Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo szczepionki wektorowej "ChAdOx1 nCoV-19" przeciwko COVID-19 – analiza wstępna

Opracowała Małgorzata Ściubisz

Konsultował dr n. med. Jacek Mrukowicz - komentarz p. Jakie wnioski płyną z badań klinicznych szczepionek przeciwko COVID-19?

Skróty: analiza ITT – analiza w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem, analiza per protocol – analiza w grupach wyodrębnionych zgodnie z protokołem badania, ChAdOx1 nCoV-19 – szczepionka wektorowa (adenowirus szympansów niezdolny do replikacji) przeciwko COVID-19 zespołu AstraZeneca/Uniwersytet Oksfordzki, CI – przedział ufności, COVID-19 (coronavirus disease) – choroba spowodowana przez SARS-CoV-2, i.m. – domięśniowo, IR – współczynnik zapadalności, LD (low dose) – dawka o mniejszej wielkości, MenACWY – szczepionka przeciwko meningokokom grupy A, C, W, Y, NAAT (nucleic acid amplification test) – test amplifikacji kwasów nukleinowych, RCT – badanie z randomizacją, SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) – koronawirus zespołu ostrej niewydolności oddechowej 2, SD (standard dose) – dawka o standardowej wielkości

Metodyka: zbiorcza analiza pośrednia (pooled interim analysis) wyników 4 RCT (tab. 1.), pojedynczo lub podwójnie ślepa próba, analiza per protocol, okres obserwacji wynosił śr. 247 736 osobodni w analizie skuteczności i 74 341 osobomiesięcy w analizie bezpieczeństwa (mediana 3,4 mies.), uwzględniono dane zebrane do 4 listopada 2020 r., planowane zakończenie badań – p. tab. 2.

Tabela 2. Charakterystyka badań klinicznych dotyczących szczepionki ChAdOx1 nCoV-19 uwzględnionych w zbiorczej analizie cząstkowej
	COV001 NCT04324606	COV002 NCT04400838	COV003 NCT04536051	COV005 NCT04444674
kraj (liczba ośrodków)	Wielka Brytania (5)	Wielka Brytania (23)	Brazylia (6)	RPA (8)
metodyka	RCT, pojedynczo ślepa próba	RCT, pojedynczo ślepa próba	RCT, pojedynczo ślepa próba	RCT, podwójnie ślepa próba
populacja	1077 osób w wieku 18–55 lat	10 673 osób głównie w wieku 18–55 lat	10 002 osób głównie w wieku 18–55 lat	2096 osób głównie w wieku 18–55 lat
grupa eksperymentalna	2 dawki ChAdOx1 nCoV-19 w odstępie ≥28 dni	2 dawki ChAdOx1 nCoV-19 (LD+SD lub SD+SD) w odstępie ≥28 dni	2 dawki ChAdOx1 nCoV-19 w odstępie ≥28 dni	2 dawki ChAdOx1 nCoV-19 w odstępie ≥28 dni
odstępy między dawkami	–	LD+SD 53,6% osób otrzymało 2. dawkę po ≥12 tyg., mediana: 84 dni 45,6% osób otrzymało 2. dawkę w ciągu 9–11 tyg. po 1. SD+SD 34,2% otrzymało 2. dawkę po ≥12 tyg., mediana: 69 dni 25% osób otrzymało 2. dawkę w ciągu 9–11 tyg. po 1.	60,5% osób otrzymało 2. dawkę w ciągu 6 tyg. po 1., mediana: 36 dni 20,8% otrzymało 2. dawkę w ciągu 6–8 tyg. po 1.	–
grupa kontrolna	MenACWY	MenACWY	MenACWY (1. dawka) i placebo (0,9% NaCl; 2. dawka)	placebo (0,9% NaCl)
uwzględniono w głównej analizie skuteczności	nie	tak	tak	nie
uwzględniono w analizie bezpieczeństwa	tak	tak	tak	tak
data rozpoczęcia badania	23 kwietnia 2020 r.	28 maja 2020 r.	2 czerwca 2020 r.	24 czerwca 2020 r.
data planowanego zakończenia badania	grudzień 2021 r.	sierpień 2021 r.	wrzesień 2021 r.	grudzień 2021 r.

Populacja: osoby w wieku ≥18 lat (śr. 89,7% w wieku 18–55 lat; śr. 61,3% kobiety) wyjściowo bez zakażenia SARS-CoV-2; choroby współistniejące: choroby układu sercowo-naczyniowego (śr. 10,2%), choroby układu oddechowego (śr. 11,7%), cukrzyca (śr. 6,6%), BMI – mediana: 25 kg/m²; głównie pracownicy opieki zdrowotnej lub opieki społecznej (śr. 80,2%)

Interwencja: 2 dawki szczepionki ChAdOx1 nCoV-19 podawane i.m. w odstępie ≥28 dni (p. tab. 1.) – 5807 osób (grupa eksperymentalna), w tym:
– 2 standardowe dawki po 5 × 10¹⁰ cząstek wirusowych/ ml każda – 4440 osób (grupa SD+SD), lub
– pierwsza mała dawka (2,2 × 10¹⁰ cząstek wirusowych/ ml), druga standardowa dawka (5 × 10¹⁰ cząstek wirusowych/ml) – 1367 osób (grupa LD+SD)

Kontrola: szczepionka MenACWY (Nimenrix) i/lub placebo – 5829 osób (grupa kontrolna)

Wyniki:
W okresie od 23 kwietnia do 4 listopada 2020 r. do badań zakwalifikowano łącznie 23 848 osób (p. tab. 1.).
Skuteczność kliniczna
W głównej analizie skuteczności klinicznej uwzględniono 11 636 osób wyjściowo bez zakażenia SARS-CoV-2, które otrzymały 2 dawki szczepionki ChAdOx1 nCoV-19 (5807 osób) lub preparat kontrolny (5829 osób) i uczestniczyły w badaniu >14 dni po podaniu drugiej dawki (analiza per protocol). Głównym punktem końcowym był objawowy COVID-19 potwierdzony laboratoryjnie (≥1 z następujących objawów: gorączka ≥37,8°C, kaszel, spłycenie oddechu, utrata węchu lub smaku + dodatni wynik badania techniką NAAT w kierunku zakażenia SARS-CoV-2). Uwzględniano pierwszy epizod COVID-19, który wystąpił >14 dni po podaniu drugiej dawki. W dodatkowej analizie skuteczności uwzględniono zachorowania na COVID-19, które wystąpiły >21 dni po podaniu pierwszej dawki o standardowej wielkości i objęto nią 12 604 osoby, w tym 6307 osób, które otrzymały 1 dawkę szczepionki ChAdOx1 nCoV-19 i 6297 osób, które otrzymały preparat kontrolny.

W okresie od 23 kwietnia do 4 listopada 2020 r. w populacji objętej główną analizą wystąpiło 131 zachorowań na objawowy COVID-19, w tym 30 (0,5%; IR: 44,1/1000 osobolat) w grupie eksperymentalnej i 101 (1,7%; IR: 149,2/1000 osobolat) w grupie kontrolnej. W analizie wrażliwości, analizie ITT (nie podano dokładnych wyników) oraz w analizie w podgrupach uzyskano podobne wyniki. Skuteczność kliniczna szczepionki – p. tab. 3. Po 21. dniu od podania pierwszej dawki 10 pacjentów wymagało hospitalizacji z powodu COVID-19 – wszyscy otrzymali placebo. Dwa z tych przypadków zakwalifikowano jako COVID-19 o ciężkim przebiegu, w tym 1 chory zmarł.

Tabela 3. Skuteczność kliniczna szczepionki ChAdOx1 nCoV-19, w porównaniu z MenACWY lub placebo, w zapobieganiu zachorowaniom na COVID-19 u osób w wieku 18–55 lat
	Grupa szczepiona		Grupa kontrolna		Skuteczność (95% CI)
	(%)a	IRb	(%)a	IRb
analiza per protocolc
ogółem
LD+SD i SD+SD	30 (0,5)	44,1	101 (1,7)	149,2	70,4% (54,8–80,6)d
SD+SD	27 (0,6)	56,4	71 (1,6)	148,8	62,1% (41–75,7)
Wielka Brytania
ogółem	18 (0,5)	38,6	68 (1,8)	145,7	73,5% (55,5–84,2)
LD+SD	3 (0,2)	14,9	30 (2,2)	150,2	90% (67,4–97)
SD+SD	15 (0,6)	56,4	38 (1,6)	142,4	60,3% (28–78,2)
Brazylia
SD+SD	12 (0,6)	56,2	33 (1,6)	157,0	64,2% (30,7–81,5)
zakażenie bezobjawowe
ogółem	29 (0,9)	69,8	40 (1,2)	96,0	27,3% (od -17,2 do 54,9)
LD+SD	7 (0,6)	41,4	17 (1,5)	100,6	58,9% (1,0–82,9)
SD+SD	22 (1)	89,4	23 (1)	92,9	3,8% (od -72,4 do 46,3)
analiza dodatkowae
ogółem	51 (0,8)	39,7	141 (2,2)	110,5	64,1% (50,5–73,9)
Wielka Brytania	28 (0,9)	35,4	62 (2,0)	78,5	55% (29,7–71,1)
Brazylia	23 (0,7)	46,7	79 (2,4)	162,4	71,2% (54,2–81,9)
zakażenie bezobjawowe	34 (1,2)	46,8	37 (1,3)	51,0	7,8% (od -46,7 do 42,1)
a liczba (odsetek) osób, u których wystąpił główny punkt końcowy (objawowy COVID-19 potwierdzony laboratoryjnie [definicja – p. tekst]) b liczba przypadków/1000 osobolat c uwzględniono osoby wyjściowo bez zakażenia SARS-CoV-2, które uczestniczyły w badaniu >14 dni po poddaniu drugiej dawki szczepionki; uwzględniano pierwszy epizod COVID-19, który wystąpił >14 dni po podaniu drugiej dawki d 95,8% CI e uwzględniono osoby wyjściowo bez zakażenia SARS-CoV-2, które uczestniczyły w badaniu >22 dni po podaniu pierwszej dawki szczepionki; w analizie uwzględniano pierwszy epizod COVID-19, który wystąpił >21 dni po podaniu pierwszej dawki o standardowej wielkości CI – przedział ufności, IR – współczynnik zapadalności, LD – mała dawka, SD – standardowa dawka

Bezpieczeństwo
W analizie bezpieczeństwa uwzględniono 23 745 osób, które otrzymały ≥1 dawkę szczepionki ChAdOx1 nCoV-19 (12 021 osób) lub preparatu kontrolnego (11 724 osób). Zdarzenia niepożądane szczególnego zainteresowania (0,8% vs 1,1%) i ciężkie zdarzenia niepożądane (0,7% vs 0,8%) występowały z podobną częstością w grupie eksperymentalnej i grupie kontrolnej. Ogółem zarejestrowano 175 ciężkich zdarzeń niepożądanych, w tym 84 w grupie eksperymentalnej i 91 w grupie kontrolnej. Oceniono, że 3 z nich mogły mieć związek z podaniem szczepionki eksperymentalnej lub kontrolnej:
– przypadek niedokrwistości hemolitycznej w grupie kontrolnej, który wystąpił 10 dni po podaniu MenACWY
– przypadek poprzecznego zapalenia rdzenia w grupie eksperymentalnej, który wystąpił 14 dni po podaniu drugiej dawki szczepionki ChAdOx1 nCoV-19 (niezależny zespół neurologów wskazał, że najbardziej prawdopodobnym rozpoznaniem jest idiopatyczna krótkosegmentowa demielinizacja rdzenia kręgowego)
– przypadek gorączki >40°C, która wystąpiła 2 dni po podaniu szczepionki eksperymentalnej lub kontrolnej; pacjent nie wymagał hospitalizacji i w krótkim czasie całkowicie powrócił do zdrowia (dane pacjenta pozostają zaślepione i kontynuuje on uczestnictwo w badaniu).

Dodatkowe 2 przypadki poprzecznego zapalenia rdzenia (jeden 10 dni po podaniu pierwszej dawki szczepionki ChAdOx1 nCoV-19 u pacjentki, u której stwierdzono istniejące już przed kwalifikacją do badania stwardnienie rozsiane, a drugi 68 dni po podaniu MenACWY) niezależny zespół neurologów ocenił jako prawdopodobnie niezwiązane ze szczepieniem. Wszystkie osoby, u których wystąpiły ciężkie zdarzenia niepożądane, całkowicie wyzdrowiały, są w stanie stabilnym lub okresie poprawy.