Czy szczepienie ciężarnych przeciwko grypie chroni przed zachorowaniem ich dzieci w pierwszym półroczu życia?

16.12.2016
Omówienie artykułu*: Maternal immunisation with trivalent inactivated influenza vaccine for prevention of influenza in infants in Mali: a prospective, active-controlled, observer-blind, randomised phase 4 trial
Tapia M.D. i wsp.
The Lancet Infectious Diseases, 2016; 16: 1026–35

Opracowała mgr Małgorzata Ściubisz
Konsultował dr hab. n. med. Ernest Kuchar

Skróty: analiza ITT – analiza w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem, analiza per protocol – analiza w grupach wyodrębnionych zgodnie z protokołem badania, ILI – choroba grypopodobna, MCV-4 – skoniugowana 4-walentna szczepionka przeciwko meningokokom, RT-PCR – reakcja łańcuchowa polimerazy z odwrotną transkrypcją, TIV – 3-walentna inaktywowana szczepionka przeciwko grypie

* Kryteria wyboru badań, opis procesu kwalifikacji oraz słownik podstawowych pojęć używanych w opisie badań klinicznych znajdują się na stronie internetowej Medycyny Praktycznej w zakładce Artykuły (www.mp.pl/artykuly/slownik).

Wnioski: Szczepienie ciężarnych przeciwko grypie zmniejszyło ryzyko zachorowania na grypę potwierdzoną laboratoryjnie u ich dzieci w pierwszych 4 miesiącach życia.

Metodyka: badanie z randomizacją, pojedyncza ślepa próba, analiza ITT oraz per protocol, ok. 3 lat obserwacji, 6 ośrodków w Bamako w Mali
Populacja: 4193 ciężarne (śr. wiek 24,7 roku) w III trymestrze ciąży (śr. 32,6 tydzień ciąży [≥28. tydzień ciąży, licząc od dnia ostatniej miesiączki lub na podstawie badania ultrasonograficznego, lub wysokości dna macicy]) w momencie kwalifikacji do badania
Interwencja: 1 dawka TIV i.m. – 2108 ciężarnych
Kontrola: 1 dawka MCV-4 i.m. – 2085 ciężarnych
Wyniki: W okresie badania łącznie odnotowano 4105 żywych urodzeń. 6-miesięczną obserwacją objęto 87% niemowląt z grupy matek szczepionych TIV oraz 88% z grupy szczepionej MCV-4. Łącznie stwierdzono 5279 epizodów ILI u niemowląt <6. miesiąca życia, w tym 131 (2%) zachorowań na grypę potwierdzoną laboratoryjnie (RT-PCR). W większości przypadków za zachorowanie odpowiadał wirus grypy typu A (79%), w tym w 40% przypadków podtyp H1N1, w 58% podtyp H3N2, a w pozostałych wirus grypy typu B. Wykazano, że szczepienie ciężarnych przeciwko grypie zmniejszało o około 30% ryzyko zachorowania na tę chorobę u ich dzieci w ciągu pierwszy 6 miesięcy życia, choć skuteczność szczepionki TIV zmniejszała się wraz z upływem czasu (p. tab. 1.). Podobne wyniki uzyskano w analizie per protocol. W analizie oceniającej skuteczność szczepienia ciężarnych przeciwko grypie w zapobieganiu zachorowaniom na tę chorobę u niemowląt i ich matek w zależności od typu wirusa grypy wykazano, że TIV była najskuteczniejsza wobec wirusa grypy A/H1N1 i to zarówno w przypadku niemowląt, jak i ich matek (p. tab. 2.). Najczęściej obserwowanym zdarzeniem niepożądanym po szczepieniu był ból w miejscu podania szczepionki i zwiększenie temperatury ciała. Ból w miejscu wstrzyknięcia częściej obserwowano u osób szczepionych MCV-4 niż w grupie otrzymującej TIV (253 vs 132 przypadki). Większość reakcji miała charakter łagodny. Nie odnotowano żadnych ciężkich zdarzeń niepożądanych po podaniu którejkolwiek ze szczepionek stosowanych w badaniu.

Tabela 1. Skuteczność szczepienia ciężarnych szczepionką TIV w zapobieganiu zachorowaniom na grypę potwierdzoną laboratoryjnie u ich dzieci w pierwszych 6 miesiącach życia (analiza ITT)a
Wiek dziecka Grupa TIVb Grupa kontrolnab Skuteczność TIV (95% CI)
<1. miesiąc 0 6 100% (15,8–100)
0–1. miesiąca 2 9 78% (od -6,3% do 97,7)
0–2. miesiąca 6 19 68,7% (18,4–89,8)
0–3. miesiąca 11 34 67,9% (35,1–85,3)
0–4. miesiąca 25 58 57,3% (30,6–74,4)
0–5. miesiąca 52 77 33,1% (3,7–53,9)
a dzieci urodzone przez matki szczepione TIV w czasie ciąży niezależnie od czasu, jaki upłynął między szczepieniem a porodem
b liczba przypadków/1000 osobolat
TIV – 3-walentna inaktywowana szczepionka przeciwko grypie
Tabela 2. Skuteczność szczepienia ciężarnych szczepionką TIV w zapobieganiu zachorowaniom na grypę potwierdzoną laboratoryjnie u niemowląt i ich matek w zależności od typu wirusa grypy
Typ/podtyp wirusa grypy Grupa TIVa Grupa kontrolnaa Skuteczność TIV (95% CI)
kobiety
A 7 25 72% (35,2–87,9)
H3N2 4 7 42,8% (od -95,4 do 83,3)
H1N1 3 18 83,3% (43,4–95,1)
B 4 15 73,3% (19,6–91,1)
niemowlęta
A 17 48 64,5% (38,3–79,6)
H3N2 10 27 62,9% (23,4–82)
H1N1 7 21 66,6% (21,5–85,8)
B 8 10 19,9% (od -103 do 68,4)
a liczba przypadków/1000 osobolat
MCV-4 – skoniugowana 4-walentna szczepionka przeciwko meningokokom, TIV – 3-walentna inaktywowana szczepionka przeciwko grypie

Komentarz

dr hab. n. med. Ernest Kuchar
Klinika Pediatrii z Oddziałem Obserwacyjnym Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego

Zdrowe niemowlęta w pierwszym półroczu życia są narażone na znacznie zwiększone ryzyko ciężkiego przebiegu grypy i rozwoju powikłań, w tym hospitalizacji i zgonu. Jednocześnie nie można ich jeszcze zaszczepić przeciwko grypie, ponieważ wszystkie dostępne preparaty są zarejestrowane do stosowania >6. miesiąca życia. Obiecującą strategią jest zatem szczepienie ciężarnych, które przekazują swoim dzieciom bierną odporność za pomocą przeciwciał. Problemem pozostaje logistyka oraz zbyt mała akceptacja szczepień w okresie ciąży, gdyż ciężarne bardzo obawiają się o bezpieczeństwo płodu, jednocześnie bagatelizując chorobotwórczość grypy. W efekcie w Polsce i wielu innych krajach na szczepienie decyduje się mało lub bardzo mało ciężarnych. W Stanach Zjednoczonych i Kanadzie rutynowe szczepienia kobiet w III trymestrze ciąży 3-walentną inaktywowaną szczepionką przeciwko grypie wprowadzono już w latach 60. XX wieku. Nieco później szczepienia wprowadzono w krajach europejskich. W licznych badaniach obserwacyjnych oraz z randomizacją (RCT) potwierdzono bezpieczeństwo i bardzo dobrą tolerancję szczepień ciężarnych przeciwko grypie. Dwa lata temu na łamach „The New England Journal of Medicine” opublikowano zachęcające wyniki dużego badania z randomizacją (p. Med. Prakt. Szczepienia 4/2014, s. 78–82 – przyp. red.), w którym wykazano, że szczepienia chronią ciężarne i ich niemowlęta przed około połową przypadków grypy potwierdzonej laboratoryjnie, co oznacza, że co drugiemu zachorowaniu na grypę u niemowląt można zapobiec poprzez szczepienie ciężarnych.

Wspomniane wyżej doświadczenia ze szczepieniami ciężarnych przeciwko grypie pochodzą z bogatych krajów rozwiniętych (np. ze Stanów Zjednoczonych), gdzie co roku szczepi się około 50% ciężarnych. W dotychczasowych RCT uczestniczyło maksymalnie 2000 ciężarnych i biorąc pod uwagę zmienność wirusa grypy oraz różnice między poszczególnymi sezonami grypowymi wymagają one aktualizacji. Liczba uczestników nie była zbyt duża, a ponadto brakowało danych pochodzących z biednych krajów rozwijających się, w których organizacja szczepień jest znacznie trudniejsza.

Badanie przeprowadzono w Mali, jednym z najbiedniejszych krajów Afryki, o słabej infrastrukturze i bardzo małych nakładach na ochronę zdrowia, w najliczniejszej jak dotąd grupie >4000 ciężarnych. Najważniejszym celem badania była ocena skuteczności szczepień ciężarnych pod względem ochrony noworodków przed pierwszym epizodem grypy potwierdzonej laboratoryjnie. W badaniu wykazano, że dobra ochrona poszczepienna niemowląt utrzymuje się przez 4 miesiące, znacznie zmniejsza się w 5. miesiącu życia i zanika w 6. Wykazano również, że szczepienia ciężarnych można skutecznie realizować nawet w tak biednych krajach o dużej umieralności niemowląt jak Mali.

Wyniki badania są wiarygodne, ponieważ zostało bardzo dobrze przygotowane pod względem metodycznym (poprawny protokół, zaprojektowane jako RCT, zaślepienie obserwatora, liczna grupa badanych – 4193 ciężarne) i opublikowane w wymagającym, recenzowanym, prestiżowym czasopiśmie o bardzo wysokim współczynniku wpływu (IF). Mocną stroną badania było laboratoryjne potwierdzanie zachorowania na grypę metodą RT-PCR. Trzeba jednak wspomnieć, że choć badanie RCT stanowi standard oceny interwencji leczniczych i profilaktycznych, nie jest pozbawione ryzyka błędów. Randomizacja powinna zniwelować niezamierzone różnice między grupą zaszczepioną a kontrolną, ale problemem pozostaje kwalifikacja do badania. Uczestnicy badania interwencyjnego muszą najpierw wyrazić świadomą zgodę na udział, a następnie spełnić ostre kryteria włączenia lub wyłączenia. W dalszej kolejności część z nich wyklucza się z obserwacji. Z wymienionych powodów wyniki RCT mogą odbiegać od rzeczywistej populacji. W komentowanym badaniu z obserwacji wykluczono 13% uczestniczek, co mogło mieć wpływ na wyniki. Ponadto niekorzystny wpływ na wyniki mogły mieć: stosunkowo krótki okres obserwacji, różny skład szczepionki przeciwko grypie w okresie badania (od września 2011 do stycznia 2014 r.) oraz sezonowa zmienność zachorowań na grypę.

Znaczenie badania dla praktyki klinicznej jest bardzo duże. Obecnie mamy mocne dowody, że szczepienie ciężarnych chroni noworodki przed grypą w krytycznym okresie ich pierwszych 4 miesięcy życia, gdy grypa może przebiegać ciężko. Niestety, mimo wieloletnich wysiłków władz sanitarnych i Krajowego Ośrodka ds. Grypy, jak dotąd w Polsce przeciwko grypie szczepi się niewiele ciężarnych. Położnikom wyraźnie nie udało się nakłonić ciężarnych do szczepień. Być może, tam gdzie ponieśli porażkę położnicy, sukces odniosą neonatolodzy i pediatrzy? Czego matka nie zrobi dla siebie, często zrobi dla swojego dziecka. Szczepienia ciężarnych udało się zorganizować nawet w Mali, bardzo biednym i zacofanym kraju Afryki, co pozwala mieć nadzieję, że jest to możliwe również w Polsce, gdzie warunki życia i ochrony zdrowia są jednak lepsze.

Piśmiennictwo do komentarza:

1. Munoz F.M.: Safety of influenza vaccines in pregnant women. Am. J. Obst. Gynecol., 2012; 207 (supl. 3): S33–S37
2. Zaman K., Roy E., Arifeen S.E. i wsp.: Effectiveness of maternal influenza immunization in mothers and infants. N. Engl. J. Med., 2008; 359: 1555–1564
3. Madhi, S.A. Cutland C.L., Kuwanda L. i wsp. Influenza vaccination of pregnant women and protection of their infants. N. Engl. J. Med., 2014; 371: 918–931
4. ACOG Committee Opinion No. 468: Influenza vaccination during pregnancy. Obstet. Gynecol., 2010; 116: 1006–1007
5. Ding H., Black C.L., Ball S. i wsp.: Influenza vaccination coverage among pregnant women. United States, 2013–14 influenza season. MMWR, 2014; 63: 816–821
6. Kharbanda E.O., Vazquez-Benitez G., Shi W.X. i wsp.: Assessing the safety of influenza immunization during pregnancy: the Vaccine Safety Datalink. Am. J. Obst. Gynecol., 2012; 207 (supl. 3): S47–S51
7. Khromava A., Cohen Ch.J., Mazur M. i wsp.: Manufacturers’ postmarketing safety surveillance of influenza vaccine exposure in pregnancy. Am. J. Obst. Gynecol., 2012; 207 (supl. 3): S52–S56
8. McMillan M., Porritt K., Kralik D. i wsp.: Influenza vaccination during pregnancy: a systematic review of fetal death, spontaneous abortion, and congenital malformation safety outcomes. Vaccine, 2015: pii: S0264-410X(15)00 268–6. doi: 10.101
9. Read J.S., Riley L.: Progress in overcoming barriers to influenza immunization of pregnant women. Am. J. Obst. Gynecol., 2012; 207 (supl. 3): S1–S2
10. Frew P.M., Owens L.E., Saint-Victor D.S. i wsp.: Factors associated with maternal influenza immunization decision-making. Evidence of immunization history and message framing effects. Hum. Vaccin. Immunother., 2014; 10: 2576–2583
11. Program Szczepień Ochronnych na 2016 rok. www.gis.gov.pl (cyt. 3.09.2016)

Reklama

Napisz do nas

Zadaj pytanie ekspertowi, przyślij ciekawy przypadek, zgłoś absurd, zaproponuj temat dziennikarzom.
Pomóż redagować portal.
Pomóż usprawnić system ochrony zdrowia.

Przegląd badań