Jakie wnioski płyną z badań klinicznych szczepionek przeciwko COVID-19?

Komentowane 3 badania szczepionek przeciwko COVID-19 niewątpliwie znajdowały się wśród najbardziej wyczekiwanych publikacji naukowych w 2020 roku (p. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo szczepionki mRNA "BNT162b2" przeciwko COVID-19 - analiza wstępna, Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo szczepionki mRNA-1273 (firmy Moderna) przeciwko COVID-19, Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo szczepionki wektorowej "ChAdOx1 nCoV-19" przeciwko COVID-19 – analiza wstępna - przyp. red.). Pomimo obaw, czy i kiedy intensywne badania zakończą się sukcesem, przedstawione wyniki dają nadzieję na skuteczne opanowanie pandemii, choć jeszcze nie są gwarancją wygranej.¹

Wszystkie 3 publikacje podsumowują wczesne, wstępne wyniki zaplanowanej z góry analizy tymczasowej, której termin uzależniono od wystąpienia w badanej populacji określonej liczby zachorowań na COVID-19, umożliwiającej z zadowalającą precyzją wykrycie najkłania mniejszej klinicznie istotnej skuteczności szczepionek, którą przyjęto a’priori jako jedno z kryteriów ewentualnej rejestracji szczepionek przeciwko COVID-19.^2-4 Taką liczbę przypadków, z uwagi na intensywność pandemii, udało się uzyskać względnie szybko, a zdecydowana większość zachorowań wystąpiła w grupach kontrolnych. Wraz z wydłużaniem się czasu obserwacji krzywe zapadalności na COVID-19 w grupach kontrolnych coraz bardziej się oddalają od krzywych zapadalności w grupach osób zaszczepionych, w których większość zachorowań zarejestrowano w ciągu 2 tygodni po podaniu pierwszej dawki.

Wydaje się, że skuteczność w profilaktyce cięższych zachorowań, które wymagają hospitalizacji, jest nieco większa niż wobec lżejszych przypadków, szczególnie w odniesieniu do szczepionki wektorowej ChAdOx1 nCoV-19 (AstraZeneca/Uniwersytet Oksfordzki). Jednak na razie liczba ciężkich przypadków w każdym z 3 badań była mała ze względu na krótki okres obserwacji. Niemal wszystkie takie zachorowania wystąpiły w grupach kontrolnych, co znacząco zmniejsza obawy, że szczepionki te mogłyby wywoływać zjawisko nasilenia zakażenia zależnego od przeciwciał (antibody dependent enhancement – ADE), które powoduje, że zachorowania u osób zaszczepionych mają istotnie cięższy przebieg niż u osób nieszczepionych (ADE obserwowano m.in. po szczepionce przeciwko dendze, a także w naturalnym przebiegu dengi lub w badaniach na zwięrzętach po niektórych eksperymentalnych szczepionkach inaktywowanych przeciwko SARS-CoV i MERS).⁵ Ryzyko wystąpienia ADE po preparatach ocenianych w komentowanych badaniach wydawało się mało prawdopodobne już na podstawie wyników dokładnej oceny komórkowej odpowiedzi immunologicznej w badaniach I/II fazy klinicznej, w których wszystkie 3 omawiane szczepionki silnie stymulowały pożądaną odpowiedź o profilu Th1, a nie – jak w przypadku szczepionek związanych z ryzykiem ADE – odpowiedź o profilu Th2.^1,5 Jednak dopiero duże badania kliniczne III fazy dostarczają bardziej wiarygodnych dowodów.

Mankamentem tej wstępnej oceny skuteczności we wszystkich 3 badaniach jest krótki, średnio 2–3-miesięczny okres obserwacji. Zgodnie z protokołem badań pełna ocena skuteczności nastąpi po 1,5–2-letnim okresie obserwacji i to – a nie ocena hipotetycznych „odległych zdarzeń niepożądanych” – jest głównym celem tej przedłużonej obserwacji. Z tym jednak wiąże się problem etyczny, ponieważ, w obliczu ryzyka związanego z kolejnymi falami pandemii i masowymi szczepieniami, może się ich domagać wielu ochotników z grup kontrolnych. Populacja obserwowana przez pełne 1,5–2 lata będzie więc mniejsza i wyselekcjonowana, co może zmniejszyć wiarygodność analizy. Trudno jednak takich dylematów uniknąć w sytuacji pandemicznej. W ocenie długofalowej skuteczności szczepionek przeciwko COVID-19 musimy się opierać także na dobrze zaplanowanych badaniach obserwacyjnych. Jeżeli okaże się, że wraz z upływającym czasem od szczepienia istotnie zmniejszy się poziom ochrony przed COVID-19, trzeba będzie rozważyć dawki przypominające szczepionki.

Zmodyfikowany, skuteczniejszy schemat szczepienia preparatem ChAdOx1 nCoV-19 (1. mniejsza dawka i 2. standardowa) odkryto przypadkowo, był bowiem wynikiem pomyłki w dawkowaniu preparatów, do czego niewątpliwie przyczynił się bardziej skomplikowany schemat badania z kilkoma różnymi fazami klinicznymi realizowanymi równocześnie. Z tego powodu wyniki oceny jego skuteczności należy interpretować ostrożnie i wymagają one jeszcze potwierdzenia. Na razie w Wielkiej Brytanii szczepionkę tę zarejestrowano do stosowania w 2 standardowych dawkach.⁶

Na podstawie komentowanych danych nie można ocenić, jaka jest długofalowa skuteczność 1. dawki szczepionek mRNA, ponieważ analizy obejmują tylko krótki okres do podania 2. dawki (ok. 1 mies.). Nie wiadomo więc, jak na ogólną skuteczność szczepienia wpłynie wydłużanie odstępu między dawkami ponad ten czas oceniony w badaniach (choć w przypadku Comirnaty większość zachorowań u zaszczepionych osób wystąpiła w ciągu pierwszych 2 tyg.po 1. dawce). W przypadku szczepionki wektorowej ChAdOx1 nCoV-19 odstęp zastosowany w badaniach był dłuższy, nawet do 12 tygodni. Uwaga ta ma znaczenie w kontekście toczącej się dyskusji o opóźnianiu szczepienia 2. dawką, aby najpierw zaszczepić wszystkie grupy ryzyka 1. dawką.

Najważniejszym celem wszystkich komentowanych badań była ocena bezpieczeństwa szczepienia. Obserwacja przez 2 miesiące jest wystarczająco długa, aby ujawnić zdarzenia niepożądane, które są przyczynowo związane ze szczepieniem (w przypadku szczepionek, które nie zawierają „żywych” drobnoustrojów). To, jak rzadkie zdarzenia można wychwycić, zależy natomiast od liczby pacjentów zakwalifikowanych do badania. W przypadku obu badań szczepionek mRNA wielkość populacji umożliwiała wykrycie z dużym prawdopodobieństwem zdarzeń niepożądanych, które występują częściej niż 1/1000–2000 zaszczepionych. Jeśli mniej częstych NOP nie wykryto, to są one znacznie rzadsze niż ryzyko zgonu lub ciężkich powikłań w przebiegu COVID-19 w wielu grupach wiekowych i grupach ryzyka (p. dalej). Na tej podstawie czołowe instytucje dopuszczające leki do użytku oceniły, że bilans korzyści i potencjalnego ryzyka stosowania omawianych preparatów jest zdecydowanie dodatni, mimo iż podczas masowych szczepień mogą się ujawnić rzadkie niepożądane odczyny poszczepienne (np. ciężka anafilaksja po szczepionce Comirnaty, której częstość szacuje się wstępnie na 1/100 000 dawek⁷).

W tym kontekście komentarza wymagają także sporadyczne przypadki porażenia nerwu twarzowego typu Bella odnotowane w komentowanych badaniach obu szczepionek mRNA. W badaniu preparatu Comirnaty zdarzenie to zgłoszono u 4 osób (wszystkie otrzymały szczepionkę), podobnie jak w badaniu szczepionki mRNA Moderny (3 przypadki po szczepionce, a 1 w grupie placebo). U niemal wszystkich pacjentów objawy wystąpiły 9–48 dni po 2. dawce (tylko u 1 osoby 37 dni po 1. dawce szczepionki) i ustępowały po standardowym leczeniu. Eksperci i agencje dopuszczające szczepionki do powszechnego stosowania (amerykańska Food and Drug Administration [FDA], brytyjska Medicines and Healthcare products Regulatory Agency [MHRA], unijna Europejska Agencja ds. Leków [EMA]) stwierdziły jednak, że częstość tych zdarzeń nie przekracza notowanego dotychczas podstawowego współczynnika zapadalności w populacji osób dorosłych, a liczba przypadków jest zbyt mała, aby wyciągać wnioski o ewentualnym związku przyczynowo-skutkowym.^8-11 Zdarzenia te podlegają obecnie szczególnemu monitorowaniu podczas masowych szczepień, a jeśli liczba przypadków zgłaszanych do systemów nadzoru niepożądanych zdarzeń po szczepieniach przekroczy liczbę oczekiwaną na podstawie zapadalności podstawowej (tzw. sygnał alarmowy), szybko zostaną wydane stosowne ostrzeżenia, podobnie jak to miało miejsce w przypadku ciężkich reakcji nadwrażliwości po Comirnaty. Szczepionki omawiane w niniejszym komentarzu są już powszechnie stosowane w wielu innych krajach (>42 miliony dawek podanych na świecie do 18.01.2021 r.),¹² więc korzystamy z obsewacji dużo większej populacji niż tylko polska oraz ze sprawnie zorganizowanych systemów nadzoru nad niepożądanymi odczynami poszczepiennymi (NOP) w Stanach Zjednoczonych, Kanadzie, Wielkiej Brytanii, a także w krajach Unii Europejskiej koordynowanych przez EMA.

Podsumowując, wstępne dane z komentowanych badań potwierdzają dużą skuteczność ocenianych szczepionek w schemacie 2-dawkowym w zapobieganiu zachorowaniom na objawową COVID-19 w ciągu średnio 2–3 miesięcy po szczepieniu, a także ich bezpieczeństwo. Ryzyko rzadkich NOP trzeba rozpatrywać w kontekście ryzyka związanego ze skutkami zachorowania na COVID-19. Na podstawie brytyjskich danych klinicznych (zgony) i seroepidemiologicznych (zakażenie SARS-CoV-2) oszacowano, że w populacji osób dorosłych ryzyko zgonu z powodu COVID-19 wynosi 9/1000 zakażonych SARS-CoV-2 i zwiększa się wraz z wiekiem od 5/1000 w grupie 45–64 lat, przez 31/1000 w grupie 65–74 lat, aż po 116/1000 wśród najstarszych seniorów >74. rż.⁹ Według danych polskiego Ministerstwa Zdrowia – uwzględniając poprawkę, że w Polsce zakażeń jest prawdopodobnie 4–5 razy więcej niż oficjalnie wykrytych – ryzyko zgonu w przebiegu COVID-19 w populacji ogólnej (tzn. z uwzględnieniem dzieci) wynosi ok. 5/1000.¹³ Dodatkowe czynniki, jak niektóre choroby przewlekłe, zwiększają ryzyko powikłań, hospitalizacji i zgonu z powodu COVID-19. Ryzyko hospitalizacji personelu medycznego mającego bezpośredni kontakt z pacjentami jest natomiast 3-krotnie większe niż w populacji ogólnej.¹⁴