Zmodyfikowany schemat szczepienia przedekspozycyjnego w profilaktyce wścieklizny u ludzi

Tłumaczył dr n. med. Dariusz Stencel

Skróty: ACIP – Advisory Committee on Immunization Practices, CRRV (canine rabies virus variant) – wariant psi wirusa wścieklizny, GRADE – Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation, EtR (evidence to recommendations) – dowody naukowe stanowiące podstawę opracowania zaleceń, j.m. – jednostki międzynarodowe, PEP (postexposure prophylaxis) – profilaktyka poekspozycyjna, PrEP (preexposure prophylaxis) – profilaktyka przedekspozycyjna, RVV (rabies virus variant) – warianty dzikiego wirusa wścieklizny

Translated from Rao A.K., Briggs D., Moore S.M., Whitehill F., Campos-Outcalt D., Morgan R.L., Wallace R.M., Romero J.R., Bahta L., Frey S.E., Blanton J.D.: Use of a modified preexposure prophylaxis vaccination schedule to prevent human rabies: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices – United States, 2022. MMWR, 2022; 71 (18): 619–627

Wścieklizna u ludzi przebiega pod postacią ostrego, postępującego zapalenia mózgu i rdzenia, prawie zawsze prowadząc do zgonu. W USA wdrożono kilka metod profilaktyki wścieklizny u ludzi, które obejmują szczepienie szczególnie narażonych zwierząt domowych i dzikich, unikanie zachowań zwiększających narażenie na wściekliznę (np. prowokowania zwierząt potencjalnie zakażonych wirusem wścieklizny), upowszechnienie wiedzy o rodzajach kontaktów ze zwierzętami wymagających zastosowania PEP oraz stosowanie odpowiednich środków ochrony osobistej podczas zajmowania się zwierzętami lub próbkami laboratoryjnymi. PEP jest powszechnie dostępna w USA (oraz w Polsce – przyp. red.) i charakteryzuje się dużą skutecznością. Niewielka część ogólnej populacji USA jest bardziej eksponowana na wirusa wścieklizny. Osobom tym poza PEP zaleca się PrEP, która obejmuje szczepienie przeciwko wściekliźnie przed narażeniem. PrEP nie zastępuje PEP, ale pozwala zastosować uproszczony schemat szczepienia przeciwko wściekliźnie po ekspozycji (tzn. eliminuje konieczność podania immunoglobuliny przeciwko wściekliźnie i pozwala zmniejszyć liczbę dawek szczepionki). Wraz ze zmieniającą się epidemiologią wścieklizny oraz poprawą bezpieczeństwa i skuteczności szczepionek zmieniały się też zalecenia ACIP dotyczące zapobiegania wściekliźnie u ludzi. W okresie od września 2019 r. do listopada 2021 r. grupa robocza ACIP ds. wścieklizny analizowała potrzebę aktualizacji zaleceń z 2008 r. Oceniła nowo opublikowane dane, przejrzała często zadawane pytania oraz zidentyfikowała trudności w przestrzeganiu wcześniejszych zaleceń dotyczących szczepienia przeciwko wściekliźnie. Wszystkie te zagadnienia przedstawiono i przedyskutowano na 6 spotkaniach ACIP.

W niniejszym raporcie podsumowano zmiany w realizacji PrEP wścieklizny dotyczące następujących obszarów: (1) zmiana definicji kategorii ryzyka, (2) zmniejszenie liczby dawek szczepionki podawanych w schemacie podstawowym, (3) wprowadzenie elastycznych wariantów postępowania zapewnianiających długotrwałą ochronę lub immunogenność, (4) rzadsze oznaczanie stężenia przeciwciał lub rezygnacja z niego w niektórych grupach ryzyka, (5) aktualizacja wartości minimalnego stężenia przeciwciał przeciwko wściekliźnie (0,5 j.m./ml) oraz (6) wytyczne praktyki klinicznej, w tym mające na celu zapewnienie skuteczności szczepienia w szczególnych populacjach.

Wprowadzenie

Wirus wścieklizny przenosi się przez kontakt człowieka lub innego zwierzęcia ze śliną lub tkanką nerwową zakażonego ssaka (np. z błonami śluzowymi lub w wyniku ugryzienia).¹ Na całym świecie każdego roku notuje się około 59 000 zgonów z powodu wścieklizny.² Najczęstszym źródłem zakażeń wścieklizną u ludzi jest wariant psi wirusa wścieklizny (CRVV), będący przyczyną około 98% zachorowań, również u podróżujących z USA.³ W USA wyeliminowano CRVV,³ ale nadal stwierdza się endemiczne występowanie wścieklizny u dzikich zwierząt – rocznie notuje się około 5000 zachorowań zwierząt.⁴ Poszczególne warianty dzikiego wirusa wścieklizny (RVV) przenoszone przez mezodrapieżniki (małe i średnie zwierzęta, których dieta w 50–70% składa się z mięsa) występują endemicznie w różnych, ograniczonych geograficznie regionach w 42 stanach USA i Portoryko.⁴ Z kolei RVV występujący u nietoperzy jest szeroko rozpowszechniony w USA, jedynie Hawaje są wolne od wścieklizny.³ Od stycznia 2000 roku do grudnia 2020 roku w USA rozpoznano 52 zachorowania na wściekliznę u ludzi, w tym 38 zachorowań rodzimych (tj. w wyniku ekspozycji na terenie USA).⁴ Natomiast nie stwierdzono zachorowań u osób, które wcześniej otrzymały profilaktykę przedekspozycyjną (PrEP).

W USA zarejestrowano 2 nowoczesne szczepionki oparte na hodowli komórkowej przeznaczone do stosowania w ramach PrEP i profilaktyki poekspozycyjnej (PEP) wścieklizny: zawierającą inaktywowane wirusy namnażane w hodowli (1) ludzkich komórek diploidalnych – preparat Imovax firmy Sanofi Pasteur (nie należy mylić z dostępnym w Polsce preparatem Imovax polio przeznaczonym do czynnego uodparniania przeciwko poliomyelitis – przyp. red.)^a oraz (2) oczyszczonych komórek zarodka kurzego – preparat RabAvert firmy Bavarian Nordic (w Polsce zarejestrowany pod nazwą Rabipur – przyp. red.).^b Obie szczepionki przeznaczone są do podania domięśniowego.¹ Objętość każdej dawki wynosi 1 ml, a preferowanym miejscem wstrzyknięcia jest mięsień naramienny u dorosłych oraz mięsień naramienny lub przednio-boczna część uda u dzieci.

Przyczyny zmiany zaleceń

Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) zaleca stosowanie PrEP wścieklizny już od 1969 roku.⁵ Nowoczesne szczepionki oparte na hodowlach komórkowych okazały się bezpieczne i skuteczne, w związku z czym zastąpiły szczepionki produkowane z tkanki nerwowej i zarodków kaczych, a wraz ze zmianami w zakresie epidemiologii wścieklizny (obejmującymi np. eliminację CRVV, pojawienie się i rozprzestrzenienie RVV przenoszonego przez szopa pracza oraz zmianę gospodarza RVV z nietoperzy na mezodrapieżniki w południowych stanach USA) wprowadzano też zmiany w zaleceniach ACIP. Od 2008 roku, kiedy opublikowano ostatnie zalecenia ACIP dotyczące PrEP wścieklizny, zidentyfikowano czynniki utrudniające ich przestrzeganie, takie jak konieczność dopłacania przez pacjentów do leków biologicznych przeciwko wściekliźnie (koszt 3-dawkowego schematu szczepienia w ramach PrEP wynosi obecnie ok. ≥1100 USD^c), niejasny przydział różnych rodzajów ekspozycji do poszczególnych kategorii ryzyka oraz rezygnacja z wielokrotnego oznaczania stężenia swoistych przeciwciał.⁶ Specjaliści zajmujący się medycyną podróży wskazali równeiż, że największa grupa osób ze wskazaniami do zastosowania PrEP (podróżujący do regionów endemicznych CRVV) często nie może ukończyć 3-dawkowego schematu szczepienia zgodnie z zaleceniami ACIP z 2008 roku,¹ ponieważ ostatnią dawkę należy podać ≥21 dni przed podróżą.⁷

Od września 2019 roku do listopada 2021 roku grupa robocza ACIP ds. wścieklizny odbywała co miesiąc lub co 2 miesiące telekonferencje, w trakcie których analizowała konieczność aktualizacji zaleceń z 2008 roku na podstawie opublikowanych danych naukowych. W skład grupy roboczej wchodzili eksperci z różnych dziedzin, w tym diagności laboratoryjni, specjaliści zdrowia publicznego oraz klinicyści. Dane zebrane, przeanalizowane i przygotowane przez grupę roboczą omówiono w trakcie 6 publicznych spotkań. Od momentu publikacji zalecenia stanowią ostateczną i oficjalną wersję wytycznych Centers for Disease Control and Prevention dotyczących PrEP wścieklizny.

Zmiana definicji kategorii ryzyka

Zalecenia dotyczące PrEP zależą od wielkości ryzyka narażenia na wściekliznę. Grupa robocza zmieniła definicję kategorii ryzyka i wyróżniła ich pięć, od I – obejmującej aktywności o największym ryzyku, do V – obejmującej aktywności o najmniejszym ryzyku (p. tab.). Do kategorii największego ryzyka (I i II) należą nierozpoznane ekspozycje, tzn. niezauważone przez osobę narażoną (np. osoby badające tkankę nerwową wściekłego zwierzęcia lub prowadzące badania ekologiczne nietoperzy w terenie mogą nie zauważyć małego zadrapania na skórze wynikającego z niewielkiego uszkodzenia środków ochrony osobistej). Osobom z grupy ryzyka nierozpoznanej ekspozycji od dawna zaleca się wielokrotne oznaczanie stężenia swoistych przeciwciał przeciwko wściekliźnie w celu utrzymania jego zwiększonej wartości. W czasie ostatnich dyskusji ACIP utrzymał te wytyczne, zgodnie z założeniem, że duże stężenie może zapewnić pewien poziom ochrony osobom, które nie zgłoszą się na PEP z powodu nierozpoznanej ekspozycji. Zgodnie z definicją zaproponowaną przez ACIP rozpoznana ekspozycja obejmuje ugryzienia, zadrapania i opryskania śliną, w przypadku których pacjent zgłasza się do lekarza w celu podania PEP, ponieważ zwykle są one postrzegane jako nietypowe (np. kontakt z nietoperzem) lub bolesne (np. ugryzienie lub zadrapanie przez szopa). Grupa robocza stwierdziła, że większość aktywności dużego ryzyka związanych z żywymi zwierzętami (np. opieka weterynaryjna lub udział w zajęciach na świeżym powietrzu w krajach endemicznego występowania CRVV) wiąże się tylko z rozpoznaną ekspozycją (III i IV kategoria ryzyka). Według ACIP wielokrotne oznaczanie stężenia przeciwciał w takich sytuacjach nie jest konieczne, ponieważ w każdym przypadku rozpoznanej ekspozycji należy ocenić wskazania do zastosowania PEP. Zalecenia dotyczące szczepień przeciwko wściekliźnie w każdej kategorii ryzyka opisano w rozdziale „Zalecenia”.

Kategorie ryzyka mogą się zmieniać w ciągu życia danej osoby. U niektórych osób ze wskazaniami do PrEP zwiększone ryzyko ekspozycji może występować tylko w określonym czasie (np. podczas letniego stażu w pracy z dzikimi zwierzętami lub miesięcznego urlopu na wsi, gdzie CRVV jest enzootyczny [IV kategoria ryzyka]). Po zakończeniu danej aktywności zmienia się wielkość ryzyka i wynikające z niego zalecenia dla danej osoby. Zmiany w definicjach kategorii ryzyka wyjaśniono w rozdziale „Wytyczne praktyki klinicznej” w części dotyczącej postępowania w razie stwierdzenia niezgodności z zaleceniami.

Minimalne wymagane stężenie przeciwciał przeciwko wściekliźnie

Dotychczas nie ustalono serologicznego korelatu ochrony przed wścieklizną. Wcześniej ACIP zalecał, aby za wartość minimalną uznać stężenie przeciwciał powodujące całkowitą neutralizację wirusa wścieklizny w teście szybkiego hamowania ognisk immunofluorescencyjnych (rapid fluorescent focus inhibition test – RIFFT) przy rozcieńczeniu surowicy 1:5, co w przybliżeniu odpowiada stężeniu 0,1–0,3 j.m./ml. Eksperci uznali jednak, że należy ustalić wartość (zamiast zakresu) stężenia w j.m./ml, najlepiej zgodną z aktualnymi wytycznymi opracowanymi przez Światową Organizację Zdrowia.⁸ Dotychczas nie zgłoszono przypadku zakażenia wirusem wścieklizny u osób zaszczepionych, u których stężenie swoistych przeciwciał przeciwko wściekliźnie mieściło się w zakresie wartości ustalonych wcześniej przez ACIP, jednak w większości badań za serologiczny korelat ochrony przyjęto stężenie 0,5 j.m./ml. Aktualnie ACIP uznaje takie stężenie za serologiczny korelat ochrony przed wścieklizną zamiast wcześniej proponowanego zakresu. Większe stężenie jest bardziej zachowawczą granicą wskazującą na niewystarczającą odpowiedź immunologiczną na szczepionkę przeciwko wściekliźnie i konieczność podania dawek przypominających.⁹

Dane naukowe będące podstawą aktualizacji schematu szczepienia oraz zalecenia podawania dawek przypominających i oznaczania stężenia przeciwciał

Jak już wspomniano, dotychczas nie ustalono serologicznego korelatu ochrony przed wścieklizną, jednak uzyskanie szczytowego stężenia przeciwciał w minimalnym wymaganym stężeniu (0,5 j.m./ml) po szczepieniu przeciwko wściekliźnie jest pośrednim wskaźnikiem ochrony (tj. immunogenności). Immunogenność pierwotna osiąga wartość szczytową 2–4 tygodni po zakończeniu zalecanego schematu szczepienia i w przypadku ponownej ekspozycji na wirusa wścieklizny wywołuje anamnestyczną odpowiedź immunologiczną. Od czasu publikacji zaleceń ACIP w 2008 roku¹ badacze analizują dane dotyczące skuteczności krótszych schematów szczepienia przeciwko wściekliźnie stosowanych w ramach PrEP.

Eksperci zajmujący się tym tematem dokonali systematycznego przeglądu piśmiennictwa opublikowanego w latach 1965–2019, w którym porównano 2-dawkowy schemat szczepienia podstawowego (0, 7 dni) ze schematem 3-dawkowym (0, 7, 21 lub 28 dni) zalecanym przez ACIP od 2008 roku.¹ Dostępne dane wskazują, że odpowiedź anamnestyczna po szczepieniu w schemacie 2-dawkowym pojawia się po 3 latach,¹⁰ nie oceniono jednak odpowiedzi anamnestycznej po upływie >3 lat. Wobec braku danych potwierdzających odpowiedź anamnestyczną, grupa robocza oceniła metody pozwalające wnioskować o długotrwałej immunogenności (tj. odpowiedzi anamnestycznej występującej >3 lata po zastosowaniu 2-dawkowego schematu szczepienia podstawowego). Jak przedstawiono w kolejnej części raportu, jednym ze sposobów wnioskowania o długotrwałej immunogenności jest oznaczenie stężenia lub stężeń przeciwciał. Analizując alternatywę dla monitorowania stężenia przeciwciał, przeprowadzono drugi przegląd systematyczny piśmiennictwa, w którym porównano podawanie i niepodawanie dawki przypominającej osobom zaszczepionym w 2-dawkowym schemacie podstawowym. W celu określenia pewności dowodów grupa robocza zastosowała zaadaptowaną metodę Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE), oceniającą pewność dowodów w skali od 1 (duża pewność) do 4 (bardzo mała pewność). W ocenie dowodów stanowiących podstawę opracowania zaleceń (EtR) ACIP uwzględnił znaczenie wścieklizny jako zagrożenia zdrowia publicznego, bilans korzyści i ryzyka (w tym dowodów ocenianych metodą GRADE), wartości ważne dla populacji docelowych i ich preferencje oraz kwestie dotyczące wykorzystania zasobów, akceptacji przez wszystkie zainteresowane strony, możliwość realizacji wprowadzonych zmian i przewidywany wpływ na równość w zdrowiu.

Schemat PrEP i immunogenność pierwotna

W przeglądzie systematycznym piśmiennictwa zidentyfikowano 12 badań obejmujących łącznie 1401 osób. Uwzględniono badania zarówno oceniające szczepionki podawane domięśniowo, jak i śródskórnie, ponieważ obie drogi wstrzyknięcia wywołują immunogenność pierwotną.¹¹ Przy użyciu metody GRADE grupa robocza stwierdziła z umiarkowaną pewnością (poziom 2), że pierwotna immunogenność 2-dawkowego (0, 7 dni) schematu szczepienia realizowanego we wstrzyknięciu domięśniowym jest podobna do immunogenności schematu 3-dawkowego (0, 7 i 21 lub 28 dni) realizowanego we wstrzyknięciu domięśniowym (ryzyko względne [RR]: 1 [95% CI: 0,99–1,01]).^d Na podstawie tej i innych obserwacji w ramach EtRe ACIP ocenił, czy 2-dawkowy (0, 7 dni) schemat szczepienia podawanego domięśniowo powinien zastąpić schemat 3-dawkowy u wszystkich osób ze wskazaniami do PrEP wścieklizny. Wzięto pod uwagę: akceptowalność 2-dawkowego schematu w populacji docelowej, możliwość jego wdrożenia w praktyce, minimalne zużycie zasobów i przewidywane zwiększenie równości w zdrowiu z uwagi na mniejsze koszty schematu 2-dawkowego w porównaniu ze schematem 3-dawkowym.

Schemat PrEP i immunogenność długotrwała

Monitorowanie stężenia swoistych przeciwciał zaleca się u osób obciążonych większym ryzykiem nierozpoznania ekspozycji. W trakcie ostatnich dyskusji ACIP utrzymał to zalecenie, proponując ocenę stężenia przeciwciał przeciwko wściekliźnie co 6 miesięcy u osób z I kategorii ryzyka i co 2 lata u osób z II kategorii ryzyka. Jak już wspomniano, utrzymanie dużego stężenia przeciwciał zapewnia ochronę przed zakażeniem osobom z nierozpoznaną ekspozycją oraz odpowiedź anamnestyczną po ekspozycji (tj. immunogenność długotrwałą).

Uznano, że monitorowanie stężenia przeciwciał (zgodnie z zaleceniami dla I i II kategorii ryzyka) u osób w sposób ciągły narażonych tylko na rozpoznaną ekspozycję (III kategoria ryzyka) jest zbędne, a wystarczającą gwarancją długotrwałej immunogenności w tej grupie jest jednorazowe oznaczenie stężenia przeciwciał przeciwko wściekliźnie w okresie 1–3 lat po podaniu drugiej dawki podstawowego schematu szczepienia. Takie postępowanie uzasadniają dane wskazujące, że stężenie przeciwciał ≥0,5 j.m./ml rok po zastosowaniu PrEP wścieklizny jest wskaźnikiem długotrwałej immunogenności,^12,13 a 2-dawkowy schemat szczepienia zapewnia ochronę przez ≥3 lata.¹⁰

Analizując alternatywę dla jednorazowej kontroli stężenia swoistych przeciwciał u osób z III kategorii ryzyka dokonano przeglądu systematycznego piśmiennictwa, identyfikując 2 badania obserwacyjne, w których wykazano, że podanie dawki przypominającej w ciągu 3 lat po podaniu drugiej dawki podstawowego schematu szczepienia wywołuje odpowiedź anamnestyczną. Zgodnie z zaleceniami ACIP z 2008 roku trzecią dawkę szczepienia przeciwko wściekliźnie w ramach PrEP podawano już w 21. dniu, co zapewniało długotrwałą immunogenność, dlatego przedyskutowano zalecenie dotyczące podania dawki przypominającej w okresie od 21 dni do 3 lat po podaniu drugiej dawki w ramach schematu podstawowego. Przy użyciu metody GRADE grupa robocza stwierdziła z małą pewnością (poziom 3), że podanie 1 dawki przypominającej szczepionki przeciwko wściekliźnie w okresie od 21 dni do 3 lat po zakończeniu 2-dawkowego schematu podstawowego zapewnia większą immunogenność długotrwałą niż samo szczepienie podstawowe. Mała pewność dowodów wynikała z faktu, że analizowane dane nie pochodziły z badań z randomizacją porównujących podawanie dawki przypominającej i samo szczepienie podstawowe.^f Po przeanalizowaniu tych danych ACIP uznał, że u osób z utrzymującym się zwiększonym ryzykiem rozpoznanej ekspozycji na wściekliznę (III kategoria ryzyka) domięśniowe podanie dawki przypominającej szczepionki przeciwko wściekliźnie w okresie od 21 dni do 3 lat po zakończeniu 2-dawkowego schematu podstawowego może stanowić alternatywę dla oznaczenia stężenia przeciwciał w analogicznym okresie. W uzasadnieniu zaleceniag ustalonego na podstawie EtR zwrócono uwagę na znaczenie wścieklizny jako problemu zdrowia publicznego, umiarkowanie istotny korzystny efekt dawki przypominającej, minimalne przewidywane działania niepożądane, akceptację wszystkich zainteresowanych stron oraz możliwość wdrożenia tego zalecenia w praktyce.

Zalecenia

Na postawie dostępnych danych naukowych ACIP zaleca, aby wszystkim osobom ze wskazaniami do PrEP wścieklizny podać domięśniowo 2 dawki szczepionki zawierającej inaktywowane wirusy namnażane w hodowli ludzkich komórek diploidalnych lub oczyszczonych komórek zarodka kurzego w schemacie 0, 7 dni. U osób z nowo zdefiniowanej I kategorii ryzyka dodatkowo należy kontrolować stężenie swoistych przeciwciał przeciwko wściekliźnie co 6 miesięcy, a u osób z nowo zdefiniowanej II kategorii ryzyka – co 2 lata. Dawkę przypominającą należy podać, jeśli w kontrolnym oznaczeniu stężenie przeciwciał wynosi <0,5 j.m./ml (p. tab.). U osób z III kategorii ryzyka stężenie przeciwciał trzeba oznaczyć w ciągu 1–3 lat po zakończeniu 2-dawkowego podstawowego schematu szczepienia (oraz po podaniu dawki przypominającej, jeżeli w kontrolnym oznaczeniu stężenie przeciwciał wynosiło <0,5 j.m./ml) lub w analogicznym okresie podać domięśniowo 1 dawkę przypominającą szczepionki przeciwko wściekliźnie (p. ryc.). Zalecenia te dotyczą zarówno osób immunokompetentnych, jak i z niedoborem odporności. Jednak przy realizacji PrEP wścieklizny u osób z niedoborami odporności należy uwzględnić dodatkowe czynniki opisane w rozdziale „Wytyczne praktyki klinicznej” w części poświęconej PrEP.

Wytyczne praktyki klinicznej

Grupa robocza określiła dodatkowe czynniki, które mają istotny wpływ na skuteczność PrEP wścieklizny. Obejmują one: (1) jednoczesne podawanie PrEP i chlorochiny (lub jej pochodnych), (2) sposób realizacji PrEP w szczególnych populacjach oraz (3) postępowanie w przypadku stwierdzenia niezgodności z zaleceniami ACIP.

Jednoczesne stosowanie PrEP wścieklizny i chlorochiny lub jej pochodnych

Ostatnie dane wskazują, że jednoczesne podawanie chlorochiny i domięśniowej szczepionki przeciwko wściekliźnie w ramach PrEP może znacznie zmniejszyć stężenie przeciwciał przeciwko wściekliźnie, jednak nadal utrzymuje się ono >0,5 j.m./ml.¹⁴ Nie określono dokładnie znaczenia klinicznego tej obserwacji, ponieważ osoby immunokompetentne, którym jednocześnie podano chlorochinę i szczepionkę przeciwko wściekliźnie, prawdopodobnie osiągną stężenie przeciwciał ≥0,5 j.m./ml. Zatem wymagają one takiego samego postępowania jak osoby, u których preparaty te podano osobno. Jednak ze względu na konieczność zachowania dużej ostrożności oraz z uwagi na fakt, że wścieklizna prawie zawsze prowadzi do zgonu, lekarz może rozważyć przerwanie podawania chlorochiny na czas realizacji szczepienia przeciwko wściekliźnie. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podania szczepionki przeciwko wściekliźnie i chlorochiny, ≥1 tydzień (optymalnie 2–4 tyg.) po zakończeniu podstawowego schematu szczepienia należy oznaczyć stężenie swoistych przeciwciał przeciwko wściekliźnie. Jego wartość ≥0,5 j.m./ml potwierdza skuteczność szczepienia. W tym samym badaniu nie stwierdzono, aby jednoczesne podawanie innych leków przeciwmalarycznych (tj. atowakwonu z proguanilem [Malarone] i doksycykliny) z domięśniową szczepionką przeciwko wściekliźnie w ramach PrEP miało niekorzystny wpływ na skuteczność szczepienia. Ograniczone doniesienia anegdotyczne sugerują, że meflochina nie zmniejsza skuteczności szczepionki przeciwko wściekliźnie,¹⁵ jednak obserwacje te wymagają potwierdzenia w badaniach obejmujących większą liczbę uczestników.

Realizacja PrEP w szczególnych populacjach, w tym u osób z podejrzewanym lub rozpoznanym niedoborem odporności

Nowoczesne, inaktywowane szczepionki przeciwko wściekliźnie można bezpiecznie podawać osobom w każdym wieku, w tym kobietom w ciąży i osobom z niedoborami odporności. Oczekuje się, że wszystkie osoby immunokompetentne, również w podeszłym wieku, które otrzymają szczepienie przeciwko wściekliźnie zgodnie z zaleceniami ACIP, uzyskają odpowiednią odpowiedź immunologiczną. W związku z tym u osób immunokompetentnych nie zaleca się wykonywania badań serologicznych w celu potwierdzania immunogenności pierwotnej, jeżeli: (1) otrzymały 2-dawkowy schemat szczepienia podstawowego, (2) otrzymały dawkę przypominającą szczepionki z powodu stężenia przeciwciał <0,5 j.m./ml stwierdzonego w trakcie jego monitorowania (I i II kategoria ryzyka) lub w jednorazowym oznaczeniu (III kategoria ryzyka) lub (3) otrzymały jednorazową dawkę przypominającą (III kategoria ryzyka).

Odpowiedź immunologiczna na szczepionki, również przeciwko wściekliźnie, u osób z pierwotnymi lub wtórnymi niedoborami odporności może być zmniejszona. ACIP zaleca, aby w miarę możliwości odłożyć szczepienie do czasu ustąpienia niedoboru odporności (jeżeli jest przejściowy) lub przerwać przyjmowanie leków immunosupresyjnych.^h Jeśli czasowe wyrównanie niedoboru odporności jest niemożliwe, szczepienie można wykonać, ale ≥1 tydzień (optymalnie 2–4 tyg.)¹⁰ po zakończeniu 2-dawkowego schematu szczepienia w ramach PrEP, a także po podaniu wszystkich dawek przypominających (w tym podawanych w ciągu 3 lat od zakończenia schematu podstawowego oraz w przypadku zbyt małego stężenia przeciwciał w oznaczeniach kontrolnych [I i II kategoria ryzyka]) należy oznaczyć stężenie swoistych przeciwciał przeciwko wściekliźnie. Jeśli stężenie przeciwciał wynosi <0,5 j.m./ml, należy podać dawkę przypominającą, a następnie ponownie wykonać oznaczenie.

Jeśli podanie 2 dawek przypominających nie indukuje odpowiedniego stężenia przeciwciał, należy się skonsultować z lokalnymi lub krajowymi instytucjami zdrowia publicznego (w warunkach polskich z lekarzem specjalistą chorób zakaźnych – przyp. red.) w celu ustalenia dalszego postępowania w danym przypadku. Osoby, u których potwierdzono lub podejrzewa się niedobór odporności, powinny unikać aktywności związanych z dużym ryzykiem ekspozycji na wściekliznę do czasu osiągnięcia potwierdzonego laboratoryjnie minimalnego wymaganego stężenia przeciwciał lub ustalenia alternatywnego postępowania przez organy ds. zdrowia publicznego. Należy podkreślić, że w przypadku stwierdzenia niezgodności z zaleceniami ACIP przedstawionymi w dalszej części raportu zaleca się oznaczyć stężenie przeciwciał przeciwko wściekliźnie niezależnie od statusu immunologicznego pacjenta.

Postępowanie w przypadku niezgodności z zaleceniami

Nieuniknione kilkudniowe opóźnienie podania drugiej dawki w 2-dawkowym schemacie szczepienia podstawowego nie ma znaczenia klinicznego. Natomiast nie są znane następstwa dłuższego, wynoszącego ≥2 tygodnie odstępu między dawkami. W przypadku znacznych opóźnień należy zasięgnąć porady lokalnych i krajowych organów ds. zdrowia publicznego. Nie należy podawać drugiej dawki podstawowego schematu szczepienia przed upływem zalecanego odstępu między dawkami. Jeśli drugą dawkę nieumyślnie podano za wcześnie, koniecznie należy się skonsultować z lokalnymi i krajowymi organami ds. zdrowia publicznego w celu ustalenia dalszego postępowania.

U osób, które dotychczas nie otrzymały PrEP wścieklizny, należy określić kategorię ryzyka na podstawie rodzaju podejmowanych przez nie aktywności. Jeżeli wraz z upływem czasu zmieni się rodzaj aktywności podejmowanych przez daną osobę, w celu zapewnienia długotrwałej immunogenności należy postępować zgodnie z zaleceniami dotyczącymi nowej kategorii ryzyka. U osób z III kategorii ryzyka, u których nie oznaczono stężenia przeciwciał lub którym nie podano dawki przypominającej szczepionki w określonym przedziale czasu, dalsze postępowanie można ponownie dostosować do zaleceń ACIP (tj. w pierwszej kolejności, niezależnie od statusu immunologicznego, w dowolnym momencie należy oznaczyć stężenie przeciwciał). Osobom, u których stężenie to wynosi ≥0,5 j.m./ml,¹⁶ nie trzeba podawać dawki przypominającej. Osobom, u których stężenie przeciwciał wynosi <0,5 j.m./ml, należy podać dawkę przypominającą, a następnie po ≥1 tygodniu (optymalnie 2–4 tyg.) ponownie wykonać oznaczenie. Jeżeli wówczas stężenie przeciwciał wynosi ≥0,5 j.m./ml, dalsze postępowanie prowadzi się tak jak u osób, które zgodnie z zaleceniami ACIP osiągnęły zalecane stężenie przeciwciał lub otrzymały dawkę przypominającą w ciągu 3 lat od zakończenia 2-dawkowego podstawowego schematu szczepienia (p. ryc.).

W razie ekspozycji na wściekliznę osób, u których stwierdzono odstępstwa od zaleceń ACIP, należy zastosować taki sam schemat PEP, jak u osób, które nie otrzymały PrEP (tj. należy podać immunoglobulinę przeciwko wściekliźnie i domięśniowo 4 dawki szczepionki przeciwko wściekliźnie w schemacie 0, 3, 7 i 14 dni; wg WHO możliwe są również inne schematy szczepienia w ramach PrEP – przyp. red.).¹⁷ Po zastosowaniu PEP osoby takie uważa się za zaszczepione i w razie ponownej ekspozycji należy im podać tylko 2 dawki szczepionki przeciwko wściekliźnie w schemacie 0, 3 dni. Osoby należące do IV kategorii ryzyka (np. z powodu krótkiej opieki nad zwierzętami) mogą w późniejszym okresie kwalifikować się do III kategorii ryzyka (np. po podjęciu pracy jako weterynarz). W przypadku zmiany kategorii ryzyka z III na IV postępowanie należy dostosować do zaleceń ACIP. W przeciwnym razie po ekspozycji na wirusa wścieklizny trzeba podać immunoglobulinę przeciwko wściekliźnie i domięśniowo 4 dawki szczepionki przeciwko wściekliźnie w schemacie 0, 3, 7 i 14 dni (lub inny schemat profilaktyki poekspozycyjnej czynno-biernej – przyp. red.).

Znaczenie wprowadzonych zmian w zaleceniach

Zalecany w niniejszej aktualizacji 2-dawkowy schemat PrEP jest mniej kosztowny dla pacjenta, a jego realizacja zajmuje mniej czasu, dzięki czemu przedekspozycyjne szczepienie przeciwko wściekliźnie można wykonać u większej liczby osób z takimi wskazaniami. U osób, u których ryzyko ekspozycji na wściekliznę utrzymuje się ≤3 lata (IV kategoria ryzyka), nie trzeba dodatkowo oznaczać stężenia przeciwciał lub podawać dawek przypominających. Dzięki wprowadzonym zmianom PrEP można realizować również u nieszczepionych wcześniej podróżnych, którzy zgłaszają się na szczepienie w ostatniej chwili – obecnie do ukończenia 2-dawkowego schematu szczepienia podstawowego wystarczy tydzień (nie trzeba podawać 3 dawek w ciągu ≥21 dni).

Aktualizacja może również ułatwić dokładne przestrzeganie zaleceń ACIP opartych na danych naukowych. Jak już wspomniano, część osób, którym zalecano wielokrotne oznaczanie stężenia swoistych przeciwciał, nie robiła tego. Obecnie wiele z nich ma do wyboru jednorazowe oznaczenie stężenia przeciwciał lub szczepienie 1 dawką przypominającą. Zgodnie z EtR niektóre osoby mogą preferować oznaczenie stężenia przeciwciał, co w razie braku wskazań do podania dawki przypominającej (gdy stężenie przeciwciał wynosi ≥0,5 j.m./ml) będzie mniej kosztowną opcją. Z kolei inni mogą wybrać wygodne rozwiązanie polegające na szczepieniu dawką przypominającą bez wykonywania dodatkowych badań. Szeroki przedział czasu, w którym można oznaczyć stężenie przeciwciał lub podać dawkę przypominającą, pozwala ustalić, czy w ciągu najbliższych 3 lat dana osoba nadal będzie obciążona większym ryzykiem ekspozycji na wściekliznę i tym samym może zmniejszyć początkowe koszty. W celu poprawy przestrzegania zaleceń termin kontrolnego oznaczenia stężenia przeciwciał lub podania dawki przypominającej można zaplanować w czasie realizacji 2-dawkowego schematu szczepienia podstawowego.

Osoby, które w ramach PrEP otrzymały 3 dawki szczepionki (zgodnie z wcześniejszymi zaleceniami ACIP) i podejmują aktywności z III kategorii ryzyka, nie wymagają dalszej kontroli stężenia przeciwciał ani dawek przypominających. Ostatnia dawka szczepionki w 3-dawkowym schemacie odpowiada jednej z opcji przewidzianej w aktualnych zaleceniach, polegającej na podaniu dawki przypominającej w okresie od 21 dni do 3 lat od zakończenia 2-dawkowego schematu podstawowego. Częstotliwość wielokrotnego oznaczania stężenia przeciwciał (I i II kategoria ryzyka) pozostaje bez zmian, niezależnie od realizacji 2- lub 3-dawkowego schematu podstawowego.

W związku ze zmianą wartości minimalnego stężenia przeciwciał przeciwko wściekliźnie (0,5 j.m./ml) więcej osób może wymagać podania dawki przypominającej po jego oznaczeniu niż w przypadku wcześniej wymaganego minimalnego zakresu. ACIP stwierdził, że korzyści z tej zmiany przewyższają te teoretyczne obawy.

Kierunki dalszych badań

Niezbędne są badania mające na celu potwierdzenie długotrwałej immunogenności 2-dawkowego schematu szczepienia przeciwko wściekliźnie w ramach PrEP (≥3 lata po podaniu szczepienia podstawowego). Należy również przeprowadzić badania oceniające konieczność i częstotliwość oznaczania stężenia przeciwciał u osób z I i II kategorii ryzyka oraz skuteczność PrEP u osób z niedoborami odporności.

^a www.fda.gov/media/75709/download
^b www.fda.gov/files/vaccines%2C%20blood%20%26%20biologics/published/Package-Insert-RabAvert.pdf
^c www.cdc.gov/vaccines/acip/meetings/downloads/slides-2021-02/24–25/03-Rabies-Rao-508.pdf
^d www.cdc.gov/vaccines/acip/recs/grade/rabies-2-dose.html
^e www.cdc.gov/vaccines/acip/recs/grade/rabies-2-dose-etr.html
^f www.cdc.gov/vaccines/acip/recs/grade/rabies-booster-dose.html
^g www.cdc.gov/vaccines/acip/recs/grade/rabies-boosterdose-etr.html
^h www.cdc.gov/vaccines/hcp/acip-reccs/general-reccs/immunocompetence.html

Konflikt interesów: Wszyscy autorzy wypełnili i przesłali formularz Międzynarodowego Komitetu Redaktorów Czasopism Medycznych w celu ujawnienia potencjalnych konfliktów interesów. Susan M. Moore zgłosiła kierowanie (do września 2020 r.) laboratorium zwalczającym wściekliznę, działającym non-profit na Uniwersytecie Stanowym Kansas, które wykonuje testy serologiczne dotyczące wścieklizny, przewodniczenie Compass Rabies Consulting, LLC w okresie od września 2020 r. do stycznia 2022 r. i w związku z tą funkcją otrzymywanie wynagrodzenia za doradztwo w zakresie badań serologicznych, ich interpretacji i zapewniania jakości oraz od stycznia 2022 r. zatrudnienie w University of Missouri w celu zorganizowania non-profit One Health Laboratory, które będzie wykonywało testy serologiczne dotyczące wścieklizny. Nie ujawniono żadnych innych potencjalnych konfliktów interesów.

Komentarz

dr n. med. Agnieszka Wroczyńska,¹ dr n. med. Agnieszka Matkowska-Kocjan,² dr n. med. Piotr Kajfasz^3
1 Klinika Chorób Tropikalnych i Pasożytniczych Instytutu Medycyny Morskiej i Tropikalnej Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego
² Klinika Pediatrii i Chorób Infekcyjnych Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu
³ Ośrodek Medyczny Służby Zagranicznej, Ministerstwo Spraw Zagranicznych w Warszawie

Wścieklizna jest śmiertelną chorobą, której można skutecznie zapobiegać poprzez immunoprofilaktykę przedekspozycyjna (PrEP) i poekspozycyjną (PEP). Pomimo opracowanych już wiele lat temu efektywnych rozwiązań w tym zakresie, co roku wciąż ponad 50 000 osób umiera z powodu zakażenia wirusem wścieklizny. Zgony te dotyczą przede wszystkim mieszkańców krajów rozwijających się, w których niedostateczne zasoby utrudniają właściwą kontrolę wścieklizny wśród zwierząt, a dostęp do immunoprofilaktyki jest ograniczony. W państwach UE i USA tego rodzaju problemy nie występują: PEP jest łatwo osiągalna, a osoby, u których występuje zwiększone ryzyko ekspozycji, mają możliwość skorzystania z PrEP. Przypadki wścieklizny, wywołane zakażeniem nabytym lokalnie lub przywleczonym z podróży, rozpoznawane są jednak także wśród osób zamieszkujących takie regiony.¹ Świadczy to o potrzebie poprawy efektywności wykorzystania dostępnych sposobów zapobiegania wściekliźnie oraz uwzględnienia zarówno nowo pojawiających się danych z badań, jak i identyfikacji trudności w przestrzeganiu dotychczasowych zaleceń. Takie cele przyświecały ekspertom grupy roboczej ds. wścieklizny ACIP, którzy w maju 2022 roku przedstawili zaktualizowane stanowisko w zakresie PrEP, zawierające istotne modyfikacje zaleceń względem wcześniejszych wytycznych z 2008 roku.²

W najnowszych rekomendacjach:

1. zalecono 2-dawkowy schemat szczepienia podstawowego, który stanowi wystarczającą ochronę w okresie do 3 lat po szczepieniu; przedstawiono także opcje postępowania u pacjentów, u których ryzyko ekspozycji utrzymuje się dłużej
2. zmodyfikowano definicje kategorii ryzyka, określając 5 grup osób o zróżnicowanym narażeniu
3. zaktualizowano wartość minimalnego stężenia przeciwciał neutralizujących w surowicy, od której uzależnia się wskazania do szczepienia przypominającego (0,5 j.m./ml)
4. zrezygnowano z okresowego oznaczania stężenia przeciwciał neutralizujących w wybranych grupach ryzyka, zamiast tego zalecono jednokrotne badanie (oraz szczepienie przypominające w razie suboptymalnego poziomu przeciwciał) lub jednokrotne szczepienie przypominające
5. sformułowano zalecenia dotyczące zastosowania PrEP u osób w stanie immunosupresji.

Zasadniczą zmianą jest w zmniejszenie liczby dawek w schemacie szczepienia pierwotnego z 3 do 2 (dni 0 i 7.) i wydaje się, że konieczność interpretacji właśnie tego zalecenia będzie się pojawiać najczęściej w praktyce klinicznej dotyczącej PrEP. Skrócony schemat szczepienia podstawowego dotyczy bowiem wszystkich docelowych odbiorców nowych wytycznych, do których eksperci ACIP zaliczyli m.in. osoby, które mają zawodowy kontakt z wirusem wścieklizny (pracownicy ośrodków badawczych lub produkujących szczepionki oraz laboratoriów diagnostycznych wykonujących badania w kierunku wścieklizny), osoby przeprowadzające badania sekcyjne zwierząt, mające kontakt z nietoperzami oraz osoby, które ze względu na działalność zawodową lub rekreacyjną wchodzą w interakcje ze zwierzętami potencjalnie zakażonymi wirusem wścieklizny.

Szczególną grupę wśród tych ostatnich stanowią podróżni udający się do regionów zagrożonych wścieklizną. W odróżnieniu od osób z pozostałych grup podróżni często nie są świadomi ryzyka zakażenia, nie znają podstawowych zasad profilaktyki, a jednocześnie bywają narażeni na brak dostępu do PEP podczas pobytu w krajach endemicznych. Zachorowania na wściekliznę wśród osób podróżujących należą do rzadkości (w latach 1990–2012 obserwowana częstość występowania to 2,6 przypadków rocznie na całym świecie), jednak ekspozycje na potencjalne zakażenie w podróży występują stosunkowo często. Oszacowano, że pokąsanie przez zwierzę, które może przenosić wściekliznę (najczęściej bezpańskie psy), w ciągu miesiąca pobytu w kraju endemicznego występowania tej choroby zdarza się u 0,4% podróżnych.³ Obrazowo pokazują to wyniki badań obejmujących pacjentów międzynarodowej sieci placówek medycyny podróży GeoSentinel: w latach 2007–2018 liczba podróżnych, u których stwierdzono wskazania do PEP, była 22-krotnie większa niż liczba osób, które zachorowały na wirusowe zapalenie wątroby (WZW) typu A w związku z podróżą.⁴ Szczepienia przeciwko WZW typu A wykonywane są przy tym u podróżnych dużo częściej niż przedekspozycyjne szczepienia przeciwko wściekliźnie. Eksperci medycyny podróży coraz częściej wskazują więc na potrzebę optymalizacji profilaktyki u osób wyjeżdżających do regionów zagrożonych wścieklizną, zwłaszcza w kontekście ograniczonego dostępu do immunoglobuliny przeciwko wściekliźnie (RIG), czego w sytuacjach ekspozycji podróżni doświadczają tak samo jak mieszkańcy państw rozwijających się.⁵ Wykazano, że mniej niż 1 na 10 podróżnych otrzymuje RIG w razie wskazań w kraju docelowym.³ Problemy związane z ekspozycją na wirusa wścieklizny w podróży nie tylko komplikują plany wyjazdu i generują koszty (np. związane z koniecznością wcześniejszego powrotu w celu otrzymania PEP), ale przede wszystkim narażają podróżnych na śmierć.

Wykonanie szczepienia przed wyjazdem upraszcza realizację PEP i zwalnia z konieczności stosowania RIG w razie narażenia na wirusa wścieklizny podczas podróży. Dotychczas jednak niewielu podróżnych korzysta z PrEP, a według badaczy z USA podawane przez pacjentów przyczyny rezygnacji ze szczepień przeciwko wściekliźnie przed wyjazdem zagranicznym obejmują m.in. koszt szczepienia oraz długi okres potrzebny na jego przeprowadzenie przed podróżą (>3 tyg., zgodnie z wcześniejszymi rekomendacjami ACIP).⁶ Zmniejszenie liczby dawek w schemacie podstawowym eliminuje ograniczenia wymieniane przez podróżnych, jest więc rozwiązaniem korzystnym dla pacjenta i może zwiększyć wyszczepialność wśród osób, u których występują wskazania do PrEP. Szczepienie pierwotne w schemacie 0–7 dni jest zalecane w ramach PrEP przez WHO już od 2018 roku.⁷ W wielu krajach europejskich takie postępowanie stało się już standardem w praktyce klinicznej, co pozwala na ocenę realnego wpływu modyfikacji wytycznych na realizację szczepień. Przykładem może być sytuacja w Belgii, gdzie po wprowadzeniu 2-dawkowego schematu PrEP w maju 2018 roku zwiększenie zainteresowania szczepieniami przeciwko wściekliźnie wśród podróżnych doprowadziło wręcz do przejściowych braków w zapasach szczepionek, a docelowo zwiększyło stan zaszczepienia, jednocześnie obniżając koszty społeczne.⁶

Problemem jest brak spójności między nowymi zaleceniami ACIP a polskim PSO oraz charakterystyki produktów leczniczych (ChPL) dostępnych w Polsce szczepionek. PSO 2022 nie określa liczby dawek ani schematu szczepienia podróżujących przeciwko wściekliźnie i zaleca stosowanie się do wskazań producenta szczepionki. Według ChPL dostępnych w Polsce preparatów podstawowy schemat PrEP nadal obejmuje podanie 3 dawek w dniach: 0, 7. i 21. albo 28. Szczepienie zgodnie ze schematem zalecanym obecnie przez ACIP ma więc charakter zastosowania pozarejestracyjnego (off-label). W aktualnie obowiązujących aktach prawnych używanie leków lub szczepionek off-label nie jest w Polsce zdefiniowane, natomiast liczne interpretacje ekspertów zwracają uwagę na warunki uzasadniające takie postępowanie, m.in. uznanie przewagi potencjalnych korzyści nad ryzykiem negatywnych następstw oraz brak możliwości skorzystania z rozwiązania zgodnego z ChPL w danej sytuacji klinicznej.⁸ Takie okoliczności występują na przykład u pacjentów, którzy planują podróże związane z istotnym ryzykiem wścieklizny i zgłaszają się do poradni na <3 tygodnie przed wyjazdem, co uniemożliwia szczepienie podstawowe zgodnie z ChPL. Ustalając obecnie postępowanie w ramach PrEP u podróżnika, który dysponuje większym zapasem czasu, warto wziąć pod uwagę nie tylko polskie zapisy w ChPL, ale także niepewność co do zasad profilaktyki wścieklizny w państwie docelowym – w niektórych miejscach sytuacja może być podobna jak w Polsce, a regulacje prawne i zwyczajowa praktyka kliniczna nie muszą odpowiadać aktualnej wiedzy medycznej. W obliczu nowych rekomendacji ACIP niewątpliwie konieczna jest w naszym kraju weryfikacja zapisów ChPL szczepionek przeciwko wściekliźnie (p. Szczepienie przeciwko wściekliźnie w praktyce – między zaleceniami a ChPL).