Tocilizumab u chorych na COVID-19 leczonych w szpitalu – badanie RECOVERY - strona 2

Adri Kok: W moim szpitalu tocilizumab był zarezerwowany dla chorych leczonych na OIT i wymagających tlenoterapii, których stan się pogarszał i którzy mieli duże wartości wskaźników stanu zapalnego. Jak już wspomniałam, mamy łatwy dostęp do oznaczenia stężenia IL-6 i dość szybko dysponujemy jego wynikiem. Decyzja o podaniu tocilizumabu była prosta u chorych, u których stężenie IL-6 przekroczyło 100 pg/ml – obserwowaliśmy wartości do 5000, a nawet 10 000 pg/ml. U tych chorych nasilały się objawy kliniczne i pogarszała wymiana gazowa. W takich przypadkach próbowaliśmy stosować tocilizumab w skojarzeniu z remdesiwirem. Oczywiście włączaliśmy także glikokortykosteroidy, heparynę drobnocząsteczkową itd.

Brian Garibaldi: Dostępność tocilizumabu jest ciągle problemem. Na początku było go bardzo mało i musieliśmy zawczasu zarezerwować wystarczająco duże ilości dla chorych skierowanych na terapię CAR-T. Nadal nie możemy po prostu zlecić choremu tocilizumabu, konieczna jest zgoda centralnej komisji. Chory musi spełniać określone kryteria i jego przypadek trzeba przedstawić komisji, która wie, iloma dawkami dysponuje szpital i jakie są bieżące potrzeby pozostałych pacjentów. Obecnie mamy dostęp do większej ilości leku niż do tej pory, ale warunki jego zastosowania są nadal ściśle określone. Nie można podać leku ot tak, nie przechodząc przez cały proces akceptacji. Myślę, że pomogło nam to rozważniej go stosować i prawdopodobnie trafniej wybierać chorych, którzy według naszej najlepszej wiedzy mogli rzeczywiście odnieść korzyść z takiego leczenia.

Somia Iqtadar: Ostatnio również mam do czynienia z wieloma chorymi na COVID-19. W Pakistanie stosujemy tocilizumab u chorych leczonych na OIT. O podaniu leku decyduje centralna komisja, która ocenia ich stan pod kątem burzy cytokinowej. Do leczenia tocilizumabem kwalifikują się osoby, których stan znacznie się pogorszył, mają zwiększone zapotrzebowanie na tlen (>10 l/min), powiększające się nacieki w płucach i duże wartości wskaźników stanu zapalnego. Tacy chorzy otrzymują tocilizumab bezpłatnie we wszystkich szpitalach publicznych, pod warunkiem pozytywnej decyzji komisji złożonej z lekarza chorób zakaźnych i pulmonologa; jeśli chory spełnia kryteria, otrzymuje lek. Zauważyliśmy korzyści ze stosowania tocilizumabu, jeśli się go poda w określonym czasie. Może to być wąskie okno czasowe, kiedy rozwija się burza cytokinowa. Mamy w naszym kraju dostęp do oznaczania stężenia IL-6, ale nie jest on szybki. Jeśli więc chory spełnia kryteria kliniczne, podajemy tocilizumab, a gdy mamy wątpliwości, oznaczamy stężenie IL-6 i dodatkowo stężenie prokalcytoniny w celu wykluczenia sepsy (IL-6 może zwiększać stężenie prokalcytoniny – przyp. red.). Nie podajemy tocilizumabu chorym z sepsą z uwagi na ryzyko pogorszenia ich stanu. Obserwowaliśmy naprawdę dobry wyniki stosowania tocilizumabu – zmniejszało się zapotrzebowane na tlen i ustępowały nacieki w płucach. Może to być jedna ze skuteczniejszych interwencji w leczeniu COVID-19.

Adri Kok: U nas nie obserwowaliśmy wtórnych zakażeń ani sepsy w następstwie zastosowania tocilizumabu u chorych na COVID-19. Na początku unikaliśmy podawania antybiotyków, nawet gdy stężenie CRP było duże. Wykonywaliśmy posiewy krwi i plwociny w celu wykrycia lub wykluczenia wtórnego zakażenia. Duże stężenie CRP świadczy o odpowiedzi zapalnej (a nie zakażeniu – przyp. red.). Czy Pani również zauważyła, że nie ma większych problemów ze stosowaniem tocilizumabu w tej grupie pacjentów? Że lek nie wywołuje sepsy?

Somia Iqtadar: Tocilizumab nie powodował sepsy, ale u pacjentów w bardzo ciężkim stanie, leczonych dużymi dawkami glikokortykosteroidów czasami rozwija się wstrząs, a środki profilaktyki i kontroli zakażeń w szpitalach publicznych w Pakistanie odbiegają od standardów w tym zakresie. Dlatego ściśle monitorujemy takich pacjentów i wykonujemy posiewy krwi oraz plwociny przed rozpoczęciem leczenia, które mogłoby u nich sprzyjać rozwojowi sepsy.

Jyotirmoy Pal: W Indiach podchodzimy konserwatywnie do leczenia tocilizumabem. Zazwyczaj zalecamy stosowanie pojedynczej dawki, bo z naszych obserwacji wynika, że przy 2 dawkach ryzyko wtórnego zakażenia bakteryjnego jest duże i w rezultacie stan chorych się pogarsza. Aktualnie często rozpoznajemy mukormykozę, zakażenie grzybicze rozwijające się po przebyciu COVID-19. Większość opisów przypadków w piśmiennictwie światowym pochodzi właśnie z Indii. Obserwujemy je wśród pacjentów leczonych tocilizumabem w pełnej dawce lub chorujących od wielu lat na cukrzycę bądź długotrwale leczonych glikokortykosteroidami. Dlatego nasze podejście do stosowania tocilizumabu jest konserwatywne.

Somia Iqtadar: Co do mukormykozy, to w Pakistanie nie odnotowujemy dużej liczby przypadków, natomiast na początku pandemii, podczas 1. i 2. fali, mieliśmy chorych z aspergilozą. Obecnie w moim szpitalu leczymy 179 chorych na COVID-19, z których 2 – chory ze świeżo wykrytą cukrzycą i chory z cukrzycą rozpoznaną wcześniej – ma mukormykozę. Nie widzimy więc wielu przypadków tej grzybicy.

Jyotirmoy Pal: W Pakistanie mukormykoza też występuje, bo mamy z nią do czynienia głównie w zachodnich Indiach, w regionach graniczących z Pakistanem, takich jak Karaczi, Radżastan, Gudźarat, Pendżab. Na tym terenie występuje prawdopodobnie częściej.

Adri Kok: W dotychczasowych badaniach dotyczących tocilizumabu uzyskano sporo sprzecznych wyników. Sami przyznaliśmy, że czasami musimy podejmować decyzje dotyczące stosowania różnych leków na podstawie najlepszych dostępnych danych. I to, wydaje mi się, jest częścią problemu. Czy badanie RECOVERY dostarczyło ostatecznych odpowiedzi, mimo że wyniki wcześniejszych badań były sprzeczne i nie potwierdziły korzyści ze stosowania tocilizumabu? Czy przyczyną rozbieżności było stosowanie leku w tych badaniach w odmiennej populacji chorych (niż w badaniu RECOVERY – przyp. red.) niż ta – najciężej chorych – w której osiągaliśmy dobre wyniki, zarówno w Pakistanie, jak i w praktyce mojej lub dr. Garibaldiego?

Zain Chagla: Mogę się wypowiedzieć z 2 perspektyw. Uczestniczyłem jako badacz w badaniu COVACTA, jednym z wcześniejszych badań klinicznych nad stosowaniem tocilizumabu u chorych na COVID-19 o umiarkowanym lub ciężkim przebiegu; nie oznaczaliśmy biomarkerów. Było to badanie z grupą kontrolną, ale w praktyce podawaliśmy tocilizumab prawie wszystkim hospitalizowanym i obserwowaliśmy efekty. Uważam, po pierwsze, że już same liczby w badaniu RECOVERY (duża liczba uczestników i zdarzeń – przyp. red.) pozwalają założyć, iż jakikolwiek sygnał korzystnego działania tocilizumabu dałoby się w nim zauważyć – i wydaje się, że tak rzeczywiście jest. Po drugie, uwzględnianie progowych wartości wskaźników stanu zapalnego – nawet jeśli jest to mało precyzyjne narzędzie – pozwala określić profil chorego (który może odnieść największe korzyści z zastosowania tocilizumabu – przyp. red.).
Do szpitala trafiają także pacjenci z powikłaniami COVID-19, głównie zakrzepowo-zatorowymi, a nie związanymi z nadmiernym zapaleniem. U niektórych chorych zaburzenia czynności narządów nie mają szczególnie zapalnego podłoża, w związku z czym przypuszczalnie nie odniosą oni korzyści z leczenia tocilizumabem. Do badania REMAP-CAP kwalifikowano pacjentów, których stan kliniczny zaczynał się pogarszać, co prawdopodobnie odzwierciedlało znaczącą burzę cytokinową.
Zaczynamy określać grupy pacjentów, którzy – jak nam się wydaje – spełniają to kryterium. Trzeba jednak zaznaczyć, że RECOVERY nie jest badaniem idealnym. Tocilizumabu nie otrzymało około 16% chorych, którzy mieli go otrzymać (co mogło zaniżyć oszacowanie efektu leczenia tocilizumabem w analizie ITT – przyp. red.). Nie wiemy dokładnie, jakie były ich losy. Poza tym są badania, które podważają skuteczność tego leku. W metaanalizie uwzględniono wiele takich badań, ale to wyniki REMAP-CAP i właśnie RECOVERY przeważyły szalę w kierunku stosowania tocilizumabu u chorych na COVID-19. W miarę ogłaszania wyników kolejnych badań będziemy mieli do czynienia z większą liczbą sprzecznych danych i jeszcze trudniej będzie je złożyć w całość.

Brian Garibaldi: Zbliżamy się do określenia, u których chorych prawdopodobieństwo odniesienia korzyści z leczenia tocilizumabem jest największe. Jeśli chodzi o RECOVERY, to chociaż ogólnie jest to świetne badanie, które dostarczyło mnóstwo danych na temat stosowania różnych leków, należy pamiętać, że przeprowadzono je w systemie ochrony zdrowia różniącym się od systemów w większości innych krajów.
Wyjściowa śmiertelność wśród chorych na COVID-19 jest dość duża – mam na myśli śmiertelność wśród osób spełniających kryteria udziału w badaniu RECOVERY – w grupie kontrolnej (opieka standardowa) wynosiła ona 35%. To więcej, niż obserwowaliśmy wśród naszych pacjentów spełniających podobne kryteria. Jak zatem odnieść wyniki tego badania do własnej praktyki? Bez wątpienia wykazano w nim korzystny wpływ tocilizumabu na śmiertelność, ale jak przenieść tę samą korzyść na inny system opieki zdrowotnej, inny kontekst i skąd zyskać pewność, że taki sam wynik osiągniemy w naszym systemie? I dotyczy to zarówno Stanów Zjednoczonych, Indii, Pakistanu, jak i Kanady. Poza tym jest tyle innych czynników wpływających na wynik leczenia, które się zmieniły z upływem czasu. Uważam, że stopniowo zawężamy grupę chorych, u których stosowanie tocilizumabu najprawdopodobniej jest korzystne, i tak jest ona zapewne węższa od wyodrębnionej na podstawie kryteriów udziału w badaniu RECOVERY. Prawdopodobnie wśród obecnie leczonych tocilizumabem chorych są tacy, którzy nie odnoszą korzyści z jego stosowania, a otrzymują ten lek dlatego, że grupa ta nie została jeszcze wystarczająco precyzyjnie określona.

Bram Rochwerg: Pod auspicjami Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) powstają wytyczne oparte na aktualizowanej na bieżąco metaanalizie sieciowej. Nie chcę za dużo zdradzać, bo właśnie wydaliśmy nowe zalecenie, które zostanie opublikowane w najbliższych tygodniach, ale mogę powiedzieć, że dokonaliśmy bardzo starannej oceny efektów leczenia tocilizumabem w podgrupach z uwzględnieniem ciężkości przebiegu choroby, czasu podania i dawki leku oraz wskaźników stanu zapalnego i nie odnotowaliśmy wiarygodnej różnicy efektu pomiędzy tymi podgrupami. Stąd też mam wrażenie, że względna skuteczność tocilizumabu w podgrupach chorych na COVID-19 o różnej ciężkości przebiegu choroby i o różnych wartościach wskaźników stanu zapalnego jest dość podobna. Efekty bezwzględne będą jednak różne, co ma zasadnicze znaczenie. Korzyści z zastosowania tocilizumabu u pacjenta świeżo przyjętego do szpitala będą prawdopodobnie mniejsze niż u chorego ze stężeniem CRP wynoszącym 150 mg/l lub szybko rosnącym, ze zwiększającym się zapotrzebowaniem na tlen, wymagającego wspomagania oddechu, przenoszonego właśnie na OIT. Stąd wydaje mi się, że kwalifikacja do leczenia na podstawie pogorszenia stanu klinicznego lub zwiększonych wartości wskaźników stanu zapalnego ma więcej wspólnego z triażem niż ze skutecznością leku. Stosowanie tocilizumabu u chorych wymagających podawania tlenu w ilości 1–2 l/min jest prawdopodobnie względnie skuteczne.
Jeżeli jednak przeprowadzamy triaż w warunkach ograniczonej dostępności tocilizumabu, to prawdopodobnie najlepszym rozwiązaniem jest podawanie tego leku chorym, u których przyniesie on największe bezwzględne korzyści – czyli tym, których stan kliniczny się pogarsza.

Roman Jaeschke: Podsumowując: ci, którzy się spodziewali jednoznacznego przepisu na stosowanie tocilizumabu u chorych na COVID-19, mogą być nieco zawiedzeni. Ogólnie rzecz biorąc, wszyscy uczestnicy panelu poświęconego COVID-19 podczas MIRCIM 2021 zgodzili się co do tego, że aktualnie dostępne dane z badań klinicznych wskazują na skuteczność tego leku. Ciekawą informację podał Bram Rochwerg (jeden z głównych autorów wytycznych WHO dotyczących leczenia COVID-19), że względna skuteczność tocilizumabu jest podobna we wszystkich rozpatrywanych podgrupach chorych, w związku z czym bezwzględne korzyści ze stosowania tego leku są wprost proporcjonalne do stopnia ciężkości choroby. Zasady użycia tocilizumabu różnią się jednak nieco w poszczególnych krajach; na przykład w RPA zastosowanie leku uzależniano od stężenia IL-6, której oznaczenie nie jest dostępne dla dr. Chagli w Kanadzie, a w Pakistanie nie jest praktyczne z uwagi na długi czas do uzyskania wyniku.
Użycie tocilizumabu, zwykle po akceptacji przez komisję odpowiedzialną za dystrybucję leków w danej placówce medycznej, zależy od jego dostępności i kombinacji parametrów klinicznych (głównie tempa pogarszania się stanu klinicznego pacjenta, np. gwałtownego zwiększenia zapotrzebowania na tlen) i wyników badań laboratoryjnych (IL-6, CRP, OB [w badaniu RECOVERY wybrano spośród parametrów laboratoryjnych stanu zapalnego CRP ze względu na szeroką dostępność tego oznaczenia, stosunkowo niski koszt i dobrą korelację ze stężeniem IL-6 – przyp. red.]). Dr Chagla podkreślił, że w Kanadzie u chorych na COVID-19 stosuje się aktualnie tocilizumab w pojedynczej dawce 400 mg (ze względu na braki w zaopatrzeniu w ten lek).