Skuteczność rzeczywista wszystkich skoniugowanych szczepionek przeciwko pneumokokom była podobna

Opracowała mgr Małgorzata Ściubisz
Konsultował dr hab. n. med. Leszek Szenborn, prof. nadzw.

Skróty: CI* – przedział ufności, IChP – inwazyjna choroba pneumokokowa, PCV – skoniugowana szczepionka przeciwko pneumokokom, PCV-7 – skoniugowana 7-walentna szczepionka przeciwko pneumokokom, PCV-10 – skoniugowana 10-walentna szczepionka przeciwko pneumokokom, PCV-13 – skoniugowana 13-walentna szczepionka przeciwko pneumokokom

* Kryteria wyboru badań, opis procesu kwalifikacji oraz słownik podstawowych pojęć używanych w opisie badań klinicznych znajdują się na stronie internetowej Medycyny Praktycznej w zakładce Artykuły (www.mp.pl/artykuly/slownik) oraz w Med. Prakt. Szczepienia. 1/2015, s. 44–45.

Metodyka: badanie kliniczno-kontrolne obejmujące okres 8 lat

Populacja: dzieci objęte powszechnym ubezpieczeniem zdrowotnym, mieszkające w prowincji Quebec w Kanadzie

Przypadki (chorzy): 516 dzieci w wieku 2–59 miesięcy, które w latach 2005–2013 zachorowały na IChP potwierdzoną laboratoryjnie

Kontrola: 1767 dzieci dobranych losowo spośród dzieci objętych powszechnym ubezpieczeniem zdrowotnym

Ekspozycja (interwencja): szczepienie ≥1 dawką PCV (wyłącznie PCV-7 lub PCV-10, lub PCV-13) lub ≥2 dawkami (PCV-10 lub PCV-13, lub PCV-10+PCV-13)

Wyniki: Dzieci nieszczepione stanowiły 16% dzieci z grupy przypadków i 19% dzieci z grupy kontrolnej. Wszystkie 3 preparaty cechowała duża skuteczność rzeczywista w zapobieganiu IChP wywołanej przez typy pneumokoka uwzględnione w szczepionce (p. tab.). Skuteczność ≥2 dawek wyłącznie szczepionki PCV-10, wyłącznie PCV-13 lub PCV-10+PCV-13 była podobna.

Komentarz

dr hab. n. med. Leszek Szenborn, prof. nadzw.
Klinika Pediatrii i Chorób Infekcyjnych Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu

Od 10 lat z zainteresowaniem śledzimy publikacje podsumowujące skuteczność kliniczną skoniugowanych szczepionek przeciwko pneumokokom. Szczepionki różnych generacji zawierają antygeny polisacharydów otoczkowych 7 (PCV-7), 10 (PCV-10) lub 13 (PCV-13) serotypów pneumokoków sprzężone z różnymi nośnikami białkowymi. Wprowadzenie szczepionki 7-walentnej doprowadziło do prawie całkowitej eliminacji zakażeń inwazyjnych wywołanych przez typy serologiczne zawarte w szczepionce, wywołało efekt ochrony zbiorowiskowej oraz ograniczyło liczbę nieinwazyjnych postaci zakażeń pneumokokowych (zapalenia płuc i zapalenia ucha środkowego). Następstwem tej bardzo skutecznej interwencji okazało się bezwzględne i względne zwiększenie liczby zachorowań wywołanych przez pneumokoki należące do typów serologicznych nieuwzględnionych w PCV-7, a przede wszystkim przez zjadliwy i oporny na antybiotyki serotyp 19A. Odpowiedzią na zmieniającą się epidemiologię zakażeń pneumokokowych jest wprowadzenie szczepionki 10- i 13-walentnej, które różnią się przede wszystkim sposobem indukowania odporności wobec serotypu 19A oraz zakresem ochrony ze względu na 3 dodatkowe serotypy. Szczepionka PCV-10 generuje znacznie lepszą ochronę krzyżową wobec serotypu 19A (p. Jakie były korzyści programu szczepień przeciwko pneumokokom z użyciem szczepionki 10-walentnej? – przyp. red.) niż PCV-7, a w przypadku PCV-13 podobny do PCV-10 poziom ochrony jest wynikiem indukowania syntezy swoistych przeciwciał. Badania immunologiczne wskazują na istotne różnice w zakresie „jakości” tej odporności generowanej przez obie szczepionki. Ciągle poszukujemy wiarygodnych immunologicznych wskaźników ochrony (correlates of protection) przed zakażeniem, które umożliwiałyby łatwą i powtarzalną ocenę stanu odporności w zaszczepionej populacji. Aktualnie za takie wskaźniki uważa się stężenie swoistych przeciwciał w surowicy oznaczone metodą immunoenzymatyczną, a coraz mniejsze znaczenie mają przeciwciała opsonizacyjne. Ostatnie badania wykazały, że potrzebne do zapewnienia ochrony przed rozwojem inwazyjnej choroby pneumokokowej (IChP) stężenie przeciwciał, wywołanej przez różne serotypy pneumokoka, może się zasadniczo różnić. Stężenie przeciwciał <0,35 µg/ml zapewnia ochronę przed zakażeniem typami serologicznymi: 6A, 6B, 18C i 23F, a stężenie >0,35 µg/ml (3–8-krotnie większe) jest konieczne do zapewnienia ochrony przed zakażeniami wywołanymi przez serotypy: 1, 3, 7F, 19A i 19F.¹ Wiadomo także, że skuteczność skoniugowanych szczepionek przeciwko pneumokokom u pacjentów z grup ryzyka może być mniejsza. Na podstawie analizy zachorowań na IChP w amerykańskim stanie Massachusetts w latach 2002–2014 wykazano, że u 22,1% z 1052 chorych na IChP w wieku <18 lat wcześniej zaszczepionych występował co najmniej 1 czynnik ryzyka – najczęściej upośledzenie odporności (32,7%) lub przewlekła choroba układu oddechowego (22,4%). Pacjenci z grup ryzyka w chwili rozpoznania IChP, w porównaniu z populacją nieobciążoną czynnikami ryzyka, byli starsi (mediana wieku: 54 vs 23 mies.), częściej wymagali hospitalizacji (OR: 2,5 [95% CI: 1,7–3,6]) i byli obarczeni większym ryzykiem zgonu (OR: 3,7 [95% CI: 1,5–8,9]). W ciągu 2 lat badania populacji obciążonych chorobami współistniejącymi potwierdzono 12 zachorowań wywołanych przez serotypy „nieszczepionkowe” pneumokoka, w tym 6/12 (50%) uwzględnionych w PPSV-23 i 6/12 (50%) nieuwzględnionych w żadnej szczepionce.²

Wiadomo także, że szczepionka PCV-10 może mieć nieznaczny wpływ na zmniejszenie liczby zachorowań na przewlekłe wysiękowe zapalenie ucha środkowego wymagające wszczepienia dreników tympanostomijnych, co wykazały obserwacje w grupie >47 000 fińskich dzieci.³ Płonne okazały się początkowe nadzieje związane z wpływem zawartego w PCV-10 białka D H. influenzae na redukcję zakażeń bezotoczkowymi szczepami tej bakterii. To nie powinno dziwić, gdyż etiologia i patofizjologa przewlekłego zapalenia ucha środkowego z wysiękiem u dzieci jest wieloczynnikowa, silnie uwarunkowana cechami osobniczymi oraz bardziej skomplikowana niż samo zakażenie jedną lub drugą bakterią.

Stosowanie szczepień w dużych populacjach i zjawisko zastępowania serotypów wymusiło konieczność monitorowania zakażeń wywołanych przez wszystkie typy serologiczne pneumokoków. Ze względu na bardzo rzadkie występowanie niektórych z nich potrzebujemy więcej czasu (mierzonego w latach) na obiektywną ocenę zjawisk. Wydaje się, że ostateczny efekt programów szczepień w populacji zależeć będzie nie tylko od zapewnienia indywidualnej ochrony, ale także zmniejszenia częstości nosicielstwa. Nie wiadomo jednak, czy dążenie do eliminacji nosicielstwa pneumokoków jest bezwzględnie korzystnym celem szczepień. W badaniach przeprowadzonych w Finlandii, których celem była ocena dodatkowego wpływu szczepionek polisacharydowych (PPSV-23) na nosicielstwo w nosowej części gardła, wykazano zwiększenie częstości nosicielstwa gronkowców w populacjach charakteryzujących się rzadszym nosicielstwem pneumokoków.⁴

W komentowanym badaniu potwierdzono dużą skuteczność rzeczywistą wszystkich generacji szczepionek stosowanych sekwencyjnie w latach 2005–2013 w populacji zamieszkującej ten sam obszar. Wykazano podobną skuteczność kliniczną szczepionki PCV-10 i PCV-13 w zapobieganiu IChP wywołanej przez serotypy nieuwzględnione w PCV-7 u dzieci w wieku <5 lat, w tym wobec typu 19A, co przede wszystkim potwierdza skuteczność krzyżowo reagujących przeciwciał w zapewnieniu ochrony indywidualnej dzieciom do ukończenia 5. roku życia szczepionym PCV-10.

Badanie zaplanowano i przeprowadzono bardzo starannie, ale model badania kliniczno-kontrolnego jest z definicji narażony na większe ryzyko błędu systematycznego. Wyniki jednego badania obserwacyjnego nie przesądzają więc o braku różnic pomiędzy szczepionkami.

Podobną dużą skuteczność rzeczywistą szczepionki PCV-10 (w populacji wcześniej nieszczepionej PCV-7) w zapobieganiu IChP u dzieci w wieku do 5 lat stwierdzono w Finlandii,^5,6 a w zapobieganiu zachorowaniom na zapalenie ucha środkowego oraz zapalenie płuc u dzieci w krajach Ameryki Południowej.⁷ Obserwacje epidemiologiczne prowadzone w Finlandii wskazują jednak na zwiększenie udziału typu serologicznego 19A u niezaszczepionych dzieci w wieku 2–4 lat i osób starszych (zwłaszcza >65. rż.) w wywoływaniu IChP, co może wskazywać na niedostateczną krzyżową ochronę w zapobieganiu nosicielstwu 19A i niedostateczne ograniczenie transmisji tego zjadliwego serotypu.⁸ Autorzy raportu zaznaczyli jednak, że zjawisko zastępowania serotypów nie wpływa istotnie na ogólną zapadalność na IChP, a to ten parametr decyduje o skuteczności programu szczepień.

Zależność pomiędzy stężeniem swoistych przeciwciał po szczepieniu PCV a skutecznością w zapobieganiu kolonizacji błony śluzowej nosa i gardła przez pneumokoki znana jest od dawna. Dodatkowo zależy ona od typu serologicznego, na przykład mniejsze stężenie przeciwciał we krwi zapewniało rzadsze nosicielstwa na błonie śluzowej nosowej części gardła serotypu 14 niż typu 19F.⁹ Z drugiej strony wiadomo także, że częstość występowania zakażeń różnymi serotypami pneumokoków, w tym 19A, zależy także od okresowych trendów epidemicznych, których wykluczenie wymaga dłuższych, kilkuletnich obserwacji. Zwiększenie lub zmniejszenie zapadalności w ciągu roku lub 2 lat nie przesądza, że zjawisko to jest efektem programu szczepień. Opublikowane ostatnio wyniki badania holenderskiego, potwierdzające dobrą skuteczność szczepionki PCV-10 w zapobieganiu IChP u dzieci, wskazują, że efekt ochrony populacyjnej ujawnia się najwcześniej dopiero około 3 lata po szczepieniu, dlatego dotychczasowe obserwacje nie przesądzają o wpływie szczepionki PCV-10 na transmisję serotypu 19A w Holandii.¹⁰

Szczepienia przeciwko pneumokokom są najważniejszą niezrealizowaną potrzebą w rozwoju programu szczepień ochronnych w Polsce. Obie dostępne w Polsce szczepionki (PCV-10 i PCV-13) są skuteczne w zapobieganiu IChP wywołanej przez serotypy zawarte w szczepionkach. Indukowana przez szczepionkę PCV-10 ochrona krzyżowa przeciwko typowi 19A zapewnia zaszczepionym dzieciom w wieku do 5 lat indywidualną ochronę przed IChP. Polscy lekarze powinni na bieżąco śledzić wpływ szczepień na sytuację epidemiologiczną IChP, gdyż nawet częściowe stosowanie PCV-7 zwiększyło częstość zakażeń typami serologicznymi nieuwzględnionymi w szczepionce. Skuteczność obu szczepionek wobec serotypu 19A jest także ważna, ponieważ w latach 2011–2014 ten typ serologiczny był jedną z najczęstszych (po serotypie 14) przyczyn IChP u dzieci w wieku do 5 lat oraz w całej polskiej populacji (po serotypie 3 i 14).¹¹