakażeniach układu
oddechowego mamy tendencję do nadużywania antybiotyków,
to zbyt rzadko zapisujemy inhibitory neuraminidazy.
Podobnie jest w innych krajach. W badaniu
przeprowadzonym w Stanach Zjednoczonych wykazano,
że inhibitory neuraminidazy otrzymało tylko 37% pacjentów z grup ryzyka, u których potwierdzono grypę.
Wykazano również, że wielu pacjentów z grup ryzyka
opóźniało zgłoszenie się do lekarza, zmniejszając w ten
sposób swoją szansę na skuteczne leczenie przeciwwirusowe.
Wyniki badania podkreślają znaczenie rozumienia
istniejących barier, które przeszkadzają w przepisywaniu
inhibitorów neuraminidazy, i konieczność poprawy
opieki nad pacjentami z grup ryzyka ciężkiego przebiegu
grypy, m.in. poprzez zalecanie w uzasadnionych przypadkach
leków przeciwwirusowych.
Piśmiennictwo do komentarza:
1. ECDC. Seasonal influenza. Factsheet for health professionals, 20172. Demicheli V., Jefferson T., Al Ansary L.A.: Vaccines for prevention influenza in healthy adults. Cochrane Database Syst. Rev., 2014
3. Hefferson T., Rivetti A., Harnden A. i wsp.: Vaccines for preventing influenza in healthy children. Cochrane Database Syst. Rev., 2008: 2
4. Zaman K., Roy E., Arifeen S.E. i wsp.: Effectiveness of maternal influenza immunization in mothers and infants. N. Engl. J. Med., 2008; 359: 1555–1564
5. Madhi S.A., Cutland C.L., Kuwanda L. i wsp.: Influenza vaccination of pregnant women and protection of their infants. N. Engl. J. Med., 2014; 371: 918–931
6. Stewart R.J., Flannery B., Chung J.R. i wsp.: Influenza antiviral prescribing for outpatients with an acute respiratory illness and at high risk for influenza-associated complications during five influenza seasons – United States, 2011–2016. Clin. Infect. Dis., 2017
7. Drugdex, Micromedex – dostęp online
8. Muthuri S.G., Venkatesan S., Myles P.R. i wsp.: Effectiveness of neuraminidase inhibitors in reducing morality in patients admitted to hospital with influenza A H1N1pdm09 virus infection: a metaanalysis of individual participant data. Lancet Respir. Med., 2014; 2: 395–404