Jak cytować: Jak cytować: Stopyra L., Olszanecki R., Szczepanek M., Kuchar E., Mrukowicz J., Lewandowska M., Wroczyńska A.: COVID-19 – wybrane zagadnienia. Lek. Rodz., 2020; 3: 95-110
Leczenie COVID-19 – jakie leki i na którym etapie blokują wirusa?
Aktualnie u chorych na COVID-19 nie dysponujemy leczeniem przyczynowym o udowodnionej skuteczności. W kilkudziesięciu trwających obecnie na świecie badaniach klinicznych z randomizacją ocenie poddano kilka potencjalnie skutecznych leków. Na rycinie przedstawiono ich punkty uchwytu w cyklu replikacji SARS-CoV-2 i patomechanizmie choroby.
Ryc. Schemat cyklu replikacyjnego SARS-CoV-2 i punkty uchwytu leków, które potencjalnie mogą się okazać skuteczne w leczeniu przyczynowym chorych na COVID-19
Hipotetyczny mechanizm działania tych leków oraz informacje o ich aktualnym statusie w leczeniu chorych podsumowano w tabeli.
| Tabela. Leki potencjalnie skuteczne w leczeniu przyczynowym chorych na COVID-19, aktualnie poddawane ocenie w badaniach klinicznych, oraz ich hipotetyczny mechanizm działania | |||
|---|---|---|---|
| Lek | Punkt uchwytu | Hipotetyczny mechanizm działania | Uwagi |
| osocze ozdrowieńców, immunoglobulina hiperimmunizowana, przeciwciała monoklonalne przeciwko białku S | białko S
SARS-CoV-2 |
blokowanie wiązania wirusa z receptorem na komórce, neutralizacja i eliminacja wirusa | preparaty eksperymentalne; aktualnie trwają badania kliniczne nad zastosowaniem osocza ozdrowieńców u chorych na COVID-19; opublikowano pojedyncze opisy przypadków i serii przypadków; w niektórych krajach uruchomiono ośrodki produkcji
wytyczne NIH:a nie ma wystarczających danych klinicznych, na podstawie których można by zalecić stosowanie albo niestosowanie osocza ozdrowieńców lub immunoglobuliny hiperimmunizowanej w leczeniu COVID-19 zalecenia AOTMiT:b wobec braku potwierdzonych danych na temat skuteczności nie zaleca się rutynowego stosowania osocza ozdrowieńców, ograniczając jego użycie do badania klinicznego |
| umifenowir | receptor (ACE2) | blokuje interakcję białka S wirusa z receptorem (ACE 2), hamując fuzję błon i wnikanie wirusa do komórki | lek przeciwwirusowy zarejestrowany w kilku krajach (m.in. Rosji i Chinach) do profilaktyki i leczenia grypy (skuteczność niepotwierdzona); aktywny wobec SARS-C oV-2 in vitro; ograniczone doświadczenie w leczeniu CO VID-19 u ludzi na podstawie wstępnych obserwacji w Chinach
wytyczne NIH:a nieuwzględniony zalecenia AOTMiT:b nieuwzględniony |
| mesylan kamostatu | TM PRSS2 | blokuje TM PRSS2, hamuje wnikanie wirusa do komórki | lek zarejestrowany w Japonii do leczenia zapalenia trzustki; aktywny in vitro wobec nowych koronawirusów (w tym SARS-C oV-2); nie ma badań dotyczących jego stosowania w leczeniu COVID-19 u ludzi wytyczne NIH:a nieuwzględniony zalecenia AOTMiT:b nieuwzględniony |
| chlorochina, hydroksychlorochina | endocytoza, fuzja błon | hamują glikozylację receptora (ACE 2) i wnikanie wirusa do komórki oraz endocytozę i proteolizę (przez alkalizację pęcherzyków endocytarnych), dodatkowo wywołują efekt immunomodulacyjny (teoretycznie ma hamować „burzę cytokinową” u chorych na COVID-19) | leki od lat zarejestrowane i stosowane w leczeniu malarii oraz niektórych zapalnych chorób tkanki łącznej (RZS, SLE); aktywne wobec SARS-C oV-2 in vitro; nie ma danych wysokiej jakości dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa w leczeniu COVID-19 u ludzi (obecnie trwają RCT w wielu krajach); na podstawie wyników badań in vitro i wstępnych obserwacji (głównie w Chinach) uwzględniono je w niektórych krajowych wytycznych; pojawiły się wstępne dane o szkodliwości
wytyczne NIH:a nie ma wystarczających danych klinicznych, na podstawie których można by zalecić stosowanie albo niestosowanie chlorochiny lub hydroksychlorochiny w leczeniu COVID-19; pacjentów leczonych chlorochiną lub hydroksychlorochiną należy monitorować pod kątem efektów niepożądanych, zwłaszcza wydłużenia odstępu QT zalecenia AOTMiT:b wobec braku potwierdzonych danych o skuteczności nie zaleca się rutynowego stosowania hydroksychlorochiny lub chlorochiny, ograniczając ich użycie do badania klinicznego |
| lopinawir | proteaza 3CL | hamuje proteolizę i formowanie się białek niestrukturalnych wirusa (np. polimerazy RNA zależnej od RNA) koniecznych do syntezy białek strukturalnych wchodzących w skład otoczki i nukleokapsydu | lek przeciwretrowirusowy stosowany w leczeniu zakażenia HIV; w 1 opublikowanym RCT nie wykazano korzyści ze stosowania lopinawiru z rytonawirem u chorych na COVID-19 o ciężkim przebiegu, w porównaniu ze standardową opieką (p. www.mp.pl/231852)
wytyczne NIH:a zaleca się, aby nie stosować lopinawiru z rytonawirem u chorych na COVID-19 poza badaniami klinicznymi zalecenia AOTMiT:b wobec braku potwierdzonych danych o skuteczności nie zaleca się rutynowego stosowania lopinawiru z rytonawirem, ograniczając ich użycie do badania klinicznego |
| darunawir | proenzym proteazy 3CL; być może także wirusowa proteaza papainopodobna | jw. | lek przeciwretrowirusowy stosowany w leczeniu zakażenia HIV; w 1 małym RCT w Chinach nie wykazano korzyści ze stosowania darunawiru z kobicystatem u chorych na COVID-19, w porównaniu ze standardową opieką
wytyczne NIH:a zaleca się, aby nie stosować darunawiru ani innych leków przeciwretrowirusowych u chorych na COVID-19 poza badaniami klinicznymi zalecenia AOTMiT:b nieuwzględniony |
| remdesiwir | wirusowa polimeraza RNA zależna od RNA | hamuje replikację RNA wirusa i tworzenie wirionów potomnych | lek eksperymentalny, analog adenozyny stworzony pierwotnie w celu leczenia gorączki krwotocznej ebola; aktywny wobec SARS-CoV-2 in vitro; opublikowano pojedyncze opisy serii przypadków chorych na COVID-19 leczonych remdesiwirem, obecnie w wielu krajach na świecie trwają RCT ; w Unii Europejskiej dopuszczony aktualnie do leczenia chorych na COVID-19 w ramach „użycia humanitarnego”
wytyczne NIH:a nie ma wystarczających danych klinicznych, na podstawie których można by zalecić stosowanie albo niestosowanie remdesiwiru w leczeniu COVID-19 zalecenia AOTMiT:b wobec braku potwierdzonych danych o skuteczności nie zaleca się rutynowego stosowania remdesiwiru, ograniczając jego użycie do badania klinicznego |
| fawipirawir | wirusowa polimeraza RNA zależna od RNA | hamuje replikację RNA wirusa i tworzenie wirionów potomnych | analog puryny stworzony pierwotnie w celu leczenia gorączki krwotocznej ebola; zarejestrowany w Japonii i Chinach do leczenia grypy; aktywny wobec SARS-C oV-2 in vitro; ograniczone obserwacje dotyczące leczenia chorych na COVID-19 (głównie w Chinach);
obecnie w wielu krajach na świecie trwają RCT wytyczne NIH:a nieuwzględniony zalecenia AOTMiT:b wobec braku potwierdzonych danych o skuteczności nie zaleca się rutynowego stosowania fawipirawiru, ograniczając jego użycie do badania klinicznego |
| rybawiryna | wirusowa polimeraza RNA zależna od RNA | hamuje replikację RNA wirusa i tworzenie wirionów potomnych | analog guaniny, aktywna wobec wielu wirusów RNA i DNA; zarejestrowana do leczenia skojarzonego przewlekłego WZW typu C; stosowana w leczeniu zakażenia SARS-CoV i MERS-CoV (wyniki niejednoznaczne); aktywna wobec SARS-CoV-2 in vitro, ale w dużym stężeniu (ryzyko toksyczności u ludzi); ograniczone obserwacje dotyczące leczenia chorych na COVID-19
wytyczne NIH:a nieuwzględniona zalecenia AOTMiT:b nieuwzględniona | tocilizumab, sarilumab | receptor IL-6 | efekt immunomodulacyjny (hamowanie „burzy cytokinowej”) | humanizowane przeciwciała monoklonalne przeciwko receptorowi IL-6; zarejestrowane i stosowane w leczeniu RZS i MIZS; opublikowano pojedyncze opisy przypadków i serii przypadków leczenia chorych na COVID-19; aktualnie w wielu krajach trwają liczne RCT
wytyczne NIH:a nie ma wystarczających danych klinicznych, na podstawie których można by zalecić stosowanie albo niestosowanie inhibitorów IL-6 w leczeniu COVID-19 zalecenia AOTMiT:b wobec braku potwierdzonych danych o skuteczności nie zaleca się rutynowego stosowania tocilizumabu, ograniczając jego użycie do badania klinicznego; nie oceniano innych inhibitorów IL-6 |
| a www.covid19treatmentguidelines.nih.gov
b Agencja Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji: Zalecenia w COVID-19. Polskie zalecenia diagnostyczno-terapeutyczne oraz organizacyjne w zakresie opieki nad osobami zakażonymi lub narażonymi na zakażenie SARS-CoV-2. Wersja 1.1 – 25.04.2020 r. Na podstawie 1.–4. pozycji piśmiennictwa ACE 2 – konwertaza angiotensyny typu 2, AOTMiT – Agencja Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji, HIV – ludzki wirus niedoboru odporności, IL6 – interleukina 6, MERS-CoV – koronawirus bliskowschodniego zespołu niewydolności oddechowej, MIZS – młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów, NIH – National Institutes of Health, proteaza 3CL – wirusowa proteaza chymotrypsynopodobna, RCT – badanie kliniczne z randomizacją, RZS – reumatoidalne zapalenie stawów, S – białko S (białko strukturalne kapsydu zewnętrznego SARS-CoV-2 – glikoproteina tworząca „kolec” otoczki), SARS-CoV-2 – koronawirus zespołu ostrej niewydolności oddechowej 2, SLE – toczeń rumieniowaty układowy, TM PRSS2 – przezbłonowa proteaza serynowa typu 2 (enzym błony komórkowej komórek ludzkich współdziałający z receptorem [ACE 2] w inicjowaniu fuzji błon i wnikaniu wirusa do komórki), WZW – wirusowe zapalenie wątroby | |||
Piśmiennictwo
1. Agencja Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji: Polskie zalecenia diagnostyczno-terapeutyczne oraz organizacyjne w zakresie opieki nad osobami zakażonymi lub narażonymi na zakażenie SARS-CoV-2. Wersja 1.1 z 25.04.2020. www.AOTM iT.gov.pl/www/zalecenia-covid-19-2/ (dostęp: 28.04.2020)2. American Society of Health-System Pharmacists: Assessment of evidence for COVID-19-related treatment. https://www.ashp.org/-/media/assets/pharmacy-practicepharmacy-practice/ resource-centers/Coronavirus/docs/ASHP-CO VID-19-Evidence-Table.ashx- ?la=en&hash=B-414CC 64FD64E1AE8CA47AD753BA744EDF4FFB8C (dostęp: 28.04.2020)
3. National Health Institutes: CO VID-19 treatment guidelines. www.covid19treatmentguidelines. nih.gov (dostęp: 28.04.2020)
4. Sanders J.M., Monogue M.L., Jodlowski T.Z., Cutrell J.B.: Pharmacologic treatments for coronavirus disease 2019 (CO VID-19). A review. JAMA, 2020; doi: 10.1001/jama.2020.6019
