Aktywność hydroksychlorochiny w hamowaniu namnażania wirusa SARS-CoV-2 w hodowli komórkowej oceniono na większą niż w przypadku chlorochiny.6 Dane dotyczące zastosowania hydroksychlorochiny w COVID-19 są jednak skąpe. W badaniu z randomizacją przeprowadzonym w Chinach nie stwierdzono korzystnych efektów klinicznych w grupie 15 dorosłych chorych z zakażeniem SARS-CoV-2 o łagodnym przebiegu. Niedawno opublikowane badanie z Francji, które sugerowało skuteczność hydroksychlorochiny w eliminacji zakażenia SARS-CoV-2, nie spełnia kryteriów wiarygodnej oceny metody leczniczej, a liczne błędy metodologiczne są powodem szerokiej krytyki tej publikacji.7 Do badania zakwalifikowano 42 chorych z potwierdzonym laboratoryjnie (testem RT-PCR) zakażeniem SARS-CoV-2 o różnym obrazie klinicznym (zakażenie bezobjawowe, objawy zapalenia górnych dróg oddechowych, zapalenie płuc), głównie dorosłych, wymagających leczenia lub izolacji w szpitalu. Decyzję o rozpoczęciu leczenia hydroksychlorochiną lub azytromycyną podejmowali poszczególni lekarze indywidualnie, na podstawie klinicznej oceny pacjentów (można przypuszczać, że kierowano się ciężkością objawów, ale nie określono jednolitych kryteriów). Po 6 dniach leczenia w grupie otrzymujących hydroksychlorochinę w monoterapii (14 pacjentów) odsetek zakażonych zmniejszył się do około 43% i nie stwierdzono wirusa u żadnego chorego w grupie terapii skojarzonej (6 pacjentów), natomiast w grupie kontrolnej (16 pacjentów) zakażenie utrzymywało się u 87,5% badanych. Liczebność grup w tym badaniu była bardzo mała (azytromycynę otrzymało tylko 6 chorych), nie przeprowadzono randomizacji, a o przydziale do poszczególnych grup decydowali arbitralnie lekarze na podstawie niejednolitych, subiektywnych ocen.
Autorzy wykluczyli z ostatecznej analizy 6 pacjentów poddanych leczeniu w grupach eksperymentalnych (23%), którzy nie ukończyli badania – 3 wymagało leczenia na oddziale intensywnej terapii, 1 zmarł, a 2 pacjentów przerwało leczenie przed zakończeniem obserwacji. Autorzy nie ocenili lub nie opisali wystarczająco dokładnie objawów niepożądanych leczenia. W kontekście ewentualnego stosowania hydroksychlorochiny z azytromycyną w rutynowej praktyce należy brać pod uwagę ryzyko wydłużenia odstępu QT, a w efekcie zagrażających życiu zaburzeń rytmu serca. Wszystkie te zastrzeżenia sprawiają, że trudno traktować tę publikację jako wiarygodną podstawę stosowania takiej terapii skojarzonej w codziennej praktyce u chorych na COVID-19, a hipoteza o skuteczności takiego postępowania wymaga dalszej weryfikacji. Do doniesień na temat azytromycyny ustosunkowali się także autorzy zaleceń PTEiLChZ, stwierdzając, że u chorych na COVID-19 „azytromycyna może być rozważana (...) w sytuacjach uzasadnionych towarzyszącymi zakażeniami bakteryjnymi, na ogólnych zasadach dotyczących antybiotykoterapii”. Obecnie w Europie i Stanach Zjednoczonych rozpoczęto kilka badań z randomizacją mających na celu ocenę hydroksychlorochiny w leczeniu oraz profilaktyce przed- i poekspozycyjnej COVID-19, w tym u pracowników medycznych narażonych na zakażenie SARS-CoV-2.
W badaniach in vitro obserwowano aktywność lopinawiru z rytonawirem (leki w postaci preparatu złożonego od lat stosowane w leczeniu zakażenia HIV i zespołu nabytego niedoboru odporności [AIDS]) przeciwko wirusom SARS-CoV i MERS-CoV, ale nie przeprowadzono takich badań w odniesieniu do SARS-CoV-2. W badaniu z randomizacją dotyczącym lopinawiru z rytonawirem w grupie 199 dorosłych hospitalizowanych w Chinach z powodu COVID-19 o ciężkim przebiegu nie wykazano korzyści z leczenia lopinawirem z rytonawirem w porównaniu z opieką standardową (szczegółowe omówienie tego badania i interpretacja jego wyników – przyp. red.).8 Prowadzone są dalsze badania w celu określenia ewentualnej roli tego preparatu w leczeniu chorych na COVID-19.
Remdesiwir jest eksperymentalnym lekiem przeciwwirusowym zaliczanym do grupy analogów nukleotydów, stosowanym wcześniej w pojedynczych przypadkach u dorosłych z zakażeniem wirusem ebola. Aktywność remdesiwiru wobec wirusów SARS-CoV oraz MERS-CoV wykazano w badaniach in vitro oraz w modelach zwierzęcych SARS i MERS. W badaniu przeprowadzonym w Chinach wykazano efekt hamujący remdesiwiru względem SARS-CoV-2 w hodowli komórkowej.2 Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa remdesiwiru u dorosłych z COVID-19 są bardzo skąpe. Jak dotąd opublikowano jedynie opis przypadku leczenia remdesiwirem 1 pacjenta z potwierdzonym zakażeniem SARS-CoV-2 w Stanach Zjednoczonych. Lek ten zastosowano w ramach „użycia humanitarnego” (compassionate use)9 u 37-letniego mężczyzny w 7. dniu hospitalizacji ze względu na narastanie objawów zapalenia płuc w przebiegu COVID-19.10 W kolejnych dobach obserwowano szybką poprawę stanu chorego i nie odnotowano objawów niepożądanych. Obecnie w wielu ośrodkach w Stanach Zjednoczonych i w Europie prowadzi się badania kliniczne remdesiwiru u dorosłych chorych na COVID-19. Lek ten jest także stosowany w ramach „użycia humanitarnego” oraz wczesnego dostępu zapewnionego przez producenta.
Tocilizumab jest lekiem biologicznym – rekombinowanym, humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym IgG1 przeciwko receptorowi interleukiny 6 (IL-6), bardzo silnie i plejotropowo działającej cytokiny prozapalnej. Przesłanką dla podjęcia prób leczenia tym lekiem chorych na COVID-19 jest hipoteza, że za uszkodzenie płuc w ciężkiej postaci choroby w dużej mierze odpowiada nadmiernie nasilona reakcja zapalna i związana z nią „burza cytokinowa” zapoczątkowana przez zakażenie SARS-CoV-2. Dane na temat efektów stosowania tocilizumabu w COVID-19 pochodzą z nielicznych badań opisowych. Korzystny przebieg choroby u 21 chorych leczonych tocilizumabem zaobserwowali badacze z Chin (praca jeszcze nieopublikowana w ostatecznej formie). Dostępne są opisy pojedynczych przypadków leczenia tocilizumabem chorych na COVID-19 o ciężkim przebiegu z innych krajów. W Chinach zaleca się włączenie tocilizumabu u chorych na COVID-19 o ciężkim przebiegu lub w stanie krytycznym, z rozległymi zmianami w płucach w badaniach radiologicznych oraz zwiększonym stężeniem IL-6 w surowicy. W kraju tym prowadzone jest obecnie wieloośrodkowe badanie z randomizacją z użyciem tego leku, a wyniki mają zostać ogłoszone w maju br.
Spośród leków wymienionych w zaleceniach PTEiLChZ jedynie chlorochina jest zarejestrowana w Polsce do leczenia zakażeń SARS-CoV-2. Od 2 kwietnia br. obowiązuje obwieszczenie Ministra Zdrowia, zgodnie z którym zakazane jest przepisywanie i wydawanie preparatów zawierających chlorochinę lub hydroksychlorochinę w aptece ogólnodostępnej lub punkcie aptecznym we wskazaniach „COVID-19 albo leczenie wspomagające w zakażeniach koronawirusami typu beta takich jak SARS-CoV, MERS-CoV i SARS-CoV-2”. Chorych na COVID-19 będzie można leczyć tymi lekami wyłącznie w szpitalach do tego przeznaczonych lub pod nadzorem tych szpitali (w przypadku chorych pozostających w miejscach izolacji, w tym izolacji domowej).12 Stosowanie lopinawiru z rytonawirem, hydroksychlorochiny, remdesiwiru i tocilizumabu jest możliwe jedynie w warunkach eksperymentu medycznego po uzyskaniu zgody komisji bioetycznej, ponieważ w charakterystyce produktu leczniczego tych leków wśród wskazań nie ma COVID-19 ani zakaz˙enia SARS-CoV-2. PTEiLChZ zwraca także uwagę na konieczność uwzględnienia potencjalnych interakcji stosowanych leków zgodnie z informacjami na stronie http://www.covid19-druginteractions.org.
Zgodnie z zaleceniami PTEiLChZ dopuszczalne jest stosowanie innych leków o potencjalnym działaniu przeciwwirusowym i sprawdzonym profilu bezpieczeństwa (badanie kliniczne przynajmniej II fazy lub eksperyment medyczny z lekiem stosowanym w innym wskazaniu). Nie zaleca się natomiast stosowania leków, o których rzekomej skuteczności wnioskuje się na podstawie opisów przypadków. U chorych z łagodnym przebiegiem zakażenia SARS-CoV-2 zaleca się wyłącznie leczenie objawowe.
WHO zaleca, aby dokumentować w standaryzowany sposób wszystkie dane kliniczne dotyczące pacjentów hospitalizowanych z powodu COVID-19, a leki przeciwwirusowe lub immunomodulujące stosować wyłącznie w ramach badań klinicznych z randomizacją po uzyskaniu zgody komisji bioetycznej lub, jeśli nie jest to możliwe, stosować protokół Monitored Emergency Use of Unregistered and Investigational Interventions Framework (MEURI).13 Lista obecnie prowadzonych badań klinicznych w COVID-19 dostępna jest pod adresem
Piśmiennictwo:
1. Flisiak R., Horban A., Jaroszewicz J. i wsp.: Zalecenia postępowania w zakażeniach SARS-CoV-2 Polskiego Towarzystwa Epidemiologów i Lekarzy Chorób Zakaźnych (wersja z 27.03.2020); http://www.pteilchz.org.pl/wp-content/uploads/2020/03/ Rekomendacje-PTEiLChZ-24-03-2020.pdf (dostęp: 1.04.2020)2. Wang M., Cao R., Zhang L. i wsp.: Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res., 2020; 30: 269–271
3. Chen J., Liu D., Li L. i wsp.: A pilot study of hydroxychloroquine in treatment of patients with common coronavirus disease-19 (COVID-19). J. Zhejiang Univ. 2020; Mar; doi: 10.3785/j.issn.1008-9292.2020.03.03
4. Charakterystyka produktu leczniczego Arechin tabl. 250 mg https://pub.rejestrymedyczne. csioz.gov.pl/(X(1)S(cxxurnaz1iij0tiff2pbdgwr))/ProduktSzczegoly.aspx?id=735&AspxAutoDetectCookieSupport= 1%5c (dostęp: 2.04.2020)
5. US Food and Drug Administration: Letter of authorization: emergency use authorization for use of chloroquine phosphate or hydroxychloroquine sulfate supplied from the strategic national stockpile for treatment of 2019 Coronavirus disease. 28.03.2020. https:// www.fda.gov/media/136534/download (dostęp: 2.04.2020)
6. Yao X., Ye F., Zhang M. i wsp.: In vitro antiviral activity and projection of optimized dosing design of hydroxychloroquine for the treatment of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Clin. Infect. Dis., 2020; doi: 10.1093/cid/ciaa237
7. Gautret Ph., Lagier J.Ch., Parola Ph. i wsp.: Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label, non-randomized clinical trial. Internat. J. Antimicrob. Agents, 2020; doi: 10.1016/j.ijantimicag.2020.105 949
8. Cao B., Wang Y., Wen D. i wsp.: A trial of lopinavir–ritonavir in adults hospitalized with severe Covid-19. N. Engl. J. Med., 2020; doi: 10.1056/NEJMoa2 001 282
9. Kalil A.C.: Treating COVID-19 – off-label drug use, compassionate use, and randomized clinical trials during pandemics. JAMA, 2020; doi: 10.1001/jama.2020.4742
10. Holshue M.L., DeBolt C., Lindquist S.: First case of 2019 novel coronavirus in the United States. N. Engl. J. Med., 2020; 382: 929–936
11. National Health Commission and State Administration of Traditional Chinese Medicine. Diagnosis and Treatment Protocol for Novel Coronavirus Pneumonia (Trial Version 7, 03.03.2020). http://www.kankyokansen.org/uploads/uploads/files/jsipc/protocol_V7.pdf (dostęp: 2.04.2020)
12. Komunikat Ministra Zdrowia w sprawie dostępności do produktów leczniczych Arechin i Plaquenil z dnia 01.04.2020. https://www.gov.pl/web/zdrowie/komunikat-ministra-zdrowia-w-sprawie-dostepnosci-do-produktow-leczniczych-arechin-i-plaquenil? fbclid=IwAR0o56RWE4MJcgnSezg4VCjw6f0fk1DtSuORnhXIk26mTX2LEWzEB2WPCD8
13. WHO Clinical management of severe acute respiratory infection when COVID-19 is suspected Interim guidance (13.03.2020). https://www.who.int/publications-detail/ clinical-management-of-severe-acute-respiratory-infection-when-novel-coronavirus-(ncov)- infection-is-suspected (dostęp: 2.04.2020)
