Czy ponowne szczepienie BCG zapewnia dodatkową ochronę przed zakażeniem M. tuberculosis?

Opracowała: mgr Małgorzata Ściubisz
Komentarz: prof. dr hab. n. med. Leszek Szenborn

Skróty: analiza mITT* – zmodyfikowana analiza wyników w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem, BCG (Bacillus Calmette-Guérin) – szczepionka przeciwko gruźlicy zawierająca szczep BCG, i.d. – śródskórnie, IFN-γ – interferon gamma, IGRA – testy oparte na wydzielaniu IFN-γ, RCT (randomized clinical trial)* – badanie z randomizacją, RPA – Republika Południowej Afryki

* Kryteria wyboru badań, opis procesu kwalifikacji oraz słownik podstawowych pojęć używanych w opisie badań klinicznych znajdują się na stronie internetowej Medycyny Praktycznej w zakładce Artykuły (www.mp.pl/artykuly/slownik).
** Obliczone przez autora opracowania na podstawie danych zawartych w artykule.

Metodyka: RCT przeprowadzone w 5 ośrodkach w RPA, próba podwójnie ślepa, zmodyfikowana analiza ITT oraz analiza per protocol, okres obserwacji wynosił do 48 mies. (mediana: 30 mies.)

Populacja: 1836 ogólnie zdrowych, HIV-ujemnych nastolatków (51% dziewcząt) w wieku 10–18 lat (65% w wieku 12–14 lat) z ujemnym (stężenie IFN-γ <0,35 IU/ml) wynikiem przesiewowego testu IGRA, którzy ≥5 lat wcześniej otrzymali dawkę BCG (weryfikacja na podstawie dokumentacji medycznej lub wygojonej blizny po podaniu szczepionki); kryteria wykluczające m.in.: leczenie immunosupresyjne w ciągu ostatnich 42 dni, aktywna gruźlica w wywiadzie, niedobór odporności w wywiadzie, choroba przewlekła lub ostra, która w opinii badaczy mogła mieć wpływ na skuteczność i bezpieczeństwo szczepienia

Interwencja: 1 dawka BCG zawierającej szczep duński (1331) podana i.d. – 918 osób (grupa rewakcynacji)

Kontrola: placebo – 917 osób (grupa kontrolna)

Wyniki: Skuteczność rewakcynacji BCG w zapobieganiu utrzymującemu się zakażeniu M. tuberculosis oceniono w grupie 1720 nastolatków, u których 10 tygodni po podaniu BCG lub placebo wynik testu IGRA nadal był ujemny (analiza mITT). Utrzymujące się zakażenie M. tuberculosis zdefiniowano jako dodatni (stężenie IFN-γ ≥0,35 IU/ml) wynik testu IGRA (QuantiFERON-TB Gold Plus) 3 i 6 miesięcy po pierwszej konwersji.

W okresie 30 miesięcy obserwacji w grupie rewakcynacji BCG, w porównaniu z grupą kontrolną, stwierdzono:

• podobne ryzyko utrzymywania się zakażenia M. tuberculosis – 7,1 vs 7%; HR: 1,04 (95% CI: 0,73–1,48); skuteczność rewakcynacji BCG wyniosła: -3,8% (95% CI: od -48,3 do 27,4); ryzyko utrzymywania się zakażenia było również podobne niezależnie od przyjętego punktu odcięcia dla dodatniego wyniku testu IGRA
• podobną szansę rewersji dodatniego testu IGRA po 84 dniach lub 6 mies. – 5,6 vs 4,9%; RR:** 1,14 (95% CI: 0,76–1,70)
• większe ryzyko miejscowych NOP – 82,4 vs 41,6%; RR:** 1,98 (95% CI: 1,82–2,15); w ciągu 7 dni najczęściej zgłaszano obrzęk w miejscu wstrzyknięcia (72 vs 27,3%), rzadziej ból (41,7 vs 16,2%) i zaczerwienienie (38,3 vs 12,2%)
• nieznacznie większe ryzyko ogólnoustrojowych NOP – 40,5 vs 34,3%; RR:** 1,18 (95% CI: 1,05–1,33); w ciągu 7 dni najczęściej zgłaszano zmęczenie (25,1 vs 20,2%) i ból głowy (21,4 vs 18%), rzadziej dolegliwości ze strony jamy brzusznej (14,9 vs 15,3%) i gorączkę (2,6 vs 3%)
• podobne ryzyko ciężkich zdarzeń niepożądanych spontanicznie zgłaszanych przez uczestników – 0,3 vs 0,3%.

Komentarz

prof. dr hab. n. med. Leszek Szenborn
Klinika Pediatrii i Chorób Infekcyjnych Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu

Co już wiadomo na ten temat?

Nie ma kraju wolnego od gruźlicy. W 2023 roku w Polsce zapadalność na gruźlicę (wszystkie postaci kliniczne) wyniosła 11,8/100 000 i była większa o 3,5% w porównaniu z rokiem 2022 i mniejsza o 32,2% w porównaniu z rokiem 2014, w którym wynosiła 17,4. Zapadalność na gruźlicę zwiększa się wraz z wiekiem, ale tylko do 45–64 lat, i wynosi od 0,9/100 000 wśród dzieci do 14. roku życia (1,1% wszystkich zachorowań) do 19,1/100 000 w populacji w wieku 45–64 lat (42% wszystkich zachorowań). W populacji dzieci wykryto 44 przypadki gruźlicy płuc i 7 przypadków gruźlicy pozapłucnej.¹ Dla porównania zapadalność na gruźlicę w Republice Południowej Afryki, w której przeprowadzono komentowane badanie, należy do największych na świecie – w 2022 roku wyniosła aż 468/100 000 osób.^2,3

W Polsce szczepienie przeciwko gruźlicy (BCG) jest obowiązkowe i od 2007 roku zaleca się podanie tylko 1 dawki szczepionki zaraz po urodzeniu (zanim noworodek zostanie wypisany z oddziału do domu), a w przypadku opóźnień należy je uzupełnić jak najszybciej, ale nie później niż do dnia poprzedzającego 15. urodziny.⁴ Podstawowym celem szczepienia BCG jest zapobieganie gruźlicy prosówkowej i gruźliczemu zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych (ZOMR) u najmłodszych dzieci. Rewakcynacji BCG zaprzestano, ponieważ istnieje niewiele danych wskazujących, że zapewnia to dodatkową ochronę, lub są one sprzeczne, a ponowne szczepienie może zwiększać ryzyko niepożądanych odczynów poszczepiennych (NOP). Nie ma wątpliwości co do skuteczności BCG, która zmniejsza ryzyko zakażenia prątkiem gruźlicy i ryzyko zachorowania na gruźlicę. W przeglądzie systematycznym piśmiennictwa z metaanalizą potwierdzono, że u noworodkow i małych dzieci szczepienie BCG zmniejsza ryzyko zachorowania na gruźlicę płuc (RR: 0,41 [95% CI: 0,29–0,58] i 0,26 [95% CI: 0,18–0,37]), gruźlicę prosówkową i gruźlicze ZOMR (RR: 0,10 [95% CI: 0,01–0,77] i 0,08 [95% CI: 0,03–0,25]).⁵ Z kolei badacze duńscy potwierdzili (953 uczestników w wieku 0–30 lat), że BCG zmniejsza ryzyko dodatniego wyniku testu opartego na wydzielaniu interferonu γ (IGRA): grupa szczepiona – 25% vs nieszczepiona – 57% (OR: 0,52 [95% CI: 0,32–0,85]), oraz ryzyko aktywnej gruźlicy (na podstawie rejestrów i obserwacji do 30 lat): grupa szczepiona – 4% vs nieszczepiona – 11% (HR: 0,5 [95% CI: 0,26–0,96]).⁶ Wyniki badań obserwacyjnych z grupą kontrolną wskazują, że działanie ochronne BCG może się utrzymywać nawet do 40 lat.⁷

Nowe podejście do oceny skuteczności szczepionek przeciwko gruźlicy stało się możliwe dzięki dostępności testów IGRA stosowanych w diagnostyce zakażenia prątkiem gruźlicy. Ponieważ szczepionka BCG nie zawiera antygenów stosowanych w teście IGRA, ponowne szczepienie nie wiąże się z konwersją IGRA, zatem ujemny wynik testu może posłużyć do oceny skuteczności szczepionki. Test IGRA ma jednak pewne ograniczenia: odpowiedź komórek T jest testem pośrednim i nie pozwala stwierdzić żywotności prątków gruźlicy – ryzyko wyniku fałszywie ujemnego u osoby, która była narażona na duże ryzyko zakażenia prątkami gruźlicy lub zakażona prątkiem gruźlicy.⁸ Wiadomo także, że dodatni wynik IGRA może się zmienić w ujemny (tzn. nie być podtrzymywany).

Czego jeszcze nie wiadomo?

Punktem wyjścia do przeprowadzenia komentowanego badania była inna publikacja w „The New England Journal of Medicine” z 2018 roku, w której Names i wsp. podsumowali wyniki swojego badania z randomizacją (RCT) oceniającego skuteczność rewakcynacji (wśród nastolatków z ujemnym wynikiem testu IGRA, zaszczepionych BCG w dzieciństwie) eksperymentalną szczepionką H4:IC31 lub klasyczną BCG w porównaniu z placebo.² Nie wykazano skuteczności w zapobieganiu serokonwersji IGRA, ale w grupie zaszczepionej BCG zaobserwowano o 45% mniejsze ryzyko trwałej konwersji IGRA. Wynik był zachęcający i badacze uznali, że warto to sprawdzić. W komentowanym badaniu obserwację wydłużono do 48 miesięcy (mediana: 30 mies.).

Co nowego wnosi badanie?

Ponowne szczepienie BCG nie zapewniło żadnej dodatkowej ochrony przed zakażeniem M. tuberculosis (dodatni wynik testu IGRA) niezależnie od tego, czy zdefiniowano je jako trwałą konwersję, początkową konwersję lub konwersję przy większym stężeniu IFN-γ.

Badanie to różniło się od poprzedniego,² ponieważ zaplanowano je do oceny trwałej konwersji IGRA (główny punkt końcowy) z wykorzystaniem testu QFT TB Gold-Plus, a nie testu QFT TB Gold In-tube. Ponadto w każdej grupie było około 3 razy więcej pacjentów, a w badanej populacji uwzględniono również 10- i 11-latków. Test QFT-Plus teoretycznie jest bardziej czuły, gdyż stymuluje IFN-γ 2 antygenami prątka (TB1 i TB2) a nie 1, jak w starszym teście. Dla osób naukowo zajmujących się tym problemem z badania można wyciągnąć bardzo istotne wnioski na temat użycia IGRA do długofalowych obserwacji oraz serokonwersji testu. To ostatnie zjawisko nie ma jeszcze przypisanego znaczenia klinicznego.

Czy wyniki badania są wiarygodne?

Zaletą komentowanego badania, w porównaniu z innymi badaniami dotyczącymi efektu rewakcynacji BCG, jest zastosowanie restrykcyjnych kryteriów statystycznych do oceny skuteczności szczepionki oraz precyzyjnie zdefiniowany główny punkt końcowy. Grupa eksperymentalna i kontrola nie różniły się pod względem wybranych cech klinicznych i demograficznych. Całe badanie rygorystycznie monitorowano i nadzorowano.

Jakie jest znaczenie wyników badania dla praktyki klinicznej?

Badanie potwierdza słuszność decyzji o zaniechaniu rewakcynacji BCG w Polsce w 2007 roku. Rewakcynacja BCG ani aktualnie, ani w przyszłości nie będzie miała w Polsce znaczenia. Praktykę w tym zakresie mogłoby dopiero zmienić pojawienie się nowej, skuteczniejszej szczepionki przeciwko gruźlicy. Wiemy, że takie badania trwają.

Chociaż zapadalność na gruźlicę w Polsce systematycznie się zmniejsza, rezygnacja ze szczepienia BCG nie wydaje się być bliska, zwłaszcza w epoce zawirowań migracyjnych.

• zapadalność na gruźlicę płuc z dodatnim wynikiem bakterioskopii plwociny wynosi ≤5 na 100 000 osób w 3 poprzedzających latach
• liczba zachorowań na gruźlicze ZOMR u dzieci <5 lat wynosi <1 przypadek na 10 mln osób z całej populacji w ciągu poprzednich 5 lat
• przeciętne roczne ryzyko zakażenia prątkiem gruźlicy wynosi ≤0,1%.⁹