Zastosowanie buprenorfiny w formie przezskórnej u pacjenta z bólem przewlekłym pochodzenia nienowotworowego

Wstęp

Ból neuropatyczny wg definicji Międzynarodowego Towarzystwa Badania Bólu (IASP) to ból powstający w bezpośredniej konsekwencji uszkodzenia lub choroby dotyczącej somatosensorycznego układu nerwowego¹. Uszkodzenie może powstać na poziomie nerwu obwodowego, rdzenia lub ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Najczęściej występujące zespoły bólu neuropatycznego u ludzi są spowodowane półpaścem (neuralgia popółpaścowa) i cukrzycą (bolesna polineuropatia). Ból o charakterze neuropatycznym może występować u 6–8% dorosłej populacji w krajach europejskich^2,3.

Nie ma jasnego i jednoznacznego kryterium diagnostycznego rozpoznawania bólu neuropatycznego. Nadal "złotym standardem" w diagnostyce pozostaje dokładnie zebrany wywiad oraz badanie fizykalne z uwzględnieniem oceny neurologicznej^4,5.

Leczenie bólu neuropatycznego nadal stanowi wyzwanie, mimo znaczącego postępu w farmakoterapii i innych metodach leczenia. W badaniach klinicznych jedynie 30–40% pacjentów uzyskuje zadowalającą ulgę w dolegliwościach przy znacznej częstości działań niepożądanych, przy czym jest to zwykle częściowe złagodzenie bólu⁶.

Opis przypadku klinicznego

65-letni pacjent zgłosił się do poradni leczenia bólu w Krakowie w styczniu 2016 r. z powodu bólu obustronnego w obrębie stóp, podudzi i dłoni w postaci „skarpetek” i „rękawiczek”. Dolegliwości bólowe występowały od 3 lat, natomiast od około roku uległy nasileniu. Pacjent w momencie badania oceniał ból w skali NRS (Numerical Rating Scale) na około 6–7 stopni, natomiast w trakcie nasilenia ból oceniany był na 10 stopni, a czynnikami nasilającymi były zmiany pogody oraz zimno. Ból miał charakter stały, piekący z nasileniami o typie kłucia i mrowienia. Bólowi towarzyszyło uczucie zdrętwienia obwodowych części kończyn. Ból utrudniał sen, codzienne funkcjonowanie oraz obniżał nastrój. Choroby towarzyszące – cukrzyca typu 2 rozpoznana w 2009 r., hiperlipidemia, nadciśnienie tętnicze, choroba niedokrwienna serca od 2003 r. Z powodu chorób towarzyszących pacjent stosował polipragmazję lekową. Dotychczasowe leczenie przeciwbólowe obejmowało doraźne stosowanie NLPZ i paracetamolu oraz zabiegi fizykoterapeutyczne, które jednak nie przynosiły efektu terapeutycznego. Pacjent był także konsultowany przez neurologa, który zalecił gabapentynę w dawce 1200 mg/dobę, amitryptylinę w dawce 25 mg na noc oraz tramadol w dawce do 150 mg/dobę, jednak leczenie to nie przyniosło znaczącej ulgi w dolegliwościach, a przy próbie zwiększenia dawek leków pojawiały się działania niepożądane w postaci złego samopoczucia i zawrotów głowy.

W badaniu fizykalnym stwierdzono u pacjenta nieznaczne obniżenie czucia dotyku i wibracji w obrębie stóp i podudzi po stronie lewej do wysokości 1/3 dolnej podudzia, po stronie prawej do wysokości stawu skokowego, w obrębie dłoni obustronnie do poziomu nadgarstków. Czucie bólu i niskiej temperatury było znacznie obniżone na tych obszarach. Stwierdzono zniesienie odruchów skokowych. Obwodowe części kończyn były prawidłowo ocieplone, tętno symetrycznie dobrze wyczuwalne. Nie stwierdzono zaburzeń motorycznych w obwodowych częściach kończyn, nie obserwowano także zaburzeń troficznych czy owrzodzeń skóry.

W badaniach obrazowych RTG stawów dłoni i stóp opisywano zmiany charakterystyczne dla choroby zwyrodnieniowej. Badania laboratoryjne, takie jak morfologia krwi, CRP, stężenie sodu, potasu, magnezu i kwasu moczowego nie odbiegały od normy. Parametry czynności życiowych, takie jak ciśnienie tętnicze krwi, tętno, liczba oddechów, były w normie.

U pacjenta na podstawie charakterystycznego wywiadu i badania fizykalnego rozpoznano bolesną obwodową polineuropatię cukrzycową.

Pierwszym etapem postępowania była rozmowa z pacjentem na temat postawionego rozpoznania i możliwości leczenia farmakologicznego. Zaproponowano pacjentowi kontynuację leków przeciwdepresyjnych i przeciwpadaczkowych w dotychczasowych dawkach, a także zastosowanie silnego opioidu. Włączono buprenorfinę w postaci przezskórnej, rozpoczynając od 1/2 plastra á 35µg/h. W trakcie pierwszej kontrolnej wizyty po 4 dniach pacjent nie zgłaszał działań niepożądanych charakterystycznych dla opioidów, czuł się lepiej. Natomiast zgłaszał ulgę w bólu jedynie o 2 stopnie w skali NRS, zdecydowano więc o zwiększeniu dawki do 1 plastra á 35 µg/h i taką dawkę leku zalecono w dalszej terapii.

Ogólna ocena ulgi w dolegliwościach po 2 tygodniach leczenia wynosiła ponad 50%, co dla pacjenta jest bardzo satysfakcjonujące. Nie obserwowano działań niepożądanych związanych ze stosowaniem opioidów i leków adjuwantowych. Pacjent czuł się ogólnie znacznie lepiej. Pozostałe parametry jakości życia uległy poprawie, wydłużył się sen oraz poprawiło codzienne funkcjonowanie pacjenta. Ze względu na stosowanie silnego opioidu wizyty kontrolne wyznaczono co 4–6 tygodni oraz w razie potrzeby. Dodatkowo zaproponowano leczenie z zastosowaniem technik neuromodulacji (akupunktura), włączono leki wspomagające – kwas alfa-liponowy i witaminy z grupy B.

W dalszym etapie rozważane jest zmniejszanie dawek leków przeciwdepresyjnych i przeciwpadaczkowych w celu zmniejszenia ryzyka działań niepożądanych ze strony OUN. Redukcja ta będzie dokonywana na podstawie oceny ulgi w dolegliwościach bólowych.

Omówienie

Nie ma dotychczas jasnego i jednoznacznego kryterium diagnostycznego rozpoznawania bólu neuropatycznego. Diagnostyka opiera się na dokładnie zebranym wywiadzie, w którym zwraca się uwagę na przebyty uraz, zabieg chirurgiczny, zaburzenia metaboliczne, zakażenia, choroby nowotworowe i ich leczenie, narażenie na czynniki toksyczne (alkohol, leki), zaburzenia odżywiania (diety), choroby naczyniowe. Charakterystyczne dla bólu neuropatycznego są również określenia, jakich używają pacjenci – zwykle opisują swój ból jako parzący, piekący, jak porażenie prądem, mrowiący, kłujący, swędzący, odrętwiały. Ból ten może mieć charakter napadowy samoistny lub występuje po podrażnieniu, np. dotykiem, może być także zależny od układu współczulnego (faza cyklu miesiączkowego, reakcja na ciepło czy zimno). W badaniu fizykalnym obserwowano zaburzenia czucia, zarówno o charakterze ujemnym (hipoestezja, obniżone czucie temperatury i wibracji, hipoalgezja), jak i dodatnim (alodynia, hiperalgezja, hiperpatia, parestezje, dyzestezje). Zwykle takie zaburzenia występują w niezmienionym obszarze skóry, mogą pokrywać się z obszarem unerwienia uszkodzonego nerwu lub obejmować większy zakres tkanek^4,5.

Leczenie bólu neuropatycznego nadal jest istotnym problemem klinicznym, mimo wprowadzenia nowoczesnych leków i innych metod leczenia. Pacjenci z bólem neuropatycznym zgłaszają zwykle ból o większym nasileniu, mają znacząco obniżoną jakość życia, stosują więcej środków farmakologicznych, a także uzyskują mniejszy stopień ulgi w dolegliwościach w wyniku leczenia w porównaniu z pacjentami z bólem przewlekłym receptorowym. W randomizowanych badaniach klinicznych jedynie 30–40% pacjentów uzyskuje zadowalającą ulgę w dolegliwościach przy znacznej częstości działań niepożądanych, przy czym należy podkreślić, iż zwykle jest to częściowa ulga w dolegliwościach. Pacjenci mimo stosowania leków o udowodnionej skuteczności nadal odczuwają dolegliwości bólowe o umiarkowanym stopniu nasilenia^4,5,6.

Algorytmy i zalecenia dotyczące farmakoterapii bólu neuropatycznego jako leczenie pierwszego wyboru rekomendują leki działające miejscowo (5% lidokaina w plastrze, 8% kapsaicyna w plastrze), leki przeciwdepresyjne z grupy TLPD (trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne – nortryptylina, dezypramina, imipramina, amitryptylina) lub SNRI (inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny – wenlafaksyna, duloksetyna), leki przeciwpadaczkowe (ligandy podjednostki ?2? kanałów wapniowych – gabapentyna, pregabalina)^4,5,6.

Analgetyki opioidowe (tramadol, tapentadol, buprenorfina, metadon, oksykodon) wykazały swą skuteczność w randomizowanych badaniach klinicznych w zespołach bólu neuropatycznego, takich jak neuralgia po półpaścu i polineuropatia cukrzycowa. Opioidy uważane są jednak za leki drugiego wyboru ze względu na zastrzeżenia dotyczące ich długoterminowego bezpieczeństwa, choć w niektórych sytuacjach klinicznych mogą być stosowane jako leki pierwszego wyboru. Zalecenia ekspertów sugerują stosowanie opioidów u pacjentów niereagujących na leki pierwszego wyboru lub w określonych sytuacjach klinicznych, takich jak: ostry ból neuropatyczny, ból neuropatyczny w chorobie nowotworowej, zaostrzenia podstawowego bólu, podczas miareczkowania optymalnej dawki leków pierwszego rzutu oraz gdy wymagana jest natychmiastowa ulga w dolegliwościach^4,5,6,7.

Zalecenia opracowane przez ekspertów nie szeregują ściśle leków według ich skuteczności, a jedynie zalecają indywidualny wybór konkretnego leku dla każdego pacjenta, biorąc pod uwagę czynniki, takie jak objawy współistniejące (lęk, depresja, zaburzenia snu), choroby współistniejące, ryzyko działań niepożądanych, interakcji lekowych i uzależnienia oraz oczywiście koszty leczenia. Podkreśla się także indywidualizację terapii i konieczność stosowania u niektórych pacjentów farmakologicznej terapii skojarzonej^4,5,6.

Podobnie jak w innych zespołach bólowych również w bólu neuropatycznym należy stosować leczenie wielokierunkowe dostosowane do indywidualnych potrzeb pacjenta, jak metody anestezjologiczne interwencyjne, rehabilitacyjne, neuromodulacja, psychoterapia.

Słabe leki opioidowe, jak np. tramadol, mogą być stosowane w przypadku bólu neuropatycznego. Jedynym ograniczeniem stosowania słabych opioidów jest ich dawka maksymalna, której nie należy przekraczać. Jednocześnie należy pamiętać, że tramadol musi zostać zmetabolizowany w wątrobie w aktywną formę leku, stąd też nie zawsze efekt analgetyczny jest zadowalający⁷.

Silne opioidy w badaniach klinicznych były bardziej skuteczne od placebo, zarówno w uśmierzaniu bólu, jak i poprawy funkcjonowania nie tylko u chorych na nowotwór, ale również u pacjentów z bólem pochodzenia receptorowego (najczęściej o etiologii mięśniowo-szkieletowej) i neuropatycznego, dotyczy to również pacjentów w wieku podeszłym^7,8.

Skuteczność silnych opioidów jest zróżnicowana w przypadku zespołów bólu neuropatycznego. W badaniach eksperymentalnych w różnych modelach bólu neuropatycznego wykazano skuteczność buprenorfiny, oksykodonu oraz metadonu podawanych w dawkach porównywalnych do stosowanych w praktyce klinicznej, natomiast w przypadku morfiny i fentanylu obserwowano konieczność stosowania znacznie większych dawek^9,10. W badaniach klinicznych i obserwacyjnych u pacjentów z bólem neuropatycznym wykazano skuteczność tramadolu, tapentadolu, buprenorfiny, oksykodonu i metadonu w różnych zespołach bólu neuropatycznego^11,12.

Szczególnie ciekawa pod względem leczenia bólu neuropatycznego jest buprenorfina, która silnie hamuje hiperalgezję w warunkach eksperymentalnych i u ludzi, wykazuje również silne właściwości blokowania kanałów sodowych (działanie podobne do leków znieczulenia miejscowego – LZM), co może mieć istotne znaczenie, biorąc pod uwagę patomechanizm bólu neuropatycznego¹¹.

Stosowanie silnie działających opioidów należy rozważyć u pacjentów z bólem o nasileniu od umiarkowanego do silnego, który istotnie obniża jakość życia i upośledza funkcjonowanie fizyczne, a leczenie przyczynowe jest zakończone lub obecnie niemożliwe do przeprowadzenia, oraz wtedy, gdy leczenie lekami nieopioidowymi nie przynosi oczekiwanego efektu analgetycznego¹³. Leczenie powinno być prowadzone według zasad opracowanych w poszczególnych krajach¹, a decyzję podejmuje lekarz wspólnie z chorym. Pacjenci stosujący opioidy powinni być informowani i oceniani regularnie pod kątem objawów niepożądanych, zwłaszcza gdy jednocześnie stosowane są u nich leki wpływające na funkcje OUN (leki przeciwdepresyjne, przeciwpadaczkowe)^7,13.

Silne opioidy mogą być także bezpiecznie stosowane u osób w wieku podeszłym. Rozważając leczenie silnymi opioidami u osób w wieku podeszłym, należy brać pod uwagę choroby współistniejące, a szczególnie choroby nerek i wątroby, oraz naturalne zmiany w farmakokinetyce i farmakodynamice leku zachodzące wraz z procesami starzenia się organizmu. Niewydolność nerek lub wątroby może powodować kumulację opioidu lub jego aktywnego metabolitu i tym samym zwiększać ryzyko działań niepożądanych^8,14. Do działań niepożądanych częściej występujących u osób starszych zalicza się zaparcie, stąd też należy wybierać opioidy o małym ryzyku wywoływania zaparć. Istotnym problemem u osób starszych jest także ryzyko zaburzeń ze strony OUN (zawroty głowy, zaburzenia poznawcze), które mogą być indukowane przez opioidy.

Wybór silnego opioidu u pacjenta powinien się opierać na znajomości różnic pomiędzy poszczególnymi dostępnymi na rynku opioidami, w szczególności ich farmakodynamiką i farmakokinetyką, a także ryzyka interakcji lekowych, wpływu na układ immunologiczny, endokrynologiczny czy na funkcje poznawcze.

Według opracowań ekspertów buprenorfina może być silnym lekiem opioidowym dla osób w wieku senioralnym ze względu na swój korzystny profil farmakodynamiczny i farmakokinetyczny, a szczególnie brak kumulacji przy niewydolności nerek, małe ryzyko depresji oddechowej, mniejsze ryzyko zaburzeń immunologicznych i endokrynologicznych w porównaniu z innymi opioidami. Należy brać pod uwagę również niewielki wpływ buprenorfiny na funkcje poznawcze u osób starszych, co może się wiązać z odmiennym działaniem buprenorfiny na poziomie ponadrdzeniowym niż morfina i fentanyl^7,8,15,16.

W przypadku opisywanego pacjenta zastosowano skojarzoną farmakoterapię z uwzględnieniem zaleceń dotyczących leczenia bólu neuropatycznego – ze względu na nasilenie i charakter dolegliwości bólowych zastosowano silny opioid. Wybór silnego opioidu podyktowany był zarówno dowodami na skuteczność danego preparatu w leczeniu bólu neuropatycznego, małym ryzykiem objawów niepożądanych, w tym przede wszystkim ze strony OUN. Należy pamiętać, że leki przeciwpadaczkowe i przeciwdepresyjne zalecane w leczeniu bólu neuropatycznego są skuteczne jedynie u 40–50% pacjentów, dlatego być może nie obserwowano u opisywanego pacjenta znaczącej ulgi w bólu po ich zastosowaniu. W dalszym etapie leczenia podjęta zostanie próba zmniejszenia ich dawek czy nawet ich odstawienie. Oczywiście pacjent będzie wnikliwe obserwowany pod kątem ewentualnego nasilenia dolegliwości po redukcji dawek leków.

Uwzględnienie zasad farmakoterapii zaproponowanej przez ekspertów pozwoliło na zmniejszenie u pacjenta dolegliwości bólowych, jednocześnie leczenie to było dobrze tolerowane i nie spowodowało wystąpienia działań niepożądanych.

U pacjenta z bólem neuropatycznym w wieku senioralnym prócz farmakoterapii w leczeniu bólu przewlekłego należy rozważać także inne metody leczenia – neuromodulację, metody psychologiczne wg wskazań, a także metody interwencyjne. Jednak w praktyce korzystanie z tych metod może być ograniczone np. z powodu trudności pacjenta z poruszaniem się i dotarciu do placówki ochrony zdrowia, często więc farmakoterapia pozostaje jedyną dostępną dla pacjenta formą leczenia bólu.

Podsumowanie

Należy podkreślić, że prawidłowe leczenie bólu przewlekłego neuropatycznego u pacjenta w wieku senioralnym stanowi zawsze wyzwanie dla zespołu leczącego, a także dla opiekunów i rodziny. Dostępność i możliwość zastosowania terapii multimodalnej jest ograniczona zarówno przez czynniki ze strony pacjenta, jak i ze strony systemu ochrony zdrowia. Zarówno dobór metod leczenia, jak i leków przeciwbólowych powinien być skierowany na zapewnienie pacjentowi maksymalnego komfortu i korzyści przy minimalizacji ryzyka działań niepożądanych i konieczności częstych wizyt pacjenta w placówkach ochrony zdrowia. Dostępność na rynku analgetyków opioidowych o korzystnym profilu skuteczności i bezpieczeństwa znacznie poszerza możliwości terapeutyczne, pozwalając na dobranie optymalnej skojarzonej farmakoterapii dla pacjenta z bólem neuropatycznym.