Ocena skuteczności i bezpieczeństwa łącznego podawania szczepionki przeciwko meningokokom grupy C sprzężonej z toksoidem tężcowym (MenC-TT) oraz 6-walentnej szczepionki skojarzonej przeciwko błonicy, tężcowi, krztuścowi (bezkomórkowej), WZW typu B, poliomyelitis i Haemophilus influenazae typu b (Infanrix hexa)

Wprowadzenie

W celu zrealizowania napiętego programu szczepień ochronnych u dzieci do 6. roku życia stosuje się szczepionki skojarzone zawierające coraz więcej komponentów. W wielu krajach powszechnie stosowana jest 6-walentna szczepionka skojarzona przeciwko błonicy, tężcowi, krztuścowi (komponent bezkomórkowy), poliomyelitis, chorobom wywołanym przez Haemophilus influenzae typu b (Hib) i wirusowemu zapaleniu wątroby typu B (WZW typu B) – DTaP-IPV-Hib-HBV (Infanrix hexa). We wcześniejszych badaniach wykazano, że immunogenność i bezpieczeństwo stosowania szczepionek skojarzonych jest podobne do wielu szczepionek podawanych oddzielnie. Od kilku lat dostępne są dwie szczepionki skoniugowane przeciwko meningokokom grupy C. Szczepionka sprzężona z toksoidem błoniczym CRM197 – MenC-CRM (Meningitec) jest stosowana w trzech dawkach w 2., 4. i 6. miesiącu życia (nie jest dostępna w Polsce – przyp. red.), natomiast szczepionkę sprzężoną z toksoidem tężcowym – MenC-TT (NeisVac-C) podaje się w dwóch dawkach w 2. i 4. miesiącu życia. Zgodnie z zaleceniami obie szczepionki można podawać jednocześnie z podstawową serią szczepionki DTaP-IPV-Hib-HBV, lecz w oddzielnych wstrzyknięciach. Wykazano, że takie stosowanie szczepionki przeciwko meningokokom sprzężonej z toksoidem błoniczym CRM197 (Meningitec) jest skuteczne i bezpieczne. Jak dotąd pod tym kątem nie oceniono natomiast szczepionki meningokokowej sprzężonej z toksoidem tężcowym.

Pytanie kliniczne

Czy szczepionka skoniugowana przeciwko meningokokom grupy C sprzężona z toksoidem tężcowym stosowana jednocześnie z 6-walentną szczepionką DTaP-IPV-Hib-HBV (u dzieci, które pierwszą dawkę HBV otrzymały przy urodzeniu albo dopiero w 2. mż.) jest równie bezpieczna i co najmniej tak samo immunogenna jak szczepionka przeciwko meningokokom grupy C sprzężona z toksoidem błoniczym podawana z 6-walentną szczepionką DTaP-IPV-Hib-HBV?

Metodyka

wieloośrodkowe badanie z randomizacją, próba otwarta; analiza ITT dla oceny bezpieczeństwa; analiza w grupach wyodrębnionych zgodnie z protokołem (according-to-protocol – ATP) dla oceny skuteczności

Lokalizacja

10 szpitali w Hiszpanii

Badani

Kryteria kwalifikujące: zdrowe noworodki, wiek 0–7. dnia życia, wiek płodowy 36.–42. tygodnia ciąży.
Kryteria wykluczające: m.in. przyjęcie jakiejkolwiek szczepionki przeciwko: błonicy, tężcowi, krztuścowi, WZW typu B, poliomyelitis, Hib lub meningokokom; obecność antygenu HBs u matki; choroba o ostrym przebiegu z gorączką >=38°C w terminie szczepienia.
Wyjściowo badane grupy nie różniły się znamiennie pod względem cech demograficznych i klinicznych (tab. 1.).

Tabela 1. Wyjściowa charakterystyka badanej populacji^a

^a wybrane cechy, przybliżone wartości średnie dla trzech opisanych w badaniu grup
______________________________________________________________

Interwencja

Zakwalifikowane do badania dzieci przydzielono losowo do jednej z 3 grup, w których otrzymywały odpowiednio:
– 6-walentną szczepionkę skojarzoną DTaP-IPV-Hib-HBV (Infanrix hexa) w 2., 4. i 6. miesiącu życia w prawe udo oraz szczepionkę przeciwko meningokokom grupy C sprzężoną z toksoidem tężcowym MenC-TT (NeisVac-C) w 2. i 4. miesiącu życia w lewe udo – grupa I (grupa DTaP-IPV-Hib-HBV [2-4-6] + MenC-TT).
– Szczepionkę HBV przeciwko WZW typu B (Engerix B) po urodzeniu, 6-walentną szczepionkę skojarzoną DTaP-IPV-Hib-HBV (Infanrix hexa) w 2. i 6. miesiącu życia i szczepionkę skojarzoną DTaP-IPV-Hib (Infanrix IPV-Hib) w 4. miesiącu życia w prawe udo oraz szczepionkę przeciwko meningokokom grupy C sprzężoną z toksoidem tężcowym MenC-TT (NeisVac-C) w 2. i 4. miesiącu życia w lewe udo – grupa II (grupa HBV + DTaP-IPV-Hib-HBV [2-6] + DTaP-IPV-Hib [4] + MenC-TT).
– 6-walentną szczepionkę skojarzoną DTaP-IPV–Hib-HBV (Infanrix hexa) w 2., 4. i 6. miesiącu życia w prawe udo oraz szczepionkę przeciwko meningokokom grupy C sprzężoną z toksoidem błoniczym CRM197 (MenC-CRM [Meningitec]) w 2., 4. i 6. miesiącu życia w lewe udo – grupa III (grupa kontrolna DTaP-IPV-Hib-HBV [2-4-6] + MenC-CRM).
Szczepionki miały taki sam skład antygenowy (tab. 2.).

Tabela 2. Składy antygenowe szczepionek stosowanych w badaniu

^a zawartość w jednej dawce (0,5 ml) szczepionki
FHA – hemaglutynina włókienkowa; HBsAg – rekombinowany antygen powierzchniowy WZW typu B; PRN – pertaktyna; PRP – polirybozylorybitol (oczyszczony polisacharyd otoczkowy Hib); PT – toksyna krztuścowa
_______________________________________________________________________________

Punkty końcowe lub oceniane zmienne

– główne: (1) odpowiedź immunologiczna (immunogenność, skuteczność immunologiczna), (2) reaktogenność i bezpieczeństwo szczepionek;
– dodatkowe: (1) średnia geometryczna stężenia przeciwciał.
Definicje:
Skuteczność immunologiczną szczepionek oceniano w grupie, która otrzymała pełny cykl szczepienia – analiza ATP. Odpowiedź immunologiczną (immunogenność) określano na podstawie stężenia przeciwciał w surowicy, które oznaczano przed podaniem pierwszej dawki szczepionki zawierającej DTaP (w 2. mż.), przed podaniem trzeciej dawki szczepionki DTaP (w 6. mż.) oraz 30 dni po podaniu trzeciej dawki szczepionki DTaP (w 7. mż.).
– uzyskanie seroprotekcji – za skuteczną ochronę przed chorobą uznano następujące stężenia przeciwciał: >=0,1 IU/ml dla błonicy i tężca, >=10 mIU/ml dla WZW typu B, >=0,15 mg/ml dla Hib, >=1:8 dla poliomyelitis, 0,3 mg/ml dla meningokoków; w przypadku krztuśca szczepienie uznawano za skuteczne, jeżeli u wyjściowo seroujemnych (<5 j. ELISA/ml) dzieci uzyskano stężenie przeciwciał >=5 j. ELISA/ml, a u dzieci, które wyjściowo były seropozytywne, gdy kontrolne stężenie przeciwciał było większe lub równe wyjściowemu;
– wskaźnik seroprotekcji – odsetek dzieci, u których uzyskano zabezpieczające stężenia przeciwciał;
– badane szczepionki uznawano za co najmniej tak samo skuteczne immunologicznie jak szczepionki w grupie kontrolnej, jeżeli górna granica 95% przedziału ufności (CI) dla różnicy wskaźników seroprotekcji była .10%.
Reaktogenność i bezpieczeństwo szczepionek oceniano na podstawie niepożądanych odczynów poszczepiennych (NOP) u wszystkich dzieci, które otrzymały co najmniej jedną dawkę szczepionki – analiza ITT.
– miejscowy NOP – ból, zaczerwienienie lub ob-rzęk w miejscu wstrzyknięcia występujące w ciągu 4 dni po którejkolwiek dawce szczepionki;
– uogólniony NOP – gorączka >=38°C, senność, rozdrażnienie, brak łaknienia występujące w ciągu 4 dni po którejkolwiek dawce szczepionki;
– ciężki NOP – ból powodujący płacz przy każdym ruchu kończyną, zaczerwienienie lub obrzęk w miejscu wstrzyknięcia o średnicy >30 mm, gorączka >40°C, całkowity brak łaknienia, rozdrażnienie lub nieustępujący płacz oraz każda nieprawidłowość zaburzająca normalne funkcjonowanie dziecka występująca w ciągu 4 dni po którejkolwiek dawce szczepionki;
– odległy NOP – ww. objawy występujące w ciągu 31 dni po którejkolwiek dawce szczepionki;
– poważny NOP (zdefiniowany na podstawie powszechnie przyjętych kryteriów) – oceniano podczas całego okresu trwania badania.
Dla każdego podejrzenia NOP oceniano ponadto, czy może on mieć związek ze szczepieniem.

Wyniki

Do badania zakwalifikowano 350 dzieci, w tym: 115 do grupy I, 115 – do grupy II, a 120 – do grupy kontrolnej. Skuteczność immunologiczną szczepionek oceniono w grupie 332 dzieci (odpowiednio: 108, 108 i 116), które otrzymały pełną serię szczepienia.
Skuteczność szczepionek
30 dni po podaniu trzeciej dawki szczepionek (w 7. mż.) wskaźniki seroprotekcji dla poszczególnych komponentów były podobne w 3 ocenianych grupach (tab. 3.). Jedynie w przypadku przeciwciał przeciwko toksynie krztuścowej w grupie II stwierdzono istotnie klinicznie mniejszy wskaźnik seroprotekcji niż w grupie kontrolnej (94,2 vs 100%; różnica: 5,8% [95% CI: 2,3–12,1]; tab. 3.); w przypadku przeciwciał przeciwko otoczkowemu polisacharydowi Neisseria meningitidis grupy C w grupie II, w porównaniu z grupą kontrolną, stwierdzono istotnie klinicznie mniejszy odsetek dzieci, u których stężenie przeciwciał było >=2 mg/ml po podaniu trzeciej dawki MenC-CRM (94,2 vs 100%; różnica: 5,8% [95% CI: 2,3–12,1]; tab. 3.).

Tabela 3. Porównanie wskaźników seroprotekcji (odsetka dzieci, u których uzyskano zabezpieczające stężenie przeciwciał) w poszczególnych grupach 30 dni po podaniu trzeciej dawki szczepionek (w 7. mż.; analiza ATP)

^a uwzględniono tylko różnice statystycznie istotne
^b 30 dni po ostatniej dawce szczepionki przeciwko meningokokom grupy C
grupa I – grupa szczepiona wg schematu DTaP-IPV-Hib-HBV [2-4-6] + MenC-TT; grupa II – grupa szczepiona wg schematu HBV + DTaP-IPV-Hib-HBV [2-6] + DTaP-IPV-Hib [4] + MenC-TT; grupa III – grupa szczepiona wg schematu DTaP-IPV-Hib-HBV [2-4-6] + MenC-CRM
ATP (according-to-protocol) – analiza w grupach wyodrębnionych zgodnie z protokołem; AD (absolute difference) – różnica bezwględna; FHA – hemaglutynina włókienkowa; HBsAg – rekombinowany antygen powierzchniowy WZW typu B; NS – nieistotne statystycznie; PRN – pertaktyna; PRP – polirybozylorybitol (oczyszczony polisacharyd otoczkowy Hib); PSC – otoczkowy polisacharyd Neisseria meningitidis grupy C; PT – toksyna krztuścowa; SBA-MenC (serum bactericidal assay) – bakteriobójcze miano surowicy
___________________________________________________________________________________

Zaobserwowano natomiast istotne różnice w uzyskanych średnich geometrycznych stężenia przeciwciał w poszczególnych grupach (tab. 4.).

Tabela 4. Porównanie średnich geometrycznych stężenia przeciwciał w poszczególnych grupach 30 dni po podaniu trzeciej dawki szczepionek (w 7. mż.; analiza ATP)

^a uwzględniono tylko wartości statystycznie istotne

b po drugiej dawce MenC-TT
^c po trzeciej dawce MenC-CRM
grupa I – grupa szczepiona wg schematu DTaP-IPV-Hib-HBV [2-4-6] + MenC-TT; grupa II – grupa szczepiona wg schematu HBV + DTaP-IPV--Hib-HBV [2-6] + DTaP-IPV-Hib [4] + MenC-TT; grupa III – grupa szczepiona według schematu DTaP-IPV-Hib-HBV [2-4-6] + MenC-CRM ATP (according-to-protocol) – analiza w grupach wyodrębnionych zgodnie z protokołem; FHA – hemaglutynina włókienkowa; NS – nieistotne statystycznie; PRN – pertaktyna; PRP – polirybozylorybitol (oczyszczony polisacharyd otoczkowy Hib); PSC – otoczkowy polisacharyd Neisseria meningitidis grupy C; PT – toksyna krztuścowa; SBA-MenC (serum bactericidal assay) – bakteriobójcze miano surowicy
_________________________________________________________________________

Reaktogenność i bezpieczeństwo szczepionek
Szczepionki stosowane we wszystkich grupach (3 schematy) były podobnie tolerowane.
– W ciągu 4 dni po szczepieniu miejscowe lub uogólnione NOP wystąpiły u 71,6% dzieci z grupy I; u 73,9% dzieci z grupy II i u 70,9% dzieci z grupy kontrolnej (różnice nieistotne statystycznie [tab. 5.]). Większość NOP miała niewielkie nasilenie.
– Ciężkie NOP występowały rzadko i z podobną częstością w 3 grupach.
– Poważne NOP w czasie trwania badania wystąpiły u 18 dzieci (bez istotnych różnic między grupami) i żaden z nich nie miał, według opinii lekarzy, związku ze szczepieniem (tab. 5.)

Tabela 5. Porównanie częstości występowania NOP i poważnych NOP w zależności od rodzaju szczepionki i schematu szczepienia (analiza ITT)

^a obliczone przez autora opracowania na podstawie danych zawartych w artykule
grupa I – grupa szczepiona wg schematu DTaP-IPV-Hib-HBV [2-4-6] + MenC-TT; grupa II – grupa szczepiona wg schematu HBV + DTaP-IPV-Hib-HBV [2-6] + DTaP-IPV-Hib [4] + MenC-TT; grupa III – grupa szczepiona wg schematu DTaP-IPV-Hib-HBV [2-4-6] + MenC-CRM ITT (intention-to-treat) – analiza zgodna z zaplanowanym leczeniem; NOP – niepożądany odczyn poszczepienny
_____________________________________________________________________

Wnioski

Jednoczesne podanie dwóch dawek szczepionki przeciwko meningokokom grupy C sprzężonej z toksoidem tężcowym i 6-walentnej szczepionki skojarzonej DTaP-IPV-Hib-HBV jest równie bezpieczne i co najmniej tak samo skuteczne jak jednoczesne podanie trzech dawek szczepionki przeciwko meningokokom grupy C sprzężonej z toksoidem błoniczym oraz szczepionki DTaP-IPV-Hib-HBV.

Opracowała dr med. Bożena Dubiel
Konsultował dr med. Paweł Grzesiowski
Kierownik Zakładu Profilaktyki Zakażeń i Zakażeń Szpitalnych
Narodowy Instytut Leków w Warszawie

Komentarz

Epidemiologia zakażeń meningokokowych jest w wielu rozwiniętych krajach podobna i obejmuje sporadyczne zachorowania w różnych grupach wiekowych oraz pojawiające się w nieprzewidywalnych okolicznościach epidemie zakażeń inwazyjnych (zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, sepsa). Największą zapadalność na choroby będące wynikiem zakażenia inwazyjnego obserwuje się u dzieci do ukończenia 1. roku życia oraz w wieku 11–15 lat.
Od końca lat 90. XX wieku dostępne są skoniugowane szczepionki przeciwko zakażeniom wywołanym przez N. meningitidis grupy C. Szczepionki te, ze względu na połączenie antygenu polisacharydowego z białkiem nośnikowym, uruchamiają T-zależną odpowiedź poszczepienną i wywołują trwałą pamięć immunologiczną także u dzieci <2. roku życia. Aktywność bakteriobójcza osocza przeciwko meningokokom zmniejsza się w miarę upływu czasu od szczepienia, dlatego wskazane jest podanie dawki przypominającej (w niektórych krajach jest ona obecnie zalecana w 2. rż.).[1]

Aktualnie szczepienia przeciwko meningokokom nie są powszechnie realizowane w całej populacji dziecięcej. Od 2005 roku są one powszechnie tylko w 6 krajach europejskich, co spowodowało znaczne zmniejszenie liczby zachorowań na inwazyjną chorobę meningokokową.[2,3] W związku z pojawieniem się szczepów wysoce zjadliwych o dużym potencjale epidemicznym, w niektórych krajach europejskich wprowadzono interwencyjne szczepienia przeciwko meningokokom grupy C w populacji młodzieży, uzyskując znakomite efekty populacyjne.[4,5] Pierwszym państwem europejskim, w którym wdrożono szczepienia przeciwko meningokokom, była Wielka Brytania (rok 1999). Objęto nimi zarówno niemowlęta, jak i dzieci starsze oraz młodzież do 18 lat, co spowodowało szybkie zmniejszenie zapadalności na inwazyjne zakażenia oraz wytworzenie odporności zbiorowiskowej. Wprawdzie efekt ochronny szczepień utrzymał się, jednak ze względu na obserwowane z czasem zmniejszenie stężenia przeciwciał, w 2006 roku wprowadzono dawkę przypominającą w postaci skojarzonej szczepionki skoniugowanej Hib-MenC.

W Polsce, według danych Krajowego Ośrodka Referencyjnego ds. Diagnostyki Bakteryjnych Zakażeń Ośrodkowego Układu Nerwowego, od 1997 roku stale zwiększa się udział meningokoków grupy C w etiologii zakażeń ośrodkowego układu nerwowego (OUN), które aktualnie stanowią prawie 40% wszystkich inwazyjnych zakażeń menigokokowych. Ponadto pojawiają się ogniska zachorowań wywołanych przez szczepy należące do klonów wysoce zjadliwych.[6,7]

Stale zwiększająca się liczba szczepionek podawanych w pierwszym półroczu życia jest istotnym wyzwaniem dla wakcynologów. W uodparnianiu dzieci coraz częściej stosuje się szczepionki wysoce skojarzone, tj. zabezpieczające przed 4 i więcej różnymi chorobami zakaźnymi.[8,9] Jest to związane ze zwiększającą się ogólnie liczbą szczepionek dla niemowląt, a co za tym idzie z dużą liczbą wkłuć, które są konieczne do ich podania w postaci monowalentnej. Inne korzyści wynikające z wdrażania szczepionek wysoce skojarzonych, to zwiększenie odsetka zaszczepionej populacji (wszystkie szczepionki są podane w jednym wstrzyknięciu) oraz zmniejszenie kosztów związanych z realizacją programu szczepień (m.in. zmniejszenie liczby wizyt lekarskich) i zawartych w szczepionkach substancji dodatkowych (np. konserwantów). Zarejestrowane obecnie szczepionki 5- i 6-walentne charakteryzują się podobną skutecznością jak ich monowalentne odpowiedniki, a także małą reaktogennością.[10,11] Stwarza to możliwość jednoczesnego podania z nimi nowych szczepionek, w tym skoniugowanych szczepionek przeciwko pneumokokom oraz meningokokom grupy C lub niedawno zarejestrowanych szczepionek przeciwko rotawirusom.[12]

Autorzy komentowanej pracy poddali prospektywnej analizie immunogenność i reaktogenność skoniugowanej szczepionki przeciwko meningokokom grupy C sprzężonej z toksoidem tężcowym (MenC-TT), którą podawano w 2 dawkach jednocześnie z 6-walentną szczepionką przeciwko błonicy, tężcowi, krztuścowi (bezkomórkowa), wirusowemu zapaleniu wątroby typu B, poliomyelitis (inaktywowana) oraz Haemo-philus influenzae typu b (DTaP-HBV-IPV-Hib) lub 5-walentną szczepionką przeciwko błonicy, tężcowi, krztuścowi (bezkomórkowa), poliomyelitis (inaktywowana) oraz Haemophilus influenzae typu b (DTaP–IPV-Hib). Natomiast w grupie kontrolnej podawano w 3 dawkach inną szczepionkę przeciwko meningokokom grupy C (skoniugowaną z białkiem błoniczym CRM197) jednocześnie z 6-walantną szczepionką DTaP-HBV-IPV-Hib. Autorzy wykazali, że jednoczesne podanie tych szczepionek było bezpieczne i nie zmniejszyło immunogenności żadnego z podawanych antygenów. Ta sama grupa badaczy oceniła także bezpieczeństwo i skuteczność nowej, skojarzonej szczepionki przeciwko Hib i meningokokom (Hib-MenC), uzyskując wysoki (99%) wskaźnik seroprotekcji w zakresie badanych antygenów, przy czym znamiennie większe stężenia przeciwciał obserwowano w grupie otrzymującej szczepionkę skojarzoną Hib-MenC niż w grupie otrzymującej dwie monowalentne szczepionki.[13] Podobnie jak w komentowanym badaniu, nie stwierdzono zwiększonej reaktogenności przy jednoczasowym podaniu tych szczepionek.

Wyniki komentowanego badania stanowią kolejny, istotny krok w kierunku rozszerzenia programu szczepień ochronnych o szczepionki wysoce skojarzone oraz przeciwko meningokokom. Z przedstawionego badania można wysnuć następujące praktyczne wnioski:
1) szczepionki skoniugowane przeciwko meningokokom są immunogenne w pierwszym półroczu życia
2) jednoczesne podanie szczepionki skojarzonej przeciwko błonicy, tężcowi, krztuścowi, WZW typu B, poliomyelitis, Hib oraz monowalentnej szczepionki skoniugowanej przeciwko meningokokom z grupy C jest skuteczne i bezpieczne
3) u niemowląt szczepionka przeciwko meningokokom grupy C skoniugowana z toksoidem tężcowym (2 dawki) wykazuje podobny wskaźnik seroprotekcji jak szczepionka skoniugowana z toksoidem błoniczym (3 dawki).

Należy także zwrócić uwagę na jeszcze inną obserwację autorów komentowanego badania. W jednej z badanych grup (grupa II – przyp. red.) dzieci szczepiono w schemacie podobnym do schematu aktualnie obowiązującego w Polsce. Pierwszą dawkę szczepionki przeciwko WZW typu B podawano w 1. dobie życia dziecka, w 2. miesiącu życia otrzymywały one szczepionkę 6-walentną (DTaP-HBV-IPV--Hib), w 4. miesiącu – 5-walentną (DTaP-IPV-Hib), a w 6. miesiącu – ponownie szczepionkę 6-walentną (DTaP-HBV-IPV-Hib). W wyniku tak skomponowanego schematu szczepienia dzieci otrzymywały 3 dawki szczepionki przeciwko WZW typu B w schemacie 0, 2 i 6 miesięcy. Seroprotekcja uzyskana w zakresie przeciwciał anty-HBs wynosiła 100% (95% CI: 96,6–100).
Taki wynik wskazuje na możliwość zamiennego stosowania preparatów tego samego producenta w celu uniknięcia podawania "nadliczbowych" dawek antygenu HBs, co miałoby miejsce w przypadku stosowania we wszystkich terminach (2., 4., 6. mż.) szczepionki 6-walentnej (DTaP-HBV-IPV-Hib).

dr med. Paweł Grzesiowski
Kierownik Zakładu Profilaktyki Zakażeń i Zakażeń Szpitalnych
Narodowy Instytut Leków w Warszawie

Piśmiennictwo do komentarza

1. De Wals P.: Immunization strategies for the control of serogroup C meningococcal disease in developed countries. Expert Rev. Vaccines, 2006; 5 (2): 269–275
2. Trotter C.L., Ramsay M.E.: Vaccination against meningococcal disease in Europe: review and recommendations for the use of conjugate vaccines. FEMS Microbiol. Rev., 2007; 31 (1): 101–107
3. Borrow R., Miller E.: Long-term protection in children with meningococcal C conjugate vaccination: lessons learned. Expert Rev. Vaccines, 2006; 5 (6): 851–857
4. Balmer P., Borrow R., Miller E.: Impact of meningococcal C conjugate vaccine in the UK. J. Med. Microbiol., 2002; 51 (9): 717–722
5. Larrauri A., Cano R., Garcia M., Mateo S.: Impact and effectiveness of me ningococcal C conjugate vaccine following its introduction in Spain. Vaccine, 2005; 23 (32): 4097–4100
6. Skoczynska A., Hryniewicz W.: Epidemiology and therapy of infections caused by Neisseria meningitidis. Pol. Merkur. Lekarski, 2003; 15 (89): 459–462
7. Skoczynska A., Kadlubowski M., Wasko I., Hryniewicz W.: Characterisation of Neisseria meningitidis C:2b:P1.2,5 isolates in Poland. Clin. Microbiol. Infect., 2006; 12 (10): 1027–1030
8. Thompson L.A., Irigoyen M., Matiz L.A. i wsp.: The impact of DTaP-IPV-HB vaccine on use of health services for young infants. Pediatr. Infect. Dis. J., 2006; 25 (9): 826–831
9. Freed G.L., Cowan A.E., Clark S.J. i wsp.: Use of a new combined vaccine in pediatric practices. Pediatrics, 2006; 118 (2): 251–257
10. Aristegui J., Dal-Re R., Diez-Delgado J. i wsp.: Comparison of the reactogenicity and immunogenicity of a combined diphtheria, tetanus, acellular pertussis, hepatitis B, inactivated polio (DTPa-HBV-IPV) vaccine, mixed with the Haemophilus influenzae type b (Hib) conjugate vaccine and administered as a single injection, with the DTPa-IPV/Hib and hepatitis B vaccines administered in two simultaneous injections to infants at 2, 4 and 6 months of age. Vaccine, 2003; 21 (25-26): 3593–3600
11. Riedemann S., Reinhardt G., Jara J. i wsp.: Immunogenicity and reacto-genicity of combined versus separately administered DTPw-HBV and Hib vaccines given to healthy infants at 2, 4 and 6 months of age, with a booster at 18 months. Scand. J. Infect. Dis., 2006; 38 (5): 350–356
12. Knuf M., Habermehl P., Cimino C. i wsp.: Immunogenicity, reactogenicity and safety of a 7-valent pneumococcal conjugate vaccine (PCV7) concurrently administered with a DTPa-HBV-IPV/Hib combination vaccine in healthy infants. Vaccine, 2006; 24 (22): 4727–4736
13. Tejedor J., Moro M., Ruiz-Contreras J. i wsp.: Immunogenicity and reactogenicity of primary immunization with a novel combined Haemophilus influenzae type b and Neisseria meningitides sSerogroup C-tetanus toxoid conjugate vaccine coadministered with a Diphtheria-tetanus-acellular Pertussis-hepatitis B-inactivated poliovirus vaccine at 2, 4 and 6 months. Pediatr. Infect. Dis. J., 2007; 26 (1): 1–7