Tocilizumab u chorych na COVID-19 leczonych w szpitalu – badanie RECOVERY

Skróty: CI – przedział ufności, COVID-19 (coronavirus disease) – choroba spowodowana przez SARS-CoV-2, CPAP (continuous positive airway pressure) – wentylacja ze stale dodatnim ciśnieniem w drogach oddechowych, CRP (C-reactive protein) – białko C-reaktywne, GKS – glikokortykosteroid(y), ITT – analiza danych w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem, NNT – number needed to treat, RCT – badanie z randomizacją, RR (rate ratio) – iloraz częstości (tu: ryzyko względne), RT-PCR (reverse transcription-polymerase chain reaction) – reakcja odwrotnej transkrypcji i reakcja łańcuchowa polimerazy, SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) – koronawirus zespołu ostrej niewydolności oddechowej 2

Metodyka: wieloośrodkowe RCT (131 szpitali państwowych w Wielkiej Brytanii), próba otwarta (pacjenci i leczących ich lekarze wiedzieli o zastosowanej terapii, natomiast komitet sterujący badania, badacze oraz osoby analizujące dane nie znały przynależności do grup); analiza ITT (99% pacjentów ukończyło obserwację)

Populacja: 4116 dorosłych chorych (wiek śr. 64 lata, mężczyźni 67%) leczonych w szpitalu, z potwierdzoną laboratoryjnie lub podejrzewaną na podstawie objawów klinicznych COVID-19 (dodatni wynik badania RT-PCR w kierunku SARS-CoV-2 u 95% chorych) i objawami nasilającej się ciężkości choroby zdefiniowanymi jako hipoksja (wysycenie hemoglobiny tlenem <92% podczas oddychania powietrzem atmosferycznym lub konieczność stosowania tlenoterapii) oraz laboratoryjne potwierdzenie nasilonego stanu zapalnego (stężenie CRP ≥75 mg/l); ≥1 istotna choroba współistniejąca u 55% chorych (najczęściej cukrzyca typu 2 – 28%, choroba serca – 23%, przewlekła choroba płuc – 23% chorych); mediana czasu od pojawienia się objawów COVID-19 do randomizacji – 9 dni w grupie eksperymentalnej i 10 dni w grupie kontrolnej; CRP – 143 mg/l (mediana); jednoczesna terapia GKS systemowymi u 82% chorych (większość otrzymała deksametazon w dawce zalecanej na podstawie wyników badania RECOVERY ogłoszonych w czerwcu 2020 r.); rodzaj wsparcia oddechowego koniecznego w chwili randomizacji: inwazyjna wentylacja mechaniczna – 14% chorych, nieinwazyjna wentylacja mechaniczna (w tym wysokoprzepływowa tlenoterapia donosowa, CPAP lub inna) – 41% chorych, tlenoterapia standardowa lub brak wskazań do podawania tlenu – 45% chorych; z badania wykluczono osoby leczone tocilizumabem z powodu innych wskazań lub z przeciwwskazaniami do przyjmowania tego leku (m.in. nadwrażliwość na tocilizumab, aktywna gruźlica, aktywne zakażenie bakteryjne, grzybicze lub wirusowe inne niż SARS-CoV-2)

Interwencja: tocilizumab i.v. (wolny wlew w ciągu 60 min) w dawce jednorazowej 400–800 mg dostosowanej do masy ciała chorego (>90 kg mc. – 800 mg, od >65 kg do ≤90 kg mc. – 600 mg, od >40 kg do ≤65 kg mc. – 400 mg, ≤40 kg mc. – 8 mg/kg mc.); jeśli stan chorego nie ulegał poprawie, można było podać drugą dawkę leku po 12–24 h (otrzymało ją 565 [29%] z 1964 chorych w grupie tocilizumabu); ponadto wszyscy chorzy otrzymywali leczenie standardowe

Kontrola: leczenie standardowe

Wyniki: główne punkty końcowe – p. tab. Dodatkowo tocilizumab zmniejszył o 28% ryzyko wystąpienia wskazań do leczenia nerkozastępczego (hemodializy lub hemofiltracji) w porównaniu z samym leczeniem standardowym (6% vs 8%; RR 0,72 [95% CI: 0,58–0,90]).

Komentarz

Od Redakcji: Przedstawiamy wypowiedzi uczestników panelu zorganizowanego w ramach 6. Edycji McMaster International Review Course in Internal Medicine (MIRCIM 2021) na temat stosowania tocilizumabu u chorych na COVID-19. Wypowiedzi zostały zarejestrowane 20 maja 2021 roku – można ich wysłuchać na stronie internetowej www.mircim.eu.

Uczestnicy panelu:
prof. Waleed Alhazzani, McMaster University, Hamilton, Kanada; główny autor wytycznych Surviving Sepsis Campaign (SSC) dotyczących leczenia COVID-19 i postępowania w sepsie
prof. Zain Chagla, McMaster University, Hamilton, Kanada
prof. Brian Garibaldi, Johns Hopkins University School of Medicine, USA; Division of Pulmonary and Critical Care Medicine, Dyrektor COVID-19 Precision Medicine Center of Excellence
prof. Somia Iqtadar, King Edward Medical University, Lahore, Pakistan
prof. Roman Jaeschke, McMaster University, Hamilton, Kanada
dr Adri Kok, Republika Południowej Afryki, Prezydent International Society of Internal Medicine
prof. Mark Loeb, Michael DeGroote Chair in Infectious Diseases, McMaster University, Hamilton, Kanada
prof. Jyotirmoy Pal, R.G. Kar Medical College, Kolkata, Indie
prof. Bram Rochwerg, McMaster University, Hamilton, Kanada; współautor wytycznych WHO dotyczących leczenia COVID-19

Jak cytować: Alhazzani W., Chagla Z., Garibaldi B., Iqtadar S., Jaeschke R., Kok A., Loeb M., Pal J., Rochwerg B.: Komentarz. W: Tocilizumab u chorych na COVID-19 leczonych w szpitalu – badanie RECOVERY. Med. Prakt., 2021; 6: 127–132

Skróty: COVID-19 (coronavirus disease) – choroba spowodowana przez SARS-CoV-2, CRP – białko C-reaktywne, IL-6 – interleukina 6, LDH – dehydrogenaza mleczanowa, OIT – oddział intensywnej terapii, WHO (World Health Organization) – Światowa Organizacja Zdrowia

Adri Kok: Czy zbyt wczesne zastosowanie tocilizumabu może zwiększać śmiertelność chorych?

Brian Garibaldi: Właśnie tego się obawiamy. Trudno balansować między wczesnym wdrożeniem leczenia przeciwwirusowego a rozpoczęciem leczenia przeciwzapalnego z nadzieją stłumienia zapalenia bez jednoczesnego upośledzenia eliminacji wirusa. Niestety nie znamy odpowiedzi na to pytanie. W szerszym kontekście nasuwają się kolejne kwestie: „Kiedy podać tocilizumab? Którzy pacjenci powinni go otrzymać?”. Dane nie są jednoznaczne. Kilka różnych badań nie wykazało korzyści z zastosowania tego leku. Wydaje się natomiast, że nowsze dane z badań wysokiej jakości wskazują na korzystne działanie tocilizumabu w określonej podgrupie pacjentów.
Na samym początku pandemii, zanim udokumentowano korzystne działanie deksametazonu jako leku przeciwzapalnego, przyjęliśmy bardzo restrykcyjne kryteria stosowania tocilizumabu. Podawaliśmy go chorym wymagającym tlenoterapii, u których stwierdzono zwiększone wartości wskaźników stanu zapalnego – stężenia interleukiny 6 (IL-6 >100 pg/ml) lub białka C-reaktywnego (CRP), odczynu Biernackiego (OB) bądź innych wskaźników. Gdy przeprowadziliśmy badanie kohortowe z retrospektywnym zbieraniem danych obejmujące spełniających te kryteria chorych, którzy otrzymali tocilizumab, stwierdziliśmy trend w kierunku zmniejszenia śmiertelności w tej grupie. Liczyła ona około 100 chorych, którym lek podano wcześnie. Określenie momentu, w którym należy podać tocilizumab chorym już leczonym deksametazonem, jest nieco bardziej problematyczne. Przestaliśmy się więc opierać na ściśle określonej progowej wartości stężenia IL-6. Tocilizumab można podawać chorym z nieco zwiększonym stężeniem CRP. Podawaliśmy ten lek głównie pacjentom, którzy już otrzymali inne leki. Większość chorych przyjętych do naszego szpitala otrzymuje remdesiwir w ciągu 10 dni od wystąpienia objawów COVID-19. U większości tych, których stan się pogarsza i którzy mogą wymagać przeniesienia na oddział intensywnej terapii (OIT), stosujemy deksametazon. Naprawdę jest to kwestia indywidualnej oceny – jeśli sądzimy, że stan chorego szybko się pogarsza lub w ciągu 24 godzin chory został przyjęty na OIT, jest to czas, kiedy należy rozważyć podanie tocilizumabu.
Lek stosujemy nieco częściej, odkąd ogłoszono wyniki badań RECOVERY i REMAP-CAP, które wskazują na jego korzystne działanie w tej grupie chorych. W naszym szpitalu mamy również dość dużą grupę chorych po przeszczepieniu narządu miąższowego, u których nasi lekarze specjaliści od chorób zakaźnych stosują leczenie tocilizumabem bardziej agresywnie, nawet jeszcze poza OIT. Nie obserwujemy w tej grupie zwiększenia częstości zakażeń, co potwierdza obserwacje poczynione we wszystkich dużych badaniach z użyciem tocilizumabu, również tych, które nie wykazały korzyści z jego stosowania. Bardziej niż wtórnych zakażeń obawiam się zastosowania tocilizumabu za wcześnie u konkretnego chorego, podczas gdy jego stan mógłby się poprawić bez tego leku. Myślę, że zasadnicze znaczenie ma tempo postępu choroby. Podajemy tocilizumab tym chorym, których stan tak gwałtownie się pogarsza, że wkrótce może zaistnieć potrzeba leczenia na OIT.

Adri Kok: W naszej praktyce korzystaliśmy z kilku wskaźników: stężeń ferrytyny i dehydrogenazy mleczanowej (LDH), potem IL-6 (to oznaczenie było u nas łatwo i szybko dostępne) i CRP. Pomiar temperatury ciała nic nie wnosił. U wielu chorych nie obserwowaliśmy wysokiej gorączki. Przy podejmowaniu decyzji używaliśmy więc wszystkich wspomnianych wskaźników, ponieważ w RPA tocilizumab nie był łatwo dostępny. Dość wcześnie zaczęliśmy natomiast stosować glikokortykosteroidy – jeszcze zanim eksperci na świecie uznali, że należy tak postępować. Stosowaliśmy też dość agresywnie leczenie przeciwkrzepliwe. Aby mieć pewność co do odpowiedniego poziomu antykoagulacji, staraliśmy się dążyć do uzyskania aktywności anty-Xa 0,8–1 IU/ml. Takich chorych traktowaliśmy jako potencjalnych kandydatów do leczenia tocilizumabem. Stosowaliśmy też leczenie skojarzone z remdesiwirem. Z czasem uczyliśmy się, jakie leczenie działa najlepiej u większości pacjentów.

Adri Kok: Czy na Waszym oddziale kierujecie się określonymi kryteriami przy podejmowaniu decyzji o zastosowaniu tocilizumabu?

Zain Chagla: Kierujemy się kryteriami, które stanowią połączenie tych użytych w badaniach RECOVERY i REMAP-CAP. W pierwszej kolejności lek podajemy chorym wymagającym tlenoterapii, szczególnie tym w początkowej fazie stanu krytycznego, przenoszonym na OIT, wymagającym wspomagania czynności narządów, oddychania czy krążenia i takim, u których (przynajmniej poza OIT) stężenie CRP przekracza 75 mg/l albo nie jest zwiększone, ponieważ są po przeszczepieniu narządu lub w stanie ciężkiej immunosupresji (z innego powodu – przyp. red.), ale mimo to rozwija się u nich silna odpowiedź zapalna. Na OIT każdy chory we wczesnym okresie niewydolności oddechowej spełnia te kryteria. Nasze postępowanie różni się (od podejścia przyjętego w badaniach RECOVERY i REMAP-CAP – przyp. red.) pod kilkoma innymi względami. Po pierwsze, z uwagi na ograniczoną dostępność tocilizumabu podawaliśmy chorym połowę zalecanej dawki. Dawka 800 mg została bowiem ustalona głównie na podstawie danych z badań dotyczących leczenia zespołu burzy cytokinowej wywołanego przez terapię CAR-T (leczenie przeciwnowotworowe polegające na pobraniu limfocytów T chorego, wbudowaniu do nich receptorów przeciwko antygenom obecnym na komórkach nowotworowych, a następnie ich namnożeniu i podaniu z powrotem choremu – przyp. red.). Na przykład u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów i COVID-19 stężenie IL-6 jest mniejsze niż u chorych poddawanych terapii CAR-T, u których rozwinęła się burza cytokinowa. To jest geneza wyboru dawki 400 mg, a nie 800 mg lub dawki dostosowanej do masy ciała. Była to zatem kwestia podwojenia naszych zapasów leku.
W badaniach REMAP-CAP i RECOVERY zaproponowano jeszcze – czego jednak nigdy nie zastosowaliśmy – możliwość podania drugiej dawki tocilizumabu po upływie 12–24 godzin od pierwszej u chorych, u których pierwsza dawka nie przyniosła zadowalającego efektu lub których stan w ogóle nie uległ poprawie. W naszym szpitalu nie podajemy drugiej dawki ze względu na ograniczoną dostępność leku. Trudno oczekiwać znaczącej poprawy w ciągu 12–24 godzin u pacjenta wymagającego podtrzymywania czynności życiowych. Trudno też podawać drugą dawkę tylko dlatego, że chory jest ciągle w okresie resuscytacji.