Profilaktyka poekspozycyjna chorób zakaźnych. Część 7: inwazyjna choroba meningokokowa

Skróty: IChM – inwazyjna choroba meningokokowa, ZOMR – zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych

Wprowadzenie

Neisseria meningitidis (meningokok), Gram-ujemna, tlenowa dwoinka, wywołuje ciężkie zakażenia prawidłowo jałowych tkanek i narządów, określane jako inwazyjna choroba meningokokowa (IChM). Zakażenia te najczęściej przebiegają w postaci ropnego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych (ZOMR) lub sepsy, a rzadziej zapalenia płuc. Poza wymienionymi zakażeniami meningokoki sporadycznie mogą powodować zapalenie spojówek, ucha środkowego, gardła, stawów, wsierdzia lub osierdzia, a także zapalenie cewki moczowej i szyjki macicy. Blisko połowa zakażeń meningokokowych przebiega z bakteriemią, rzadziej z bakteriemią i towarzyszącymi zmianami zatorowo-zakrzepowymi, wybroczynową osutką oraz wylewami do narządów wewnętrznych, w tym nadnerczy, co wiąże się z ryzykiem niewydolności wielonarządowej, wstrząsu septycznego i zgonu. IChM obarczona jest zatem dużym ryzykiem rozwoju powikłań, w tym zgonu, co uzasadnia zapobieganie zachorowaniom za pomocą szczepień ochronnych oraz profilaktykę poekspozycyjną mimo małego ryzyka zachorowania (zachoruje ok. 1/1000–5000 nosicieli, zwykle wkrótce po zakażeniu). Postać, jaką przyjmie zakażenie meningokokowe, w największym stopniu zależy od tempa namnażania się bakterii w organizmie chorego. Jeżeli potencjał proliferacyjny danego szczepu meningokoków jest mały, rozwija się zakażenie zlokalizowane, np. ZOMR, zapalenie płuc lub ropne zapalenie stawu. Natomiast jeśli potencjał proliferacyjny jest duży, dochodzi do masywnego namnażania się meningokoków w krwioobiegu, tworzenia się zmian zatorowo­zakrzepowych, dominują objawy sepsy meningokokowej i niewydolności wielonarządowej. Wówczas nie ma zlokalizowanych objawów ze strony narządów, poza podbiegnięciami krwawymi w obrębie skóry i wtórną niewydolnością nadnerczy, a zakażenie może przebiegać piorunująco z największą śmiertelnością spośród chorób bakteryjnych. Obserwacje kliniczne potwierdzają, że sepsa z towarzyszącym ZOMR ma lepsze rokowanie niż izolowana sepsa meningokokowa.¹

Charakterystyka zakażeń meningokokowych

Zakażenie meningokokowe rozpoczyna się od kolonizacji jamy nosowo-gardłowej. Meningokoki przenoszone są głównie drogą kropelkową oraz przez bezpośredni kontakt z wydzieliną z górnych dróg oddechowych nosiciela lub – znacznie rzadziej – chorego.² Szacuje się, że 8–25% zdrowych osób jest okresowo skolonizowanych przez meningokoki.³ Za czynniki sprzyjające kolonizacji uznaje się ekspozycję na dym tytoniowy oraz wydzielinę dróg oddechowych w trakcie pocałunków, bliskiego kontaktu i wspólnego zamieszkiwania. Największy odsetek nosicieli stanowią nastolatki i młodzi dorośli, co wynika z dużego narażenia związanego z zachowaniami społecznymi. Ze wstępnych danych opracowanych przez Narodowy Instytut Zdrowia Publicznego – Państwowy Zakład Higieny wynika, że w 2018 roku w Polsce na IChM zachorowało >200 osób, z czego około połowa przypadków przebiegała z towarzyszącym ZOMR.⁴ Okres wylęgania zakażeń meningokokowych wynosi 2–10 dni, a chorzy mogą zarażać do 24 godzin od rozpoczęcia skutecznego leczenia antybiotykiem.

Profilaktyka pierwotna

Dwoinki N. meningitidis występują w postaci otoczkowej i bezotoczkowej. Większa zdolność do wywoływania zakażeń inwazyjnych cechuje bakterie posiadające otoczkę. Na podstawie budowy otoczki meningokoki są dzielone na 12 albo 13 grup serologicznych, z których największe znaczenie kliniczne (>90% zakażeń na świecie) odgrywają grupy A, B, C, W (do niedawna używano określenia W-135) oraz Y, przeciwko którym opracowano szczepionki.⁵ W Polsce około 2/3 zakażeń meningokokowych wywołuje grupa B, 1/4 grupa C, a około 10% meningokoki grupy W. Pierwsze skoniugowane szczepionki przeciwko meningokokom opracowano dla grupy C (Meningitec, Neisvac-C), następnie przeciwko grupie A, W oraz Y (np. 4-walentne Menveo, Nimenrix). Postęp w dziedzinie biotechnologii umożliwił opracowanie białkowych szczepionek rekombinowanych przeciwko grupie B (Bexsero, Trumenba). W krajach, w których wprowadzono powszechne szczepienia przeciwko meningokokom grupy C (np. Wielka Brytania, Irlandia, Holandia, Belgia, Hiszpania), zaobserwowano znaczne zmniejszenie zapadalności na IChM związane z redukcją liczby zachorowań wywołanych przez grupę C w ciągu pierwszych 10 lat po wprowadzeniu szczepień.⁶ Doświadczenia krajów, które wprowadziły również powszechne szczepienia przeciwko meningokokom grupy B, przede wszystkim Wielkiej Brytanii, są bardzo zachęcające – istotnie zmniejszyła się tam liczba zachorowań wywołanych przez tę grupę, a wśród osób zaszczepionych praktycznie nie obserwowano przypadków IChM.
Mimo braku mocnych klinicznych danych na temat skuteczności szczepienia zastosowanego w profilaktyce poekspozycyjnej, osobom eksponowanym należy możliwie szybko od narażenia zaproponować szczepienie, o ile znana jest grupa odpowiedzialna za wybuch ogniska zachorowań i dostępna jest skuteczna szczepionka.⁷ W Stanach Zjednoczonych, Kanadzie i Nowej Zelandii z powodzeniem stosowano szczepienia w zagrożonych grupach ludzi, zwłaszcza studentów, w celu zmniejszenia ryzyka wybuchu epidemii.⁸ Dane z badań obserwacyjnych wskazują, że szczepienie może skracać czas nosicielstwa patogennych szczepów meningokoków w sposób swoisty grupowo.⁹

Opis przypadku

Dotychczas ogólnie zdrowa 17-latka, bez znanych osobniczych czynników ryzyka, źle się poczuła podczas zajęć w szkole. Z powodu silnego bólu brzucha i nudności poprosiła nauczycielkę o zwolnienie z lekcji. Następnie zaczęła się nadmierne pocić, zrobiło się jej zimno i odczuwała silne dreszcze. Dwie godziny po wystąpieniu niepokojących objawów dziewczynka została zwolniona z lekcji i wróciła do domu. Nastolatka powiedziała rodzicom, że czuje, iż ma grypę i silnie boli ją brzuch, po czym położyła się do łóżka. Rodziców zaniepokoiły zimne dłonie i stopy córki, a także osutka, która pojawiła się na tułowiu, czego się nie spodziewali w przebiegu grypy. Z uwagi na utrudniony kontakt słowny z córką oraz wysoką gorączkę wezwano Zespół Pogotowia Ratunkowego, który zabrał chorą na SOR. Na miejscu lekarz ocenił parametry życiowe pacjentki (ciśnienie tętnicze, częstotliwość oddechów oraz tętno), które – poza podwyższoną temperaturą ciała – mieściły się w granicach normy dla wieku. W badaniu przedmiotowym z odchyleń stwierdzono: wydłużony czas powrotu kapilarnego (3 s), tkliwość brzucha podczas badania palpacyjnego (objawy otrzewnowe były ujemne), a także liczne wybroczyny na skórze kończyn górnych i dolnych oraz pojedyncze na skórze tułowia. Kontakt z dziewczynką był utrudniony – ocena w skali Glasgow: 11 punktów (w odpowiedzi na polecenie słowne otwierała oczy, była zdezorientowana, używała nieodpowiednich słów, jednak umiejscawiała bodziec bólowy). U pacjentki niezwłocznie wykonano badania laboratoryjne i posiewy krwi, a dodatkowo próbkę krwi wysłano do Krajowego Ośrodka Referencyjnego ds. Bakteryjnych Zakażeń Ośrodkowego Układu Nerwowego (KOROUN) w celu specjalistycznej diagnostyki mikrobiologicznej, w tym wykonania badań molekularnych (PCR). Wyniki badań laboratoryjnych przeprowadzonych przy przyjęciu na SOR przedstawiono w tabeli 1.

Dziewczynce niezwłocznie podano ceftriakson i.v. w dawce 100 mg/kg mc. oraz rozpoczęto leczenie płynami (Solutio Ringeri Lactate w objętości 20 ml/kg mc. w szybkim wlewie i.v.) Ponadto zastosowano leki przeciwgorączkowe. Pacjentkę przeniesiono na oddział intensywnego nadzoru medycznego, gdzie dokładnie monitorowano parametry życiowe (częstotliwość rytmu serca i oddechów, saturację, ciśnienie tętnicze, diurezę) oraz regularnie oceniano jej stan świadomości (skala Glasgow). Ciężki stan ogólny chorej utrzymywał się jeszcze przez dobę, jednak uniknięto rozwoju wstrząsu septycznego. Kolejnego dnia obserwowano wyraźną poprawę. Dziewczynka przestała gorączkować i odzyskała pełny kontakt słowno-logiczny. W trzeciej dobie hospitalizacji otrzymano dodatni wynik posiewu krwi, który potwierdził rozpoznanie IChM. Po oznaczeniu antybiogramu, który wskazywał na zmniejszoną wrażliwość na penicylinę, kontynuowano leczenie (ceftriakson i.v.) przez kolejnych 5 dni. Pacjentkę w stanie ogólnym dobrym wypisano do domu w ósmej dobie hospitalizacji. Przeprowadzone serotypowanie wykazało, że przyczyną zachorowania był meningokok grupy W.

Ze względu na wystąpienie IChM domownikom dziewczynki oraz jej chłopakowi zalecono chemioprofilaktykę poekspozycyjną. Dorosłym podano pojedynczą dawkę cyprofloksacyny (500 mg p.o.), a 5-letniej siostrze – pojedynczą dawkę ceftriaksonu (125 mg i.m.). Antybiotykoterapię zastosowano również u wszystkich pracowników SOR (rejestratorek, pielęgniarek i lekarzy), którzy pracowali w dniu przyjęcia dziewczynki do szpitala. Warto podkreślić, że o ile profilaktyka poekspozycyjna zalecona rodzinie i osobom z bliskiego kontaktu z chorą była racjonalna, postępowanie wobec pracowników szpitala było nieuzasadnione względami epidemiologicznymi, co wyjaśnimy w dalszej części artykułu.

Profilaktyka poekspozycyjna IChM

Chemioprofilaktyka po kontakcie z chorym na IChM ma na celu eliminację potencjalnego nosicielstwa zjadliwych szczepów N. meningitidis w nosowej części gardła, które jako konieczny etap wstępny poprzedza rozwój zakażenia. Antybiotyk zmniejsza ryzyko inwazji tkanek oraz szerzenia się meningokoków odpowiedzialnych za zachorowanie. Chemioterapię należy rozpocząć jak najszybciej, najlepiej w ciągu pierwszych 24 godzin po kontakcie z chorym. Standardowo zaleca się ją w ciągu 7 dni od kontaktu, natomiast po upływie 14 dni przestaje być uzasadniona, bowiem rozwój IChM jest najbardziej prawdopodobny wkrótce po zakażeniu. Nie zaleca się wcześniejszego wykonywania wymazów z nosowej części gardła w kierunku nosicielstwa meningokoków u osób z kontaktu z chorym. Profilaktykę poekspozycyjną należy zaproponować wszystkim osobom, które w ciągu 7 dni poprzedzających zachorowanie miały bliski kontakt z chorym, oraz w pewnych przypadkach samemu choremu (p. ramka). Skuteczność chemioprofilaktyki przy wrażliwości meningokoków wynosi 90–95%, dlatego pacjentów należy edukować na temat pierwszych objawów IChM. Chemioprofilaktykę poekspozycyjną stosuje się niezależnie od wcześniejszych szczepień przeciwko meningokokom.³ Nie wszystkie leki przeciwdrobnoustrojowe (np. penicylina), mimo udokumentowanej skuteczności w leczeniu IChM, likwidują nosicielstwo meningokoków w jamie nosowo-gardłowej. Każdy chory, który nie był leczony ceftriaksonem, przed wypisaniem ze szpitala powinien otrzymać chemioprofilaktykę. Chemioprofilaktyka nie jest zalecana, jeśli narażenie nie było związane z ryzykiem przeniesienia zakażenia (np. u osób, które piły z tej samej butelki, używały tych samych sztućców lub paliły tego samego papierosa co chory, o ile nie zachodzi dodatkowe ryzyko bliskiego kontaktu [ramka]). Profilaktyki poekspozycyjnej nie należy także zalecać osobom podróżującym z chorym w tym samym samolocie, na statku, w samochodzie lub autobusie, chyba że kontakt z nim trwał >8 godzin i osoby narażone zajmowały miejsca bezpośrednio przy chorym. W chemioprofilaktyce zakażeń meningokokowych zaleca się stosowanie jednego z trzech leków, takich jak: ryfampicyna, cyprofloksacyna lub ceftriakson (dawkowanie – tab. 2). W przypadku oporności na cyprofloksacynę stosuje się azytromycynę. Ryfampicynę można zastosować w każdej grupie wiekowej. Należy jednak pamiętać, że antybiotyk ten jest silnym induktorem cytochromu P450, w związku z czym przyspiesza metabolizm m.in. leków przeciwkrzepliwych, przeciwwymiotnych i środków antykoncepcyjnych, jednocześnie zmniejszając ich aktywność. Pacjentów należy uprzedzić, że po zażyciu leku może dojść do czerwonego zabarwienia łez, soczewek kontaktowych, potu, moczu i śliny.^2,11 Ze względu na dogodne dawkowanie i szeroką dostępność cyprofloksacyna jest najczęściej stosowanym lekiem w chemioprofilaktyce poekspozycyjnej IChM. Pomimo zaleceń Centers for Disease Control and Prevention (CDC) dotyczących podawania cyprofloksacyny niezależnie od wieku, w Polsce lek ten jest rzadko zalecany u dzieci <12. rż. z uwagi na wcześniejsze ograniczenia rejestracyjne (aktualnie zliberalizowane w przypadku ciężkich zakażeń).^2,12 We wszystkich grupach wiekowych oraz u kobiet w ciąży i karmiących piersią można natomiast stosować ceftriakson, choć pewną niedogodnością jest jego domięśniowa droga podania.^2,7,10
Na zakończenie warto zwrócić uwagę, że nie wszystkie preparaty handlowe wspomnianych wyżej antybiotyków zawierają w swojej Charakterystyce Produktu Leczniczego wskazanie do stosowania w chemioprofilaktyce zakażeń meningokokowych.¹² Powinni o tym pamiętać lekarze przy określaniu refundacji na receptach.

Podsumowanie

Ze względu na możliwy piorunujący przebieg obarczony dużą śmiertelnością oraz przenoszenie drogą kropelkową, zakażenia meningokokowe stanowią realne zagrożenie dla osób narażonych na styczność z chorymi (np. domownicy, uczniowie, opiekunowie dzieci), szczególnie w jednolitych społecznościach, sprzyjających transmisji zakażenia, takich jak uczniowie, studenci w akademikach czy skoszarowani i żołnierze.
Chemioprofilaktyka poekspozycyjna charakteryzuje się bardzo dużą skutecznością, sięgającą 90–95%, i jest prosta w stosowaniu – zwykle polega na podaniu pojedynczej dawki antybiotyku. Dodatkową, psychologiczną przesłanką za jej użyciem jest konieczność złagodzenia obaw rodzących się w środowisku chorego. Zachorowanie na IChM, a zwłaszcza zgon dotąd zdrowego dziecka czy młodego człowieka, wywołuje panikę w jego otoczeniu i społeczne oczekiwanie działań profilaktycznych ze strony pracowników ochrony zdrowia.