Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B

łac. hepatitis viralis chronica B
ang. chronic viral hepatitis B

Definicja

Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B to przewlekła (>6 mies.) choroba wątroby, charakteryzująca się zmianami martwiczo-zapalnymi, wywołana przetrwałym zakażeniem HBV.

Epidemiologia

Dane ogólne jak w ostrym WZW typu B. Liczba przewlekle zakażonych HBV w Polsce nie jest dokładnie określona.

Etiologia i patogeneza

Tak jak w ostrym WZW typu B. W zakażeniach przewlekłych DNA HBV występuje w formie zintegrowanej z genomem hepatocytu i innych komórek oraz w postaci episomalnej, cccDNA (covalently closed circular DNA). HBV jest wirusem onkogennym – przewlekłe zakażenie powoduje raka wątrobowokomórkowego. Jego rozwój ma związek z białkiem X, produktem genomu HBV o własnościach aktywujących transkrypcję DNA. Czynniki sprzyjające przejściu ostrego WZW typu B w zapalenie przewlekłe:
   1) zakażenie okołoporodowe lub we wczesnym dzieciństwie
   2) duża dawka zakażająca (liczba cząsteczek wirusa wywołujących zakażenie)
   3) bezżółtaczkowy przebieg ostrego okresu
   4) łagodny przebieg ostrego okresu
   5) mała aktywność ALT w ostrym okresie
   6) płeć męska
   7) starszy wiek
   8) immunosupresja
   9) stosowanie glikokortykosteroidów w okresie objawów zwiastunowych i rozwiniętej choroby.

Obraz kliniczny

Większość chorych nie odczuwa żadnych dolegliwości. Najczęstszym objawem jest uczucie zmęczenia, dość często – obniżony nastrój.
Początkowo przebieg zwykle bezobjawowy. W badaniu przedmiotowym częste jest nieznaczne powiększenie wątroby, a w cięższych przypadkach miernie nasilona żółtaczka, obecna stale lub pojawiająca się okresowo. Powiększenie śledziony może wystąpić po wielu latach jako jeden z wczesnych objawów nadciśnienia wrotnego. U niektórych chorych pierwsze objawy związane są z rozwiniętą już marskością wątroby lub z pozawątrobowymi powikłaniami związanymi z obecnością kompleksów immunologicznych (guzkowe zapalenie tętnic, leukocytoklastyczne zapalenie naczyń krwionośnych, kłębuszkowe zapalenie nerek). Okresowe zaostrzenia mogą przypominać ostre WZW.

Przebieg naturalny

Cechuje się osobniczą zmiennością i powolnym postępem zmian; zależy od dynamiki włóknienia, które prowadzi do marskiej przebudowy miąższu wątroby. Jest fazowy (tab. 1.); wyróżnia się:
   1) fazę intensywnej replikacji z dodatnim HBeAg – w surowicy poza HBsAg jest obecny HBeAg, a DNA HBV osiąga duże stężenie (>10⁶ IU/ml) przy prawidłowej lub nieco zwiększonej aktywności ALT. Zmiany zapalne i martwicze oraz włóknienie w bioptacie wątrobowym są niewielkie lub może ich w ogóle nie być. U zakażonych w późnym dzieciństwie i u dorosłych okres ten, o wysokiej zakaźności, może trwać krótko.
   2) fazę immunoreaktywności z dodatnim HBeAg – jako powody jej wystąpienia podaje się zmiany w ekspresji antygenów HBV. Ilość DNA HBV w surowicy jest zmienna, lecz mniejsza niż w fazie poprzedniej. Okresowo zwiększona jest aktywność ALT. W tkance wątrobowej zmiany martwiczo-zapalne są mierne lub nasilone, z różnie nasilonym włóknieniem (może narastać). Okres ten trwa miesiącami lub latami i może się zakończyć zanikiem HBeAg z serokonwersją w tym układzie (u 2–15%). U ~4% chorych dochodzi do reserokonwersji. Im częstsze są okresy zaostrzeń, tym bardziej nasila się włóknienie wątroby.
   3) nieaktywne nosicielstwo HBV – obecne są przeciwciała anty-HBe, ilość DNA HBV jest mała – zwykle <2000 IU/ml, ale czasem większa lub DNA może być niewykrywalny. Aktywność ALT pozostaje w normie. Zmiany histopatologiczne zależą od częstości i „głębokości” zmian w okresie poprzednim, stąd różne nasilenie włóknienia i zapalenia. Istnieje ryzyko rozwoju marskości i raka wątrobowokomórkowego. Samoistny zanik HBs i pojawienie się przeciwciał anty-HBs ocenia się na 1–3%/rok po wielu latach wykrywalności DNA HBV w surowicy. Stężenie HBsAg (określenie ilościowe HBsAg – qHBs) osiąga wartości <1000 IU/ml w przypadku genotypu D, natomiast zwykle jest większe u osób zakażonych genotypem A, który jest w Polsce najczęstszy.
   4) HBeAg-ujemne przewlekłe zapalenie wątroby – obecne są przeciwciała anty-HBe, a stężenie DNA HBV jest zmienne, co dotyczy także aktywności ALT oraz wątrobowych zmian martwiczo-zapalnych. Cechy aktywnego zapalenia stwierdza się u 10–30% chorych, u ~0,5% dochodzi do niewydolności wątroby. Okresy zaostrzeń są przeplatane okresami remisji, co jest najważniejszą cechą tej fazy zakażenia. U większości chorych w tej fazie wykrywa się mutacje w genie precore/core promoter HBV, która uniemożliwia syntezę HBeAg.
   5) zakażenie utajone (HBs-Ag ujemne) – najczęściej z niewykrywalnym DNA HBV we krwi (lub okresowo w bardzo małym stężeniu); obecne są przeciwciała anty-HBc, mogą też występować anty-HBs. Zanik HBsAg zmniejsza ryzyko marskości i niewydolności wątroby, ale ryzyko raka wątrobowokomórkowego pozostaje zwiększone w porównaniu z populacją ogólną. Stan immunosupresji może doprowadzić do reaktywacji wirusa z powodu obecności cccDNA HBV.

Rozpoznanie

Badania pomocnicze

   1. Identyfikacja czynnika etiologicznego
W surowicy stwierdza się HBsAg (wykonuje się też oznaczenia ilościowe – qHBsAg) oraz anty-HBc w klasie IgG (anty-HBc całkowite). W zależności od fazy choroby można wykryć także HBeAg lub anty-HBe, a w okresach intensywnej replikacji wirusa również DNA HBV (p. Ostre wirusowe zapalenie wątroby typu B). Oznaczanie ilościowe HBsAg (qHBsAg) u osób nieleczonych pozwala na identyfikację tzw. prawdziwych nosicieli (prawidłowa aktywność ALT, DNA HBV <2000 IU/ml, HBsAg <1000 IU/ml) oraz osób wymagających leczenia lub zagrożonych nawrotem. Wprowadzono oznaczenia genotypu HBV.
   2. Inne badania laboratoryjne
Przed wystąpieniem powikłań wyniki badań laboratoryjnych są często prawidłowe. Najczęściej występuje zwiększenie aktywności aminotransferaz (ALT >AST), zwykle mierne (<100 j./l), a w cięższych przypadkach stałe lub obecne w okresie zaostrzeń zwiększenie stężenia bilirubiny.
   3. Nieinwazyjna ocena włóknienia wątroby
   4. Badanie morfologiczne
Celem badania histologicznego jest ocena nasilenia uszkodzenia wątroby (zmian zapalno-martwiczych i włóknienia) oraz wykluczenie innych przyczyn choroby. W przewlekłym WZW stwierdza się naciek zapalny z komórek jednojądrzastych w przestrzeniach wrotnych oraz martwicę hepatocytów śródzrazikowo z odczynem zapalnym i z różnego stopnia włóknieniem. Ustalenie czynnika etiologicznego przewlekłego zapalenia wątroby wymaga wykazania ekspresji białek antygenowych HBV i HDV (w celu wykluczenia koinfekcji) w hepatocytach.

Kryteria rozpoznania

P. tab. 2.

Postępowanie diagnostyczne

Ocena wstępna pacjentów przewlekle zakażonych HBV obejmuje:
   1) wywiad i badanie przedmiotowe
   2) badania laboratoryjne: morfologia krwi z oceną liczby płytek, ALT, AST, PT, badanie ogólne moczu z oceną białkomoczu
   3) ocenę replikacji wirusa (HBeAg/anty-HBe, DNA HBV, qHBsAg)
   4) wykluczenie zakażeń HCV, HDV, a w uzasadnionych przypadkach (grupa ryzyka) także HIV
   5) biopsję wątroby (w celu oceny stopnia zaawansowania włóknienia i zapalenia wątroby) lub elastografię.

Rozpoznanie różnicowe

Inne przyczyny zwiększenia aktywności ALT/AST:
   1) ostre zapalenie wątroby
   2) przewlekłe WZW typu C lub współistniejące zakażenie HDV (WZW typu D)
   3) autoimmunologiczne zapalenie wątroby
   4) polekowe uszkodzenie wątroby
   5) alkoholowa choroba wątroby
   6) niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby
   7) choroba Wilsona
   8) hemochromatoza
   9) marskość wątroby
   10) pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych
   11) pierwotne zapalenie dróg żółciowych (PBC).

Leczenie

Postępowanie ogólne

   1. Zakaz spożywania alkoholu, który nasila uszkodzenie wątroby i przyśpiesza progresję do marskości.
   2. Chorych na przewlekłe WZW typu B podatnych na WZW typu A należy zaszczepić przeciwko HAV.

Leczenie farmakologiczne

   1. Cele leczenia
Ostatecznym celem jest eradykacja HBV. Obecnie jest to nieosiągalne z powodu episomalnej formy cccDNA HBV, dlatego należy dążyć do uzyskania pełnej supresji replikacji HBV (potwierdzanej za pomocą testu PCR w czasie rzeczywistym [real time PCR]), a następnie do eliminacji HBsAg i pojawienia się przeciwciał anty-HBs. Zawartość cccDNA odzwierciedla w większym stopniu stężenie qHBsAg niż poziom replikacji HBV; badanie to może służyć do nieinwazyjnej oceny zawartości wirusowego DNA w wątrobie. Zmniejszanie się stężenia qHBs jest dobrym wykładnikiem skuteczności leczenia. Celem leczenia jest więc zapobieżenie rozwojowi marskości wątroby i raka wątrobowokomórkowego, przedłużenie życia i poprawa jego jakości oraz zahamowanie rozprzestrzeniania się zakażenia.
Cele szczegółowe zależą od zaawansowania zmian:
   1) zapalenie przewlekłe bez marskości – regresja, ewentualnie zahamowanie lub spowolnienie zmian zapalnych i włóknienia wątroby
   2) marskość wyrównana – zahamowanie postępu do marskości niewyrównanej
   3) marskość niewyrównana i przeciwwskazania do przeszczepienia wątroby – wydłużenie czasu przeżycia
   4) manifestacje pozawątrobowe zakażenia HBV – zahamowanie lub regresja.

Cele pośrednie:
   1) normalizacja biochemicznych wskaźników zapalenia wątroby
   2) u chorych HBeAg(+) serokonwersja do anty-HBe.
   2. Kwalifikacja do leczenia – zarówno chorych HBeAg(+), jak i HBeAg(–) – wymagane wykazanie obecności HBsAg przez ≥6 mies. oraz spełnienie 2 z 3 kryteriów ocenianych w tym samym czasie
   1) DNA HBV >2000 IU/ml (~10 000 kopii/ml)
   2) aktywność ALT przekraczająca górną granicę normy
   3) cechy zapalenia lub włóknienia wątroby – cechy przewlekłego zapalenia ocenia się w badaniu histologicznym wątroby (obecnie ograniczone zastosowanie). Do oceny stopnia zaawansowania włóknienia można wykorzystać metody elastograficzne określające sztywność tkanki wątrobowej mierzoną w kPa, jednak w przypadku współistnienia innych chorób wątroby lub rozbieżności między otrzymanym wynikiem a stanem klinicznym metodą referencyjną pozostaje badanie histologiczne bioptatu wątroby.
Chorzy będący w fazie immunotolerancji zakażenia HBV (p. wyżej), zwłaszcza <30. rż., bez klinicznych cech choroby wątroby i bez dodatniego wywiadu rodzinnego w kierunku raka wątrobowokomórkowego i/lub marskości wątroby o nieustalonej etiologii nie wymagają biopsji wątroby ani leczenia przeciwwirusowego. Należy u nich oznaczać aktywność ALT co 3 mies. oraz okresowo oceniać stopień zaawansowania włóknienia wątroby metodą nieinwazyjną. Leczenie rozpoczyna się dopiero w razie wzrostu aktywności ALT lub wykazania włóknienia wątroby.
U chorych z obciążającym wywiadem rodzinnym (występowanie HCC i/lub marskości wątroby o nieustalonej etiologii) powinno się wykonać biopsję wątroby i w razie stwierdzenia cech przewlekłego zapalenia niezwłocznie rozpocząć leczenie. Również niezwłocznie należy leczyć chorych z rozpoznaną marskością wątroby, niezależnie od poziomu wiremii HBV.
Leczenie zapobiegające nawrotom utajonego zakażenia HBV rozważa się także przed chemioterapią przeciwnowotworową lub immunosupresją albo w jej trakcie u wszystkich chorych, u których stwierdzono HBsAg lub tylko anty-HBc, nawet przy niewykrywalnym DNA HBV.
   3. Leki
   1) interferony α (s.c., nie indukują oporności HBV): IFN-α2a, IFN-α2b i pegylowany (PegIFN-α2a). Przeciwwskazania: choroby autoimmunologiczne (w tym nieleczona nadczynność tarczycy), duża depresja (niepoddająca się leczeniu), zaawansowana niewydolność serca, niewyrównana marskość wątroby, stan po przeszczepieniu narządu, małopłytkowość (<100 000/µl), ciąża. Działania niepożądane: najczęściej objawy grypopodobne, zmęczenie, pogorszenie łaknienia, zmniejszenie masy ciała, zwiększona utrata włosów; rzadziej efekty mielosupresyjne (neutropenia, małopłytkowość), lęk, rozdrażnienie, depresja (także myśli samobójcze).
   2) nukleozydowe i nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (analogi nukleozydów/nukleotydów – AN; stosowane p.o.): adefowir (ADV), entekawir (ETV), lamiwudyna (LMV), telbiwudyna (LDT; niedostępna w Polsce), dizoproksyl tenofowiru (TDF) i alafenamid tenofowiru (TAF). Z reguły są dobrze tolerowane, jedynie w przypadku ADV i TDV występuje (rzadko) nefrotoksyczność (konieczne jest monitorowanie czynności nerek, szczególnie podczas terapii TDV).
   4. Zasady i czas trwania leczenia
Lekiem pierwszego wyboru u przewlekle zakażonych HBV, dotychczas nieleczonych, powinien być jeden z leków o największej udowodnionej skuteczności i największym bezpieczeństwie stosowania w danej grupie: spośród IFN powinien to być PegIFN-α2a, a z AN – ETV, TDF lub TAF. LMV nie powinna być lekiem pierwszego wyboru ze względu na duże ryzyko selekcji szczepów opornych, która po 5 latach występuje u 70% leczonych. Generuje też oporność na inne AN i ogranicza możliwość ich stosowania, a także zwiększa ryzyko szerzenia się zakażeń szczepami lekoopornymi. Oporność HBV na ETV po kilku latach stosowania nieznacznie przekracza 1%, natomiast do tej pory nie opisano oporności na TDF i TAF.
   1) U chorych dotychczas nieleczonych stosuje się monoterapię PegIFN-α2a (lepsza odpowiedź u zakażonych genotypem A, który dominuje w Polsce). Leczenie prowadzi się przez 48 tyg. (1 iniekcja/tydz.). W przypadku przerwania lub niepowodzenia leczenia u chorych, u których nadal jest ono wskazane (spełniają kryteria), stosuje się ETV, TDF lub TAF. U chorych z przeciwwskazaniami do leczenia IFN (w tym ze zdekompensowaną marskością wątroby) AN są lekami pierwszego wyboru.
   2) W przypadku podejrzenia lekooporności u pacjentów leczonych AN konieczne są badania w kierunku swoistych mutacji HBV. W razie potwierdzenia oporności na stosowany lek należy zastąpić go innym silnym AN (niezależnie od statusu w układzie HBeAg/anty-HBeAg): LMV ⇒ TDF lub TAF; ETV ⇒ TDF lub TAF; ADV, TDF lub TAF ⇒ ETV. U chorych leczonych jednym AN w przypadku stwierdzenia lekooporności wtórnej lub częściowej odpowiedzi wirusologicznej należy sprawdzić, czy nie doszło do nadkażenia/współzakażenia HDV; zalecane zasady zamiany AN w takich przypadkach: LMV ⇒ TDF lub TAF; ETV ⇒ TDF lub TAF; TDF lub TAF ⇒ ETV; ADV ⇒ ETV, TDF lub TAF (szczególnie jeśli chory wcześniej przyjmował LMV). U pacjentów z częściową odpowiedzią wirusologiczną można też rozważyć dodanie drugiego AN do już stosowanego. Zawsze należy rozważyć możliwość leczenia PegIFN-α2a.
   3) Chorych z marskością wątroby i wykrywalnym DNA HBV (niezależnie od poziomu wiremii i aktywności ALT) należy pilnie leczyć ETV, TDF lub TAF.
   4) Chorych zakwalifikowanych do przeszczepienia wątroby należy pilnie leczyć ETV (1 mg/d), TDF albo TAF, a po transplantacji (jeśli wykrywalny jest DNA HBV) kontynuować terapię bezterminowo.
   5) Chorych z niewyrównaną (aktualnie lub w wywiadzie) czynnością wątroby (kategoria B i C wg Childa i Pugha) należy pilnie leczyć ETV (1 mg/d) lub TDF, niezależnie od aktywności ALT.
   6) Nie ma jednoznacznych kryteriów zakończenia leczenia AN; przyjmuje się, że u chorych HBeAg(+) jest to serokonwersja w układzie „e” utrzymująca się przez 12 mies. nieprzerwanego leczenia z normalizacją aktywności ALT i wiremią <2000 IU/ml. U chorych HBeAg(–) jedynym serologicznym kryterium skuteczności leczenia jest zanik HBsAg i pojawienie się anty-HBs; rzadko jednak uzyskuje się taki efekt, stąd w praktyce leczenie prowadzi się w sposób ciągły, oznaczając HBsAg i DNA HBV co 12 mies. U chorych wyjściowo HBeAg(+) w przypadku przerwania leczenia AN należy co 3–6 mies. oznaczyć DNA HBV, HBeAg i anty-HBe, a HBsAg co 12 mies.
Próba odstawienia leków nie zawsze kończy się powodzeniem – często terapia trwa wiele lat, a nawet do końca życia.

Monitorowanie

Monitorowanie w kierunku raka wątrobowokomórkowego

P. rozdz. III.J.17.4. w: Gajewski P. (red.): Interna Szczeklika 2018. Medycyna Praktyczna, Kraków 2018: 1223–1226.

Monitorowanie tolerancji leczenia przeciwwirusowego

Leczenie IFN: początkowo po tygodniu, następnie co 4 tyg. należy kontrolować liczbę leukocytów, neutrofilów i płytek krwi – w razie spadku trzeba zmniejszyć dawkę leku lub pominąć jedną dawkę; ciężka leukopenia, neutropenia i małopłytkowość (<2% chorych) wymagają przerwania leczenia. Co 4 tyg. należy oznaczać ALT, a stężenia TSH co 12 tyg.
Leczenie AN: w trakcie leczenia ADV lub TDF należy co 3 mies. (częściej u chorych z uszkodzeniem nerek) kontrolować parametry czynności nerek – stężenie kreatyniny i wydalanie fosforanów z moczem. Leczenie ETV, TDF i TAF jest na ogół bardzo dobrze tolerowane i bezpieczne. Przerwanie leczenia AN może prowadzić do zaostrzenia choroby. U takich chorych należy co 6 mies. oznaczać aktywność ALT i parametry kliniczne, a w razie stwierdzenia wzrostu aktywności ALT oznaczyć DNA HBV.

Ocena skuteczności leczenia

Kryteria skuteczności leczenia:
   1) biochemiczne – normalizacja aktywności ALT
   2) wirusologiczne – zanik DNA HBV w surowicy (próg wykrywalności 15 IU/ml), a u chorych HBeAg(+) zanik HBeAg z wytworzeniem anty-HBe
   3) histologiczne – zmniejszenie nasilenia zmian martwiczo-zapalnych w wątrobie o ≥2 pkt w porównaniu z badaniem przed leczeniem.
Odpowiedź pełna oznacza spełnienie kryteriów biochemicznego i wirusologicznego, którym towarzyszy klirens HBsAg i pojawienie się przeciwciał anty-HBs.
Leczenie IFN: w 12. i 24. tyg. leczenia oznacza się DNA HBV i qHBsAg. Kryteria braku odpowiedzi:
   1) chorzy HBeAg(+)

• zakażeni genotypem A lub D – stężenie qHBsAg nie zmniejszyło się po 12 tyg.
• zakażeni genotypem B lub C – stężenie qHBsAg wynosi >20 000 IU/ml po 12 tyg.
• niezależnie od genotypu (lub gdy nie jest znany) – poziom DNA HBV nie zmniejszył się o ≤2 log₁₀ po 12 tyg. lub stężenie qHBsAg wynosi >20 000 IU/ml po 24 tyg.

2) chorzy HBeAg(–) – stężenie qHBsAg nie zmniejszyło się po 12 tyg., poziom DNA HBV nie zmniejszył się o ≥2 log₁₀ po 12 tyg.
Docelowy efekt leczenia IFN (eliminacja HBsAg i serokonwersja do anty-HBs) zwykle stwierdza się wiele lat po jego zakończeniu, a rzadko w czasie terapii, dlatego zadowalające jest osiągnięcie wiremii HBV <2000 IU/ml. U takich chorych należy co 6 mies. oznaczyć ALT, DNA HBV i HBsAg. W razie wzrostu aktywności ALT i/lub DNA HBV powyżej wartości progowych kwalifikujących do leczenia powinno się je rozpocząć, stosując AN (ETV, TDF lub TAF); nie powtarza się leczenia IFN.
U chorych, u których doszło do zaniku HBsAg, w monitorowaniu uwzględnia się również stężenie anty-HBs, ze względu na ryzyko ponownego pojawienia się HBsAg.
Leczenie AN: za skuteczne uznaje się leczenie, które prowadzi do zmniejszenia replikacji HBV poniżej progu detekcji DNA HBV w surowicy (15 IU/ml). Zwykle wiąże się to z poprawą biochemiczną i histologiczną wątroby. ALT i DNA HBV oznacza się co 3–6 mies. Kryteria odpowiedzi na leczenie:
   1) odpowiedź pełna – niewykrywalna wiremia, zanik HBsAg i pojawienie się anty-HBs
   2) odpowiedź wirusologiczna – niewykrywalna wiremia HBV, wykrywalny HBsAg
   3) częściowa odpowiedź wirusologiczna – zmniejszenie wiremii o >1 log₁₀ IU/ml w porównaniu z wartością wyjściową i utrzymywanie się jej >6 mies. trwania leczenia, po wykluczeniu nieprzestrzegania zasad leczenia przez chorego
   4) przełom wirusologiczny – wzrost wiremii o ≥1 log₁₀ IU/ml u chorych z poprzednio niewykrywalną wiremią (po wykluczeniu nieprzestrzegania zasad leczenia przez chorego); zwykle związany z selekcją szczepu lekoopornego
5) pierwotna lekooporność na leczenie – brak zmniejszenia wiremii o ≥1 log₁₀ IU/ml w porównaniu z wartością wyjściową w pierwszych 3 mies. leczenia, po wykluczeniu nieprzestrzegania zasad leczenia przez chorego.

Obserwacja chorych niezakwalifikowanych do leczenia przeciwwirusowego

   1. Chorzy z aktywnym zakażeniem HBV (HBeAg(+), DNA HBV ≥10⁶ kopii/ml, ALT w normie)
   1) oznaczenie ALT co 3 mies. przez pierwszy rok w celu oceny stabilności replikacji, następnie co 3–6 mies.
   2) biopsja wątroby/elastografia lub leczenie, gdy aktywność ALT się zwiększa.
   2. Nosiciele HBsAg (zakażenie nieaktywne)
   1) oznaczenie ALT co 3 mies. przez pierwszy rok w celu oceny stabilności replikacji, następnie co 6–12 mies.
   2) jeśli aktywność ALT się zwiększa, sprawdzenie wartości DNA HBV i qHBsAg i wykluczenie innej przyczyny zapalenia wątroby
   3) w celu oceny ew. rozwoju włóknienia wątroby można przeprowadzać co rok badanie elastograficzne.

Monitorowanie reaktywacji zakażenia HBV u chorych leczonych z powodu WZW typu C

Ryzyko reaktywacji i zaostrzenia zakażenia HBV u chorych z koinfekcją HCV leczonych DAA występuje głównie u osób HBsAg(+). Przed rozpoczęciem leczenia WZW typu C u osób z HBSgA(+) lub anty-HBc(+) wskazane jest oznaczenie DNA HBV, a w czasie leczenia oznaczanie aktywności ALT co 2–4 tyg.
1) DNA HBV niewykrywalne przed rozpoczęciem leczenia WZW typu C:

• w przypadku wzrostu aktywności ALT w czasie leczenia DAA należy niezwłocznie oznaczyć DNA HBV i, nie czekając na wynik, rozpocząć leczenie AN (ETV lub TDF) równolegle do stosowania DAA
• gdy aktywność ALT się zmniejsza w ciągu pierwszych 4 tyg. leczenia DAA, należy regularnie powtarzać oznaczanie DNA HBV do końca trwania leczenia WZW typu C, a w razie przypadku wykrycia DNA HBV niezwłocznie rozpocząć leczenie AN

   2) DNA HBV wykrywalne przed rozpoczęciem leczenia WZW typu C – należy rozpocząć leczenie AN (ETV lub TDF) na 1 mies. przed rozpoczęciem leczenia DAA
   3) chorzy leczeni z powodu WZW typu B przed rozpoczęciem leczenia WZW typu C – terapię należy kontynuować niezależnie od leczenia DAA.

Powikłania

   1. Marskość wątroby
Rozwija się w ciągu 5 lat u 8–20% chorych na przewlekłe WZW typu B. Czynniki ryzyka: intensywna replikacja HBV, towarzyszące zakażenie HCV i HIV, średni lub starszy wiek, płeć męska, częste zaostrzenia, spożywanie alkoholu.
   2. Rak wątrobowokomórkowy
Występuje zarówno u chorych z marskością (2,2% chorych rocznie w marskości wyrównanej, do 10% w niewyrównanej [oszacowanie maksymalne, nie dotyczy Polski]), jak i bez marskości (0,1% rocznie); częstszy u chorych >45. rż. i z dodatnim wywiadem rodzinnym.
   3. Choroby spowodowane kompleksami immunologicznymi
Występują rzadko, najczęściej: przewlekłe kłębuszkowe zapalenie nerek, guzkowe zapalenie tętnic i krioglobulinemia mieszana.

Sytuacje szczególne

Ciąża i karmienie piersią

Zakażenie HBV nie jest bezwzględnym przeciwwskazaniem do zajścia w ciążę, lecz większość leków (z wyjątkiem TDF) jest w ciąży przeciwwskazana lub ich bezpieczeństwo nieznane. Jeśli chora bez zaawansowanego włóknienia wątroby w stopniu F3–F4 planuje wkrótce ciążę, to leczenie można odroczyć do czasu urodzenia dziecka. W przypadku zaawansowanego włóknienia należy wdrożyć leczenie (zaleca się PegIFN-α2a) i zastosować skuteczną antykoncepcję. W razie zajścia w ciążę podczas leczenia można stosować tylko TDF (lub rozważyć przerwanie leczenia, jeśli włóknienie nie jest zaawansowane).
Ryzyko transmisji wertykalnej wynosi 5–15%. Czynniki ryzyka zakażenia noworodka, najczęściej okołoporodowo, to wiremia HBV u kobiety w ciąży >200 000 IU/ml. Na przełomie II i III trymestru należy oznaczyć stężenie DNA HBV – jeśli przekracza podaną wartość, sugeruje się stosowanie TDF w III trymestrze i rozważenie cesarskiego cięcia. Niezależnie od wiremii HBV każdy noworodek urodzony przez matkę zakażoną HBV powinien otrzymać immunoglobulinę anty-HBV (oprócz pierwszej rutynowej dawki szczepionki stosowanej u wszystkich noworodków). Dla noworodków o masie urodzeniowej <2000 g zaleca się 4 dawki szczepionki. Między 9. a 18. mies. życia oznacza się HBsAg, anty-HBs oraz anty-HBc w klasie IgG. Niezakażonym niemowlętom nieodpowiadającym na szczepienie zaleca się dodatkową serię szczepień i ponowne badanie anty-HBs.
Nie ma przeciwwskazań do karmienia piersią.

Profilaktyka reaktywacji zakażenia HBV podczas leczenia immunosupresyjnego

Reaktywacja HBV jest definiowana jako nagły, przynajmniej 100-krotny wzrost stężenia DNA HBV u osób z uprzednio wykrywalnym DNA HBV lub ponowna wykrywalność DNA HBV u osoby, u której nie stwierdzono wiremii przed rozpoczęciem terapii immunosupresyjnej, biologicznej lub chemioterapii przeciwnowotworowej.
Stosowanie leków o działaniu immunosupresyjnym u osób z utajonym zakażeniem HBV (p. Przebieg naturalny) może doprowadzić do reaktywacji replikacji HBV, prowadzącej do ciężkiego zapalenia wątroby i/lub jej niewydolności u 25–50% chorych. Ryzyko reaktywacji jest różne dla poszczególnych leków (tab. 3.). Najczęściej reaktywację zakażenia stwierdza się u chorych poddawanych chemioterapii R-CHOP z powodu chłoniaka oraz u chorych leczonych samym rytuksymabem. U chorych HBsAg(+) poddawanych standardowej chemioterapii odsetek ten sięga 70%; dotyczy to także chemioterapii stosowanej z powodu guzów litych. Zarejestrowano także reaktywację (0,3–9%) u osób po przebytym WZW typu B o wzorze serologicznym: HBsAg(–), anty-HBc(+) i DNA HBV(–). Małe ryzyko (<1%) wiąże się ze stosowaniem glikokortykosteroidów w dawce ≤10–20 mg prednizonu do 4 tyg. (rośnie wraz ze stosowaniem większych dawek lub przez dłuższy czas) oraz azatiopryny, merkaptopuryny, metotreksatu; w tych przypadkach leczenie profilaktyczne nie jest konieczne, z wyjątkiem chorych z DNA HBV wykrywalnym we krwi. Ryzyko reaktywacji dla różnych leków biologicznych – tab. 3.

U każdego chorego przed planowanym leczeniem immunosupresyjnym należy przeprowadzić diagnostykę w kierunku potencjalnego zakażenia HBV: w pierwszej kolejności oznaczyć anty-HBc i HBsAg. Pacjenci HBsAg(+) muszą mieć oznaczone DNA HBV. Dodatni wynik oznaczenia DNA HBV jest bezwzględnym wskazaniem do leczenia profilaktycznego za pomocą AN (ETV lub TDV) przez cały okres leczenia immunosupresyjnego i dodatkowo przez ≥6 mies. po jego zakończeniu. W przypadku stosowania leków o dużym ryzyku reaktywacji zakażenia HBV leczenie AN powinno zostać przedłużone do 12 mies. od zakończenia leczenia immunosupresyjnego. W przypadku osób HBsAg(+) z niewykrywalną wiremią oraz osób z markerami przebytego zakażenia HBV, czyli HBsAg(–) i anty-HBc(+), leczenie AN powinno się stosować, jeśli otrzymują one leki immunosupresyjne z grupy dużego lub średniego ryzyka reaktywacji zakażenia HBV. U wszystkich chorych leczonych immunosupresyjnie należy co 3 mies. oznaczać DNA HBV i aktywność ALT niezależnie od tego, czy jednocześnie stosowany jest AN. U chorych nieotrzymujących AN (leczonych preparatami o małym ryzyku reaktywacji) w przypadku wykrycia obecności DNA HBV należy jak najszybciej wdrożyć leczenie AN. W przypadku spodziewanego dłuższego czasu oczekiwania na wynik badania DNA HBV należy rozważyć włączenie AN wkrótce po stwierdzeniu wzrostu aktywności ALT. AN pierwszego wyboru do zastosowania w stanach zagrażających reaktywacją HBV są ETV lub TDF.
U osób anty-HBs(–), u których planowane jest leczenie immunosupresyjne, należy rozważyć szczepienie przeciwko WZW typu B.

Rokowanie

Leczenie PegIFN po roku powoduje serokonwesję w anty-HBe u ~30% chorych. Zanik HBsAg z pojawieniem się przeciwciał anty-HBs stwierdza się u 3–5% chorych po 12 mies. leczenia i maks. u 30% po kilku latach od zakończenia terapii.
U >90% chorych leczonych tenofowirem i entekawirem po upływie 3–5 lat DNA HBV jest niewykrywalny.
Poważne powikłania (marskość, niewydolność wątroby, rak wątrobowokomórkowy) rozwiną się u 15–40% przewlekle zakażonych HBV. W ciągu 5 lat umiera 14–20% chorych z wyrównaną marskością, a z niewyrównaną – od 70% do >80%.

Wpływ na aktywność życiową

Tak jak w ostrym WZW typu B. Nie ma przeciwwskazań do kontynuowania pracy zawodowej (z wyjątkiem stanowisk o szczególnym obciążeniu fizycznym), jak również zajęć rekreacyjnych i uprawiania sportu.

Zapobieganie

Tak jak w ostrym WZW typu B.