Szanowni Państwo,

Medycyna Praktyczna wykorzystuje w swoich serwisach pliki cookies i inne pokrewne technologie. Używamy cookies w celu dostosowania naszych serwisów do Państwa potrzeb oraz do celów analitycznych i marketingowych. Korzystamy z cookies własnych oraz innych podmiotów – naszych partnerów biznesowych.

Ustawienia dotyczące cookies mogą Państwo zmienić samodzielnie, modyfikując ustawienia przeglądarki internetowej. Informacje dotyczące zmiany ustawień oraz szczegóły dotyczące wykorzystania wspomnianych technologii zawarte są w naszej Polityce Prywatności.

Korzystając z naszych serwisów bez zmiany ustawień przeglądarki internetowej wyrażacie Państwo zgodę na stosowanie plików cookies i podobnych technologii, opisanych w Polityce Prywatności.

Państwa zgoda jest dobrowolna, jednak jej brak może wpłynąć na komfort korzystania z naszych serwisów. Udzieloną zgodę mogą Państwo wycofać w każdej chwili, co jednak pozostanie bez wpływu na zgodność z prawem przetwarzania dokonanego wcześniej na podstawie tej zgody.

Klikając przycisk Potwierdzam, wyrażacie Państwo zgodę na stosowanie wyżej wymienionych technologii oraz potwierdzacie, że ustawienia przeglądarki są zgodne z Państwa preferencjami.

Jak korzystać z aktualnie dostępnych szczepionek przeciwko HPV?

Jak korzystać z aktualnie dostępnych szczepionek w profilaktyce zakażeń HPV? Aktualne zalecenia ACIP

02.02.2016
Use of 9-valent human papillomavirus (HPV) vaccine: updated HPV vaccination recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices
E. Petrosky, J.A. Bocchini, S. Hariri, H. Chesson, C.R. Curtis, M. Saraiya, E.R. Unger, L.E. Markowitz
Morbidity and Mortality Weekly Report, 2015; 64 (11): 300–304
Tłumaczyła lek. Iwona Rywczak

Konsultowali: dr n. med. Andrzej Nowakowski, II Oddział Ginekologii Onkologicznej, Centrum Onkologii Ziemi Lubelskiej im. św. Jana z Dukli w Lublinie; dr n. med. Ilona Małecka, Katedra i Zakład Profilaktyki Zdrowotnej Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu, Specjalistyczny Zespół Opieki Zdrowotnej nad Matką i Dzieckiem w Poznaniu

Skróty: ACIP – Advisory Committee on Immunization Practices, CIN – śródnabłonkowa neoplazja szyjki macicy, GMT – średnia geometryczna miana przeciwciał, HPV – ludzki wirus brodawczaka, HPV-2 – 2-walentna szczepionka przeciwko HPV, HPV-4 – 4-walentna szczepionka przeciwko HPV, HPV-9 – 9-walentna szczepionka przeciwko HPV

Jakie zalecenia obowiązywały do tej pory?

ACIP zaleca rutynowe szczepienie przeciwko HPV w wieku 11–12 lat. Szczepienie można również rozpocząć po ukończeniu 9. roku życia. ACIP zaleca także szczepienie nieszczepionych wcześniej osób – dziewcząt i kobiet w wieku 13–26 lat oraz chłopców i mężczyzn w wieku 13–21 lat, a także pacjentów, którzy nie ukończyli 3-dawkowego schematu szczepienia. Można także zaszczepić mężczyzn w wieku 22–26 lat. Szczepienie przeciwko HPV zaleca się również do ukończenia 26. roku życia nieszczepionym wcześniej mężczyznom utrzymującym kontakty homoseksualne oraz osobom z niedoborem odporności.

Dlaczego obecnie zaktualizowano zalecenia?

FDA zarejestrował szczepionkę HPV-9 10 grudnia 2014 roku (w Unii Europejskiej szczepionkę zarejestrowano w czerwcu 2015 r. – przyp. red.). W składzie szczepionki uwzględniono HPV typu 6, 11, 16 i 18, tak jak w składzie szczepionki 4-walentnej (HPV-4), oraz 5 dodatkowych typów HPV: 31, 33, 45, 52 i 58. ACIP przeanalizował wyniki badania z randomizacją obejmującego około 14 000 kobiet w wieku 16–26 lat, w którym wykazano co najmniej taką samą dobrą immunogenność w odniesieniu do typów wspólnych dla HPV-4 i HPV-9 oraz dużą skuteczność w odniesieniu do 5 dodatkowych typów. W ramach programu badań klinicznych nad HPV-9 porównano odpowiedź immunologiczną w różnych grupach wiekowych, u kobiet i mężczyzn oraz po jednoczesnym podaniu innych szczepionek. Dane dotyczące szczepień HPV-9 oceniono zgodnie z systemem Grading of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluation (GRADE), przypisując im typ 2 (umiarkowana jakość danych) w przypadku kobiet i typ 3 (niska jakość danych) w przypadku mężczyzn. Zalecenia przydzielono do kategorii A (dla wszystkich osób z grupy wiekowej lub z grupy ryzyka).

Jakie są nowe zalecenia?

HPV-9, HPV-4 lub HPV-2 można stosować w ramach rutynowych szczepień dziewcząt w wieku 11–12 lat, a także dziewcząt i kobiet do ukończenia 26. roku życia, które nie były wcześniej szczepione lub nie ukończyły 3-dawkowego schematu szczepienia. HPV-9 lub HPV-4 można stosować w ramach rutynowych szczepień chłopców w wieku 11–12 lat, a także chłopców i mężczyzn do ukończenia 21. roku życia, którzy nie byli wcześniej szczepieni lub nie ukończyli 3-dawkowego schematu szczepienia. ACIP zaleca szczepienie HPV-9 lub HPV-4 do ukończenia 26. roku życia nieszczepionych wcześniej mężczyzn utrzymujących kontakty homoseksualne oraz osób z niedoborem odporności (w tym zakażonych HIV).

W lutym 2015 roku Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) zalecił, aby w ramach rutynowych szczepień przeciwko ludzkiemu wirusowi brodawczaka (HPV) stosować również szczepionkę 9-walentną (HPV-9 [Gardasil 9]), jako jedną z trzech szczepionek przeciwko temu wirusowi (tab. 1.). Rutynowe szczepienie przeciwko HPV zaleca się osobom w wieku 11–12 lat.1 ACIP zaleca także szczepienie nieszczepionych wcześniej osób – dziewcząt i kobiet w wieku 13–26 lat oraz chłopców i mężczyzn w wieku 13–21 lat. Szczepienie przeciwko HPV zaleca się również do ukończenia 26. roku życia nieszczepionym wcześniej mężczyznom utrzymującym kontakty homoseksualne oraz osobom z niedoborem odporności (w tym zakażonym HIV).1 HPV-9 to szczepionka zawierająca antygeny w postaci niezakaźnych cząsteczek podobnych do wirusa (virus-like particle – VLP). Podobnie do 4-walentnej szczepionki przeciwko HPV (HPV-4), HPV-9 zawiera antygeny HPV typu 6, 11, 16 i 18, a dodatkowo także antygeny typu: 31, 33, 45, 52 i 58.2 10 grudnia 2014 roku Food and Drug Administration (FDA) zarejestrował HPV-9 do stosowania u dziewcząt i kobiet w wieku 9–26 lat oraz u chłopców w wieku 9–15 lat (w Unii Europejskiej szczepionkę zarejestrowano w czerwcu 2015 r. do stosowania u osób po ukończeniu 9. rż. – przyp. red.).3 Opracowując niniejsze zalecenia, ACIP przeanalizował dodatkowe dane dotyczące szczepienia HPV-9 mężczyzn w wieku 16–26 lat.4 Zgodnie z rejestracją HPV-9 i HPV-4 można stosować u osób obu płci. Natomiast 2-walentną szczepionkę przeciwko HPV (HPV-2), która zawiera antygeny HPV 16 i 18, zarejestrowano wyłącznie do stosowania u dziewcząt i kobiet.1 W niniejszym raporcie podsumowano dane uwzględnione przez ACIP w procesie ustalania zaleceń dotyczących stosowania HPV-9 jako jednej z trzech szczepionek przeciwko HPV, które można wykorzystać przy realizacji szczepień. Przedstawiono również zalecenia dotyczące stosowania HPV-9.

Tabela 1. Charakterystyka trzech szczepionek przeciwko HPV1
Charakterystyka 2-walentna (HPV-2)2 4-walentna (HPV-4) 9-walentna (HPV-9)
Nazwa handlowa Cervarix Silgard Gardasil 9
VLP 16, 18 6, 11, 16, 18 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58
proces produkcji linia komórkowa uzyskana z owada Trichoplusia ni zakażona rekombinantem bakulowirusa zawierającym gen kodujący L1 Saccharomyces cerevisiae (drożdże piekarskie) mające zdolność ekspresji L1 Saccharomyces cerevisiae (drożdże piekarskie) mające zdolność ekspresji L1
adiuwant 500 µg wodorotlenku glinu, 50 µg 3-O-deacylo-4' monofosforylu lipidu A 225 µg amorficznego siarczanu wodorofosforanu glinu 500 µg amorficznego siarczanu wodorofosforanu glinu
objętość 1 dawki 0,5 ml 0,5 ml 0,5 ml
sposób podania domięśniowo domięśniowo domięśniowo
1 zmodyfikowano, dostosowując do warunków polskich – przyp. red.
2 W Stanach Zjednoczonych (oraz w Unii Europejskiej – przyp. red.) zarejestrowana do stosowania u kobiet.
HPV – ludzki wirus brodawczaka, L1 – główne białko kapsydu HPV, VLP – cząsteczka podobna do wirusa

Metody

Od października 2013 roku do lutego 2015 roku grupa robocza ACIP (HPV Vaccine Work Group) przejrzała wyniki badań klinicznych dotyczących skuteczności, immunogenności i bezpieczeństwa HPV-9, dane dotyczące efektywności kosztowej HPV-9 pochodzące z badań modelowych oraz dane dotyczące epidemiologii chorób związanych z poszczególnymi typami HPV w Stanach Zjednoczonych. Podsumowanie zebranych informacji oraz dyskusję grupy roboczej przedstawiono ACIP jeszcze przed opracowaniem zaleceń. ACIP zatwierdził zalecenia w lutym 2015 roku. Dane na temat HPV-9 oceniono zgodnie z systemem Grading of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluation (GRADE),5 przypisując im typ 2 (umiarkowana jakość danych) w przypadku kobiet i typ 3 (niska jakość danych) w przypadku mężczyzn. Zalecenia zakwalifikowano do kategorii A (dla wszystkich osób z grupy wiekowej lub z grupy ryzyka).6

Choroby związane z zakażeniem HPV

Zakażenie HPV wiąże się z rozwojem raka szyjki macicy, sromu i pochwy u kobiet, raka prącia u mężczyzn oraz raka odbytu, jamy ustnej i gardła u obu płci.7-10 Innymi następstwami zakażenia HPV są zmiany przedrakowe szyjki macicy, takie jak śródnabłonkowa neoplazja 2 lub 3 stopnia oraz rak gruczołowy in situ (CIN2+). Większość przypadków raka związanego z HPV wywołuje typ 16 i 18, które uwzględniono w składzie szczepionki HPV-2, HPV-4 i HPV-9.2,11,12 W Stanach Zjednoczonych około 64% zachorowań na inwazyjnego raka związanego z HPV wynika z zakażenia typem 16 lub 18 (65% u kobiet, 63% u mężczyzn, rocznie ok. 21 300 przypadków), a za 10% przypadków odpowiada 5 dodatkowych typów uwzględnionych w HPV-9, tzn. HPV typu 31, 33, 45, 52 i 58 (14% u kobiet, 4% u mężczyzn, rocznie ok. 3400 przypadków).1,12,13 HPV typu 16 lub 18 odpowiada za 66% zachorowań na raka szyjki macicy, a 5 dodatkowych typów za 15%.12 HPV 16 lub 18 są przyczyną około 50% przypadków CIN2+, a HPV typu 31, 33, 45, 52 lub 58 – 25% przypadków.14 HPV 6 lub 11 odpowiadają za 90% zachorowań na brodawki zewnętrznych narządów płciowych i odbytu (kłykciny) oraz za większość przypadków nawracających brodawczaków dróg oddechowych.15

Skuteczność, immunogenność i bezpieczeństwo HPV-9

W badaniu III fazy porównującym HPV-9 z HPV-4 w grupie około 14 000 kobiet w wieku 16–26 lat skuteczność HPV-9 w zapobieganiu CIN2+, śródnabłonkowej neoplazji sromu lub pochwy 2 lub 3 stopnia wywołanym przez HPV typu 31, 33, 45, 52 lub 58 w populacji per protocol* wyniosła 96,7% (tab. 2.).2,16 Skuteczność w zapobieganiu CIN2+ związanej z HPV typu 31, 33, 45, 52 lub 58 wyniosła 96,3%, a w zapobieganiu przewlekłemu zakażeniu utrzymującemu się przez 6 miesięcy – 96%.16 W obu grupach (HPV-9 i HPV-4) obserwowano niewiele zachorowań wywołanych przez HPV typu 6, 11, 16 lub 18. Skuteczność wobec typu 6, 11, 16 i 18 oszacowano na podstawie danych o immunogenności HPV-9, która była co najmniej taka sama jak immunogenność HPV-4. W grupie HPV-9 stwierdzono podobną lub większą średnią geometryczną miana przeciwciał (GMT) przeciwko typom 6, 11, 16 i 18 miesiąc po podaniu trzeciej dawki. Ponad 99% zaszczepionych osób wytworzyło przeciwciała przeciwko wszystkim 9 typom HPV uwzględnionym w szczepionce (tab. 3.).

Tabela 2. Wynik badania III fazy oceniającego skuteczność HPV-9 poprzez porównanie HPV-9 z HPV-4 – populacja per protocol,1 kobiety w wieku 16–26 lat2
  HPV-9 HPV-4 Skuteczność szczepionki
typy wirusa związane z punktem końcowym punkt końcowy liczba uczestniczek przypadki liczba uczestniczek przypadki % 95% CI
HPV 31, 33, 45, 52, 58 CIN2+, VIN2/3, VaIN2/3 6016 1 6017 30 96,7 80,9–99,8
CIN2+ 5948 1 5943 27 96,3 79,5–99,8
przewlekłe zakażenie utrzymujące się przez 6 miesięcy 5939 35 5953 810 96,0 94,4–97,2
HPV 6, 11, 16, 18 CIN2+ 5823 1 5832 1
brodawki narządów płciowych i odbytu 5876 5 5893 1
Źródło: ulotka dostępna na stronie www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/Vaccines/ApprovedProducts/UCM426457.pdf, Joura E.A., Giuliano A.R., Iversen O.E., et al.: A 9-valent HPV vaccine against infection and intraepithelial neoplasia in women. N. Engl. J. Med., 2015; 372: 711–723
1 Kobiety, które otrzymały wszystkie 3 dawki szczepionki w ciągu roku od kwalifikacji do badania, w stosunku do których nie odnotowano większych odstępstw od protokołu badania, nie były wcześniej zakażone danym typem HPV (ujemny wynik badania metodą łańcuchowej reakcji polimerazy [PCR] oraz brak swoistych przeciwciał) przed otrzymaniem pierwszej dawki i u których wynik badania PCR w kierunku danego typu/typów HPV był nadal ujemny przez miesiąc po szczepieniu trzecią dawką (7. miesiąc).
2 Kwalifikacja do badania przebiegała w ośrodkach z 18 krajów, mediana czasu obserwacji wyniosła 40 miesięcy.
CI – przedział ufności, CIN2+ – śródnabłonkowa neoplazja szyjki macicy 2 lub 3 stopnia lub rak gruczołowy in situ, HPV – ludzki wirus brodawczaka, HPV-4 – 4-walentna szczepionka przeciwko HPV, HPV-9 – 9-walentna szczepionka przeciwko HPV, VaIN2/3 – śródnabłonkowa neoplazja pochwy 2 lub 3 stopnia, VIN2/3 – śródnabłonkowa neoplazja sromu 2 lub 3 stopnia

Tabela 3. Wskaźniki serokonwersji i średnia geometryczna miana przeciwciał1 przeciwko HPV typu 6, 11, 16 i 18 po podaniu 3 dawek HPV-9 lub HPV-4 – populacja per protocol2, kobiety w wieku 16–26 lat3
  HPV-9 HPV-4
Test (cLIA) obecność swoistych przeciwciał
liczba uczestniczek (%) GMT (mMU/ml) liczba uczestniczek wskaźnik serokonwersji (%) GMT (mMU/ml)
anty-HPV 6 3993 99,8 893 3975 99,8 875
anty-HPV 11 3995 100 666 3982 99,9 830
anty-HPV 16 4032 100 3131 4062 100 3157
anty-HPV 18 4539 99,8 805 4541 99,7 679
Źródło: Joura E.A., Giuliano A.R., Iversen O.E., et al.: A 9-valent HPV vaccine against infection and intraepithelial neoplasia in women, and supplementary appendix. N. Engl. J. Med., 2015; 372: 711–723
1 Kryterium nie gorszej odpowiedzi immunologicznej (wartości GMT) spełniono dla wszystkich 4 typów HPV (p <0,001).
2 Kobiety, które otrzymały wszystkie 3 dawki szczepionki w ciągu roku od kwalifikacji do badania, w stosunku do których nie odnotowano większych odstępstw od protokołu badania, nie były wcześniej zakażone danym typem HPV (ujemny wynik badania metodą łańcuchowej reakcji polimerazy [PCR] oraz brak swoistych przeciwciał) przed otrzymaniem pierwszej dawki i u których wynik badania PCR w kierunku danego typu/typów HPV był nadal ujemny przez 1 miesiąc po szczepieniu trzecią dawką (7. miesiąc).
3 Kwalifikacja do badania przebiegała w ośrodkach z 18 krajów, mediana czasu obserwacji wyniosła 40 miesięcy.
cLIA – kompetycyjny test immunologiczny w technologii Luminex, GMT – średnia geometryczna miana przeciwciał, HPV – ludzki wirus brodawczaka, HPV-4 – 4-walentna szczepionka przeciwko HPV, HPV-9 – 9-walentna szczepionka przeciwko HPV, mMU – miliMerck

Przeprowadzono 2 pomostowe badania immunogenności HPV-9 (badania zaplanowane w celu wnioskowania pośredniego na podstawie immunogenności – przyp. red.). W 1 badaniu porównano grupę około 2400 dziewcząt i chłopców w wieku 9–15 lat z grupą około 400 kobiet w wieku 16–26 lat. Ponad 99% uczestników badania wytworzyło przeciwciała przeciwko wszystkim 9 typom wirusa uwzględnionym w szczepionce. W grupie wiekowej 9–15 lat odnotowano istotnie większe GMT niż u kobiet w wieku 16–26 lat. Natomiast porównując HPV-4 z HPV-9 u około 600 dziewcząt (9–15 lat), stwierdzono, że wskaźnik serokonwersji w odniesieniu do HPV typu 6, 11, 16 i 18 wyniósł w obu grupach 100%, a GMT u dziewcząt zaszczepionych HPV-9 nie były mniejsze niż u dziewcząt zaszczepionych HPV-4.

W oddzielnym badaniu immunogenność szczepionki porównano u mężczyzn w wieku 16–26 lat i kobiet w tym samym wieku. U obu płci wskaźniki serokonwersji przekroczyły 99% dla wszystkich typów wirusa uwzględnionych w szczepionce, a GMT w grupie mężczyzn nie było mniejsze niż GMT u kobiet.4

W innym badaniu oceniono immunogenność po jednoczesnym (w trakcie tej samej wizyty) i oddzielnym podaniu szczepionki HPV-9 i 4-walentnej skoniugowanej szczepionki przeciwko meningokokom (Menactra [preparat niedostępny w Polsce – przyp. red.], MenACWY-D) oraz bezkomórkowej szczepionki przeciwko błonicy, tężcowi, i krztuścowi (dTpa [Adacel]). W grupie, która otrzymała wymienione szczepionki podczas tej samej wizyty, nie stwierdzono mniejszego GMT dla wszystkich 9 typów HPV (p <0,001). Kryterium co najmniej tak samo dobrej odpowiedzi immunologicznej spełniono również dla wszystkich 4 grup serologicznych uwzględnionych w preparacie Menactra oraz dla toksoidów błonicy, tężca i wszystkich czterech antygenów krztuścowych zawartych w szczepionce Adacel.

W ramach programu badań klinicznych bezpieczeństwo HPV-9 oceniono u około 15 000 osób. Około 13 000 osób uczestniczyło w 6 badaniach, które uwzględniono w pierwszym wniosku złożonym do FDA.2 Pacjenci dobrze tolerowali szczepionkę, a wśród zdarzeń niepożądanych najczęściej zgłaszali ból w miejscu wkłucia, obrzęk i zaczerwienienie o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu. Profil bezpieczeństwa u osób szczepionych HPV-4 i HPV-9 był podobny. Wśród dziewcząt i kobiet w wieku 9–26 lat w grupie zaszczepionej HPV-9 częściej niż w grupie HPV-4 stwierdzano reakcje w miejscu wkłucia, w tym obrzęk (40,3 vs 29,1%) i rumień (34,0 vs 25,8%). U płci męskiej rzadziej obserwowano objawy miejscowe. Obrzęk i zaczerwienienie w miejscu podania HPV-9 stwierdzono odpowiednio u 26,9 i 24,9% chłopców w wieku 9–15 lat. Częstość występowania obrzęku i zaczerwienienia w miejscu wkłucia zwiększała się wraz z podawaniem kolejnej dawki HPV-9.

Wpływ na zdrowie i efektywność kosztowa

W porównaniu ze szczepieniem dziewcząt i chłopców szczepionką 4-walentną, szczepienie HPV-9 obu płci przyniosło oszczędności – takie wnioski wyciągnięto z oceny efektywności kosztowej na podstawie modelu, który zakładał, że 1 dawka HPV-9 jest droższa o 13 dolarów od 1 dawki HPV-4. Wskaźniki efektywności kosztowej dla HPV-9 były korzystne w porównaniu z HPV-4 (HPV-9 przynosiła oszczędności w większości scenariuszy, a w żadnym przypadku koszt zyskanego roku życia skorygowanego o jego jakość nie przekroczył 25 000 dolarów), gdy zmieniano założenia dotyczące naturalnego przebiegu zakażenia HPV, badań przesiewowych w kierunku raka szyjki macicy, wskaźników wyszczepialności, czasu utrzymywania się odporności poszczepiennej i kosztów opieki zdrowotnej, jednak wskaźniki te istotnie zależały od przyjętej ceny HPV-9.17 Ponieważ 5 dodatkowych typów uwzględnionych w HPV-9 częściej wywołuje zachorowania na nowotwór związany z zakażeniem HPV u kobiet niż u mężczyzn, a także powodują one zmiany przedrakowe szyjki macicy, z dodatkowej ochrony zapewnianej przez HPV-9 skorzystają głównie kobiety.

Zalecenia dotyczące stosowania szczepionek przeciwko HPV

ACIP zaleca, aby rutynowe szczepienia przeciwko HPV rozpocząć w wieku 11–12 lat. Pierwszą dawkę można podać po ukończeniu 9. roku życia. Szczepienie zaleca się również nieszczepionym wcześniej osobom w wieku 13–26 lat (płeć żeńska) oraz 13–21 lat (płeć męska), a także pacjentom, którzy nie otrzymali pełnego, 3-dawkowego schematu szczepienia (zgodnie z ChPL dostępnej w Polsce szczepionki 2- i 4-walentnej w wybranych grupach można zastosować schemat 2-dawkowy – przyp. red.).1 Można również szczepić mężczyzn w wieku 22–26 lat.** Zaleca się, aby u dziewcząt i kobiet stosować preparat HPV-2, HPV-4 (dopóki szczepionka będzie dostępna) lub HPV-9, natomiast u mężczyzn – HPV-4 (dopóki szczepionka będzie dostępna) lub HPV-9.

Wszystkie szczepionki przeciwko HPV (HPV-2, HPV-4 i HPV-9) zapewniają ochronę przed HPV typu 16 i 18, które w Stanach Zjednoczonych odpowiadają za około 66% zachorowań na raka szyjki macicy i większość innych zachorowań na raka związanego z zakażeniem HPV.1,12 HPV-9 dodatkowo obejmuje 5 typów onkogennych, które są przyczyną około 15% przypadków raka szyjki macicy.12 HPV-4 i HPV-9 chronią również przed HPV typu 6 i 11, które wywołują brodawki zewnętrznych narządów płciowych i odbytu.

Sposób podania

Wszystkie trzy szczepionki (HPV-2, HPV-4 i HPV-9) podaje się w schemacie 3-dawkowym (p. wyżej – przyp. red.). Drugą dawkę należy podać nie wcześniej niż 1–2 miesięcy po pierwszej dawce, a trzecią dawkę co najmniej 6 miesięcy po pierwszej dawce.***1 W przypadku wznowienia szczepienia po przerwie w podawaniu kolejnych dawek nie jest konieczne rozpoczynanie całego schematu od początku.

Jeżeli nie wiadomo, którą szczepionkę podano wcześniej, lub preparat, który wcześniej otrzymał pacjent, aktualnie jest niedostępny, lub trwa proces zastępowania uprzednio stosowanego preparatu szczepionką 9-walentną, schemat szczepienia u kobiet można kontynuować dowolną szczepionką przeciwko HPV w celu ochrony przed HPV typu 16 i 18. U mężczyzn można natomiast zastosować HPV-9 lub HPV-4. Nie ma danych dotyczących skuteczności HPV-9 podanej w 1 lub 2 dawkach.

Szczególne populacje

U mężczyzn utrzymujących kontakty homoseksualne oraz osób z niedoborem odporności (w tym zakażonym HIV) szczepienie przeciwko HPV należy wykonać do ukończenia 26. roku życia. Zalecenie to dotyczy osób, które nie były wcześniej szczepione lub nie ukończyły 3-dawkowego schematu szczepienia.

Stany wymagające zachowania szczególnej ostrożności i przeciwwskazania

Szczepionki przeciwko HPV są przeciwwskazane u osób, u których wystąpiła reakcja nadwrażliwości typu natychmiastowego na jakikolwiek składnik szczepionki. HPV-4 i HPV-9 są dodatkowo przeciwwskazane u osób z dodatnim wywiadem w kierunku nadwrażliwości typu natychmiastowego na drożdże. HPV-2 nie należy stosować natomiast u osób, u których wystąpiła reakcja anafilaktyczna na lateks.

Nie zaleca się podawania szczepionek przeciwko HPV kobietom ciężarnym.1 Jeżeli kobieta zajdzie w ciążę po rozpoczęciu szczepienia, pozostałe dawki z 3-dawkowego schematu szczepienia należy odroczyć do czasu ukończenia ciąży. Przed szczepieniem nie trzeba wykonywać testu ciążowego. W razie podania szczepionki w trakcie ciąży nie należy podejmować żadnych interwencji. Utworzono nową bazę, w której rejestruje się przypadki podania HPV-9 w czasie ciąży.2 Analogiczny rejestr dla HPV-4 i HPV-2 zamknięto za zgodą FDA.1,18 Ekspozycję kobiet ciężarnych na szczepionkę można zgłaszać producentowi. Pacjenci, lekarze i pielęgniarki mogą zgłaszać przypadki podania szczepionki przeciwko HPV w czasie ciąży do Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS).

Zdarzenia niepożądane po podaniu którejkolwiek szczepionki przeciwko HPV należy zgłaszać do VAERS (w polskich warunkach do powiatowych stacji sanitarno-epidemiologicznych – przyp. red.). (…)

Badania przesiewowe w kierunku raka szyjki macicy. Badania przesiewowe należy wykonywać u osób >21. roku życia i kontynuować je do wieku 65 lat. Zalecenie to dotyczy zarówno kobiet szczepionych, jak i nieszczepionych.19,20 Niniejsze zalecenia zostaną poddane ponownej ocenie po zebranie dalszych danych z okresu po wprowadzeniu szczepionek do obrotu.

Polityka szczepień w przyszłości

Aktualnie prowadzone jest badanie kliniczne, którego celem jest ocena alternatywnych schematów szczepień HPV-9. Po udostępnieniu jego wyników ACIP oceni to badanie. Nie należy opóźniać szczepień przeciwko HPV w oczekiwaniu na dostęp do HPV-9 lub dane z badań klinicznych.

* Kobiety zaszczepione 3 dawkami szczepionki w ciągu roku od kwalifikacji do badania, u których nie stwierdzono większych odstępstw od protokołu badania, które nie były zakażone danym typem HPV (ujemny wynik badania metodą łańcuchowej reakcji polimerazy [PCR] oraz brak swoistych przeciwciał) przed otrzymaniem pierwszej dawki i u których wynik badania PCR w kierunku danego typu/typów HPV był nadal ujemny przez miesiąc po szczepieniu trzecią dawką (7. miesiąc).
** Szczepienie przeciwko HPV zaleca się również do ukończenia 26. roku życia nieszczepionym wcześniej mężczyznom utrzymującym kontakty homoseksualne oraz osobom z niedoborem odporności (w tym zakażonym HIV).
*** Minimalne odstępy między dawkami: 1 miesiąc między pierwszą a drugą dawką, 3 miesiące między drugą a trzecią dawką, 6 miesięcy między pierwszą a trzecią dawką.

Podziękowania: Członkom ACIP (lista dla okresu od lipca 2014 r. do czerwca 2015 r. dostępna na stronie www.cdc.gov/vaccines/acip/committee/members-archive.html), ACIP HPV Work Group.

Piśmiennictwo:

1. Markowitz L.E., Dunne E.F., Saraiya M., et al.; Centers for Disease Control and Prevention (CDC): Human papillomavirus vaccination: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Recomm. Rep., 2014; 63 (No. RR-05): 1–30
2. Food and Drug Administration. Highlights of prescribing information. Gardasil 9 (human papillomavirus 9-valent vaccine, recombinant). Silver Spring, MD: US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration; 2014. Available at www. fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/Vaccines/ApprovedProducts/UCM426457.pdf
3. Food and Drug Administration. December 10, 2014 Approval letter – GARDASIL 9. Silver Spring, MD: US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration; 2014. Available at www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/Vaccines/ApprovedProducts/ucm426520.htm
4. Luxembourg A.: Program summary and new 9-valent HPV vaccine trial data. Presentation before the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP), October 30, 2014. Atlanta, GA: US Department of Health and Human Services, CDC; 2014. Available at www.cdc.gov/vaccines/acip/meetings/downloads/min-archive/min-2014-10.pdf
5. Ahmed F., Temte J.L., Campos-Outcalt D., Schünemann H.J.; ACIP Evidence Based Recommendations Work Group (EBRWG): Methods for developing evidence-based recommendations by the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) of the U. S. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Vaccine, 2011; 29: 9171–9176
6. CDC. GRADE evidence tables – recommendations in MMWR. Atlanta, GA: US Department of Health and Human Services, CDC; 2015. Available at www.cdc.gov/vaccines/acip/recs/grade/table-refs.html
7. Munoz N., Bosch F.X., de Sanjosé S., et al.; International Agency for Research on Cancer Multicenter Cervical Cancer Study Group: Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer. N. Engl. J. Med., 2003; 348: 518–527
8. IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans: Biological agents. Volume 100 B: a review of human carcinogens. IARC Monographs Eval Carcinog Risks Hum., 2012; 100 (Pt B): 1–441
9. Walboomers J.M., Jacobs M.V., Manos M.M., et al.: Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. J. Pathol., 1999; 189: 12–19
10. Forman D., de Martel C., Lacey C.J., et al.: Global burden of human papillomavirus and related diseases. Vaccine, 2012; 30 (Suppl. 5): F12–23
11. Serrano B., Alemany L., Tous S., et al.: Potential impact of a nine-valent vaccine in human papillomavirus related cervical disease. Infect. Agent. Cancer, 2012; 7: 38
12. Saraiya M.: Population-based HPV genotype attribution in HPV-associated cancers. Presented at Anal Intraepithelial Neoplasia Society Conference, March 13–15, 2015, Atlanta, GA
13. CDC. Human papillomavirus (HPV)-associated cancers. Atlanta, GA: US Department of Health and Human Services, CDC; 2015. Available at www.cdc.gov/cancer/hpv/statistics/cases.htm
14. Hariri S., Unger E.R., Schafer S., et al.; HPV-IMPACT Working Group: HPV type attribution in high-grade cervical lesions: assessing the potential benefits of vaccines in a population-based evaluation in the United States. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev., 2015; 24: 393–399
15. Lacey C.J., Lowndes C.M., Shah K.V.: Chapter 4: Burden and management of non-cancerous HPV-related conditions: HPV-6/11 disease. Vaccine, 2006; 24 (Suppl. 3): 35–41
16. Joura E.A., Giuliano A.R., Iversen O.E., et al.; Broad Spectrum HPV Vaccine Study: A 9-valent HPV vaccine against infection and intraepithelial neoplasia in women. N. Engl. J. Med., 2015; 372: 711–723
17. Brisson M.: Cost-effectiveness of 9-valent HPV vaccination. Presentation before the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP), October 30, 2014. Atlanta, GA: US Department of Health and Human Services, CDC; 2014. Available at www.cdc.gov/vaccines/acip/meetings/downloads/min-archive/min-2014-10.pdf
18. Food and Drug Administration. Highlights of prescribing information. Cervarix [human papillomavirus bivalent (types 16, 18) vaccine, recombinant]. Silver Spring, MD: US Department of Health and Human Services; Food and Drug Administration; 2009. Available at www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/Vaccines/ApprovedProducts/UCM186981.pdf
19. Saslow D., Solomon D., Lawson H.W., et al.: American Cancer Society, American Society for Colposcopy and Cervical Pathology, and American Society for Clinical Pathology screening guidelines for the prevention and early detection of cervical cancer. J. Low Genit. Tract. Dis., 2012; 16: 175–204
20. Moyer V.A.; US Preventive Services Task Force: Screening for cervical cancer: US Preventive Services Task Force recommendation statement. Ann. Intern. Med., 2012; 156: 880–891, W312

Komentarz I

dr n. med. Andrzej Nowakowski
II Oddział Ginekologii Onkologicznej, Centrum Onkologii Ziemi Lubelskiej im. św. Jana z Dukli w Lublinie

Wprowadzenie 9-walentnej szczepionki przeciwko HPV (HPV-9) stanowi kolejny krok naprzód w profilaktyce pierwotnej chorób HPV-zależnych. HPV-9 zarejestrowano do stosowania u osób po ukończeniu 9. roku życia w celu zapobiegania zmianom przedrakowym i rakowi szyjki macicy, pochwy, sromu i odbytu oraz kłykcinom kończystym wywoływanym przez genotypy wirusa HPV, których cząstki wirusopodobne zawarto w szczepionce. Oprócz typów 6, 11, 16 i 18 uwzględnionych w składzie szczepionki 4-walentnej (HPV-4), HPV-9 chroni dodatkowo przed onkogennymi typami HPV: 31, 33, 45, 52 i 58. W badaniach epidemiologicznych, w których uczestniczyły także polskie kobiety, wykazano, że genotypy uwzględnione w składzie HPV-9 są odpowiedzialne za rozwój około 90% zachorowań na raka szyjki macicy,1 ponad 20% wszystkich zachorowań na raka sromu,2 około 70% wszystkich zachorowań na raka pochwy3 i około 80% zachorowań na raka odbytu.4 Także ogromna większość zaawansowanych stanów przedrakowych szyjki macicy (HG-CIN), pochwy (VaIN2/3), odbytu (AIN2/3) i sromu (VIN) jest związana z zakażeniami szczepionkowymi genotypami wirusa HPV.1-4 Łącznie ocenia się, że potencjalnie za pomocą HPV-9 można zapobiec około 88% wszystkich zachorowań na raka okolicy ano-genitalnej u kobiet.5

Jak wskazuje Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP), skuteczność HPV-9 w zapobieganiu zaawansowanym zmianom przedrakowym szyjki macicy, sromu i pochwy wywoływanym przez genotypy nieobjęte HPV-4 (typy: 31, 33, 45, 52, 58), jest bardzo duża. Należy jednak podkreślić, że dotyczy to populacji zgodnej z protokołem badania (kobiety, które w przeszłości nie były zakażone poszczególnymi typami HPV), a więc grupy najbardziej zbliżonej do docelowej populacji dla szczepień masowych – dziewcząt przed inicjacją seksualną, a nie ogólnej grupy aktywnych seksualnie kobiet. Dowody na skuteczność HPV-9 przeciwko HPV typu 6, 11, 16 i 18 opierają się na pomostowych badaniach immunogenności dotyczących szczepionki 4-walentnej, dlatego sile zaleceń przypisano stopień 2 (umiarkowana jakość danych) według skali GRADE.

Dowody na dużą immunogenność w zakresie 9 antygenów wirusowych uzyskano także u mężczyzn. Jednoczesne podawanie HPV-9 z innymi szczepionkami stosowanymi u dzieci i młodzieży (4-walentna skoniugowana szczepionka przeciwko meningokokom, bezkomórkowa szczepionka przeciwko tężcowi, błonicy i krztuścowi [dTpa]) nie zmniejszyło immunogenności żadnego z tych preparatów. Te informacje nabierają istotnego znaczenia w aspekcie polskiego Programu Szczepień Ochronnych (PSO) na 2016 rok i możliwości koadministracji HPV-9 ze szczepionką dTpa (ewentualnie dTpa-IPV) w 14. roku życia. Obecność dziecka w gabinecie lekarza rodzinnego lub pediatry w celu realizacji szczepień obowiązkowych jest okazją do zaproponowania mu szczepienia przeciwko HPV. Wydaje się zatem, że w polskich warunkach 14. rok życia byłby optymalny do objęcia szczepieniami przeciwko HPV i uzyskania dużego wskaźnika wyszczepialności.

Według decydentów największą przeszkodą do rozszerzenia polskiego PSO o nowoczesne szczepionki są koszty. W tym aspekcie istotnego znaczenia nabierają dane przytaczane przez ekspertów ACIP i ostatnio opublikowane w pełnej wersji.6 W warunkach amerykańskich modelowanie wykazało, że dodatkowe korzyści ze szczepienia HPV-9 będą widoczne głównie u płci żeńskiej. Decyzję o refundacji szczepień przeciwko HPV w Polsce powinna poprzedzić rzetelna analiza HTA (ocena technologii medycznych) porównująca wszystkie 3 dostępne szczepionki, z uwzględnieniem liczby dawek koniecznych do uzyskania pełnej odporności. Aktualnie prowadzone są badania nad alternatywnymi dla 3-dawkowego schematu szczepień za pomocą HPV-9.

ACIP, podobnie jak inne źródła, wskazuje na konieczność prowadzenia badań przesiewowych w kierunku raka szyjki macicy w takim samym zakresie u zaszczepionych, jak i niezaszczepionych kobiet przeciwko HPV. W Polsce istnieje potrzeba utworzenie rejestru szczepień. Integracja danych z takiego rejestru z danymi z Systemu Informatycznego Monitorowania Profilaktyki, który gromadzi dane m.in. na temat wyników profilaktycznych badań cytologicznych, umożliwiłaby w przyszłości ocenę wpływu szczepień przeciwko HPV na populacyjne trendy w występowaniu stanów przedrakowych i raka szyjki. Takie wstępne dane uzyskano już m.in. w Szkocji, gdzie powszechne szczepienia przeciwko HPV wprowadzono w 2008 roku.7

Piśmiennictwo do komentarza:

1. de Sanjose S., Quint W.G., Alemany L. i wsp.: Human papillomavirus genotype attribution in invasive cervical cancer: a retrospective cross-sectional worldwide study. Lancet Oncol., 2010; 11: 1048–1056
2. de Sanjosé S., Alemany L., Ordi J. i wsp.: Worldwide human papillomavirus genotype attribution in over 2000 cases of intraepithelial and invasive lesions of the vulva. Eur. J. Cancer, 2013; 49: 3450–3461
3. Alemany L., Saunier M., Tinoco L. i wsp.: Large contribution of human papillomavirus in vaginal neoplastic lesions: a worldwide study in 597 samples. Eur. J. Cancer, 2014; 50: 2846–2854
4. Alemany L., Saunier M., Alvarado-Cabrero I. i wsp.: Human papillomavirus DNA prevalence and type distribution in anal carcinomas worldwide. Int. J. Cancer, 2015; 136: 98–107
5. Serrano B., de Sanjosé S., Tous S. i wsp.: Human papillomavirus genotype attribution for HPVs 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 and 58 in female anogenital lesions. Eur. J. Cancer, 2015; 51: 1732–1741
6. Brisson M., Laprise J.F., Chesson H.W. i wsp.: Health and economic impact of switching from a 4-valent to a 9-valent HPV vaccination program in the United States. J. Natl Cancer Inst., 2015; 108 (1)
7. Pollock K.G., Kavanagh K., Potts A. i wsp.: Reduction of low- and high-grade cervical abnormalities associated with high uptake of the HPV bivalent vaccine in Scotland. Br. J. Cancer, 2014; 111: 1824–1830

Komentarz II

dr n. med. Ilona Małecka
Katedra i Zakład Profilaktyki Zdrowotnej Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu, Specjalistyczny Zespół Opieki Zdrowotnej nad Matką i Dzieckiem w Poznaniu

Opublikowana w marcu 2015 roku aktualizacja zaleceń Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) dotyczących pierwotnej profilaktyki zakażeń HPV wynikała z faktu pojawienia się nowej 9-walentnej szczepionki (HPV-9) o nazwie handlowej Gardasil 9. Lekarze obecnie mogą zatem stosować jeden z trzech preparatów – szczepionkę 2-walentną (HPV-2), 4-walentną (HPV-4) lub HPV-9. Pierwszą szczepionkę zarejestrowano do stosowania wyłącznie u dziewczynek i kobiet, a dwie pozostałe można podawać zarówno kobietom, jak i mężczyznom. Należy się spodziewać, że w niedalekiej przyszłości HPV-9 zastąpi preparat HPV-4.

Niejako w naturalny sposób pojawiają się kwestie dotyczące immunogenności i skuteczności nowego preparatu. Rodzi się także pytanie, co nowego wniesie ze sobą HPV-9 do już istniejących metod zapobiegania zakażeniom HPV. Bardzo istotny jest także aspekt bezpieczeństwa nowej szczepionki, zwłaszcza w porównaniu z preparatami stosowanymi wcześniej, także w ramach powszechnych krajowych programów szczepień.

Nie przeprowadzono badania porównującego immunogenność i bezpieczeństwo szczepionek HPV-2 i HPV-9. Nie ma również badań analizujących immunogenność i bezpieczeństwo HPV-9 po podaniu tego preparatu dziewczętom i kobietom, które w przeszłości otrzymały szczepionkę 2-walentną w pełnym schemacie. W zaleceniach ACIP dokonano natomiast przeglądu badań, w których porównano skuteczność, immunogenność i bezpieczeństwo szczepionki HPV-4 oraz HPV-9. Zwrócono uwagę na bardzo dużą skuteczność nowej szczepionki u kobiet w wieku 16–26 lat w zapobieganiu zaawansowanym zmianom przedrakowym szyjki macicy, sromu i pochwy wywoływanym przez dodatkowe typy wirusa uwzględnione w HPV-9. Dane te dotyczą populacji kobiet, które w przeszłości nie były zakażone tymi typami HPV. Dla lekarza praktyka ważne jest badanie oceniające immunogenność i bezpieczeństwo HPV-9 podanej jednocześnie (w trakcie jednej wizyty) z 4-walentną skoniugowaną szczepionką przeciwko meningokokom oraz szczepionką przeciwko błonicy, krztuścowi i tężcowi (dTpa). Możliwość bezpiecznej koadministracji tych preparatów ułatwia bowiem realizację programu szczepień, zmniejszając liczbę wizyt w punkcie szczepień, co – zważywszy na wiek grupy docelowej – ma istotne znaczenie. Warto również podkreślić, że wszystkie dane dotyczące skuteczności i immunogenności HPV-9 odnoszą się do schematu 3-dawkowego.1,2

W aktualnych wytycznych ACIP podsumowano także profil bezpieczeństwa szczepionki HPV-9, co ma istotne znaczenie praktyczne dla lekarzy, którzy mogą te informacje wykorzystać w rozmowie z rodzicami i pacjentem. Dane te pochodzą z analizy około 15 000 pacjentów poddanych szczepieniu w ramach różnych badań klinicznych. Reasumując, potwierdzają one dobrą tolerancję szczepionki, porównywalną do HPV-4, mimo nieco częstszego występowania reakcji miejscowych u dziewcząt i kobiet między 9. a 26. rokiem życia.

W zaleceniach utrzymano optymalny wiek rozpoczęcia i szerokiego rekomendowania szczepień przeciwko HPV jako 11.–12. rok życia, zarówno u dziewczynek, jak i chłopców. W tym aspekcie nieocenioną rolę w pierwotnej profilaktyce zakażeń HPV pełnią pediatrzy i lekarze rodzinni. Dotyczy to szeroko rozumianej edukacji, ale także wykreowania w świadomości rodziców szczepienia HPV jako kolejnego szczepienia „pediatrycznego”, które – jak wszystkie poprzednie szczepionki – podaje się w określonym wieku dziecka.

Otwarte pozostaje pytanie dotyczące możliwości zastosowania szczepionki HPV-9 u osób, które wcześniej otrzymały pełny cykl szczepienia szczepionką HPV-4 lub HPV-2. Aktualnie nie ma zaleceń dotyczących postępowania w takich przypadkach. W 1 badaniu z randomizacją, którym objęto kobiety w wieku 12–26 lat kompletnie zaszczepione HPV-4, wykazano, że szczepionka HPV-9 jest wysoce immunogenna i dobrze tolerowana. Stwierdzono wprawdzie, że stężenie przeciwciał przeciwko 5 dodatkowym typom uwzględnionym w HPV-9 było mniejsze w grupie zaszczepionej w przeszłości HPV-4 niż w populacji, która otrzymała wyłącznie HPV-9. Jednak obecnie trudno stwierdzić, czy będzie to miało istotny wpływ na skuteczność kliniczną. Konieczne są dalsze badania i analizy.3 Nie mamy również danych o odległym bezpieczeństwie pełnego cyklu szczepienia HPV-9 u osób zaszczepionych wcześniej 3 dawkami HPV-2 lub HPV-4. Aktualnie ACIP zaleca rutynowe szczepienie HPV-9 osób nieszczepionym w przeszłości lub osób, które nie otrzymały wszystkich dawek przewidzianych w schemacie szczepienia.

Piśmiennictwo do komentarza:

1. Joura E.A., Giuliano A.R., Iversen O.E. i wsp.: A 9-valent HPV vaccine against infection and intraepithelial neoplasia in women. N. Engl. J. Med., 2015; 372: 711–723
2. Serrano B., Alemany L., Tous S. i wsp.:. Potential impact of a nine-valent vaccine in human papillomavirus related cervical disease. Infect. Agent Cancer, 2012; 7: 38
3. Garland S.M., Cheung T.H., McNeill S. i wsp.: Safety and immunogenicity of a 9-valent HPV vaccine in females 12–26 years of age who previously received the quadrivalent HPV vaccine. Vaccine, 2015 Sep 26. pii: S0264-410X(15)01 187–1. doi: 10.1016/j.vaccine. 2015.08.059

Reklama

Napisz do nas

Zadaj pytanie ekspertowi, przyślij ciekawy przypadek, zgłoś absurd, zaproponuj temat dziennikarzom.
Pomóż redagować portal.
Pomóż usprawnić system ochrony zdrowia.

Konferencje i szkolenia

Kraków – 9 marca 2019 r.: V Małopolskie Wiosenne Spotkanie Pediatryczne, szczegółowe informacje »

Przegląd badań