Wyścig po szczepionkę przeciwko SARS-CoV-2 – aktualizacja. Wielkie nadzieje i wielkie znaki zapytania

Skróty: ACE2 – konwertaza angiotensyny typu 2, BARDA – Biomedical Advanced Research and Development Authority, BIDMC – Beth Israel Deaconess Medical Center, CEPI – Coalition for Epidemic Preparedness Innovations, COVID-19 (coronavirus disease) – choroba spowodowana przez SARS-CoV-2, GSK – GlaxoSmithKline, IFN-γ – interferon γ, LNP (lipid nano particles) – nanocząsteczki lipidowe, mRNA – matrycowe RNA, NIAID – National Institute of Allergy and Infectious Diseases, NIH – National Institutes of Health, OIT – oddział intensywnej terapii, RBD (receptor-binding domain) – domena wiążąca receptor zlokalizowana w obrębie podjednostki S1 białka S („kolca”) SARS-CoV-2, saRNA – samoreplikujący się mRNA, SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) – koronawirus zespołu ostrej niewydolności oddechowej 2, VLP (virus-like particle) – cząsteczki wirusopodobne

Od Redakcji: Artykuł jest zaktualizowaną wersją publikacji pod tym samym tytułem, która ukazała się w Med. Prakt., 2020; 5 (supl.): 36–48. Dodatkowo uzupełniono go o nowe informacje opublikowane do 10 lipca 2020 r.

Wprowadzenie

Szczepienia ochronne są najskuteczniejszą metodą zapobiegania i kontroli chorób zakaźnych. Pandemia COVID-19 zmobilizowała zespoły badawcze na całym świecie do intensywnych badań i nawiązania współpracy w celu przyspieszenia prac nad opracowaniem bezpiecznej i skutecznej szczepionki przeciwko SARS-CoV-2. Byłaby ona krokiem milowym w walce z COVID-19, ułatwiając kontrolę tych zakażeń w przyszłości. Czy i jak szybko uda się ją wprowadzić do masowego użytku w praktyce?
Odpowiedzi na to pytanie oczekują z nadzieją miliony ludzi na całym świecie. Opracowanie i wdrożenie do praktyki nowej szczepionki to długi i złożony proces, który zazwyczaj trwa co najmniej 10 lat i jest niezwykle kosztowny. Każdy preparat eksperymentalny musi pomyślnie przejść kilka etapów badań przedklinicznych i klinicznych, w których ocenia się jego immunogenność, skuteczność i bezpieczeństwo. Wprawdzie badania nad szczepionkami przeciwko SARS-CoV-2 uzyskały aktualnie priorytet we wsparciu finansowym, a instytucje regulacyjne zapaliły zielone światło dla uproszczonej ścieżki testowania i rejestracji tych preparatów, wciąż jednak pozostaje wiele ważnych znaków zapytania.^1-4
Najbardziej optymistyczny scenariusz zakłada, że pierwsze szczepionki przeciwko SARS-CoV-2 będą dostępne nie wcześniej niż w ciągu 12–18 miesięcy od rozpoczęcia prac badawczych, czyli w praktyce wiosną lub latem 2021 roku (choć naukowcy z Uniwersytetu w Oksfordzie jeszcze w maju br. deklarowali, że ich preparat może być dostępny już we wrześniu br.; p. dalej).^3-5 Oznacza to, że przynajmniej 1 z 18 szczepionek, które stały się obecnie przedmiotem badań klinicznych (p. tab. 1.), ukończy pomyślnie wszystkie ich etapy, a proces ich produkcji na masową skalę uzyska niezbędne atesty.

Z dotychczasowych doświadczeń wynika, że przeciętnie tylko 1 na 10 eksperymentalnych preparatów szczepionkowych przechodzi całą tę procedurę pomyślnie i może się następnie starać o rejestrację oraz dopuszczenie do obrotu przez odpowiednie organy nadzoru.^2,4 Dlatego im więcej zespołów badawczych jednocześnie pracuje nad szczepionkami, wykorzystując różne rozwiązania technologiczne, tym większa jest szansa na sukces. Aktualnie na etapie badań klinicznych lub przedklinicznych jest 146 eksperymentalnych szczepionek przeciwko SARS-CoV-2.2 W celu przyśpieszenia prac wiele organizacji rządowych, pozarządowych, firm farmaceutycznych, biotechnologicznych i uniwersyteckich ośrodków badawczych nawiązało współpracę.^1-4

Globalna wymiana doświadczeń i wiedzy oraz wsparcie finansowe

Aktualnie nad szczepionkami przeciwko SARS-CoV-2 pracuje ponad 140 zespołów badawczych na całym świecie (tab. 1. i 2.). Wiele z nich nawiązało współpracę badawczo-rozwojową w celu wymiany doświadczeń i wiedzy.

Coalition for Epidemic Preparedness Innovations (CEPI) – organizacja pozarządowa koordynująca prace nad szczepionkami przeciwko nowym chorobom zakaźnym stanowiącym duże zagrożenie dla zdrowia publicznego, finansowana przez Wellcome Trust (brytyjską organizację charytatywną), fundację Billa i Melindy Gatesów, Komisję Europejską oraz rządy kilku krajów – realizuje wiele projektów współpracy na całym świecie. Aktualnie koordynuje i współfinansuje badania nad 8 eksperymentalnymi szczepionkami przeciwko SARS-CoV-2. Badania nad 2 (w jednej wykorzystano technologię wektora adenowirusowego niezdolnego do replikacji, druga oparta jest na mRNA zawartym w nanocząsteczkach lipidowych [LNP]) już weszły do III fazy klinicznej (tab. 1.). Spośród projektów realizowanych pod auspicjami CEPI warto wymienić współpracę z:
1) Uniwersytetem w Oksfordzie – CEPI przekazała uczelni środki finansowe na rozpoczęcie i kontynuację badań klinicznych eksperymentalnej szczepionki opartej na wektorze adenowirusowym
2) amerykańską firmą Inovio Pharmaceuticals Inc. – CEPI przekazała koncernowi 6,9 mln dolarów amerykańskich (USD) na rozpoczęcie I fazy badań klinicznych szczepionki opartej na DNA
3) koncernem farmaceutycznym GlaxoSmithKline (GSK) – GSK udostępni CEPI swój system adiuwantowy, który stosowano już w szczepionkach przeciwko grypie pandemicznej 2009
4) Instytutem Pasteura we Francji, do której zaproszono również austriacką firmę Themis oraz Uniwersytet w Pittsburghu w Stanach Zjednoczonych – podmioty te rozpoczęły badania nad szczepionką wykorzystującą wektor wirusowy jako nośnik antygenów SARS-CoV-2; w ramach powstałego konsorcjum CEPI przekazało 4,9 mln USD na rozpoczęcie badań
5) Uniwersytetem Hongkongu (UHK) – CEPI przekazała uczelni 620 tys. USD na rozpoczęcie badań przedklinicznych.
CEPI zapewniła również początkowe finansowanie prac nad szczepionką przeciwko SARS-CoV-2 firmom CureVac Inc., Moderna Inc. i Novavax Inc. oraz Uniwersytetowi Queensland w Australii. Z kolei CEPI uzyskała wsparcie finansowe od rządów Danii, Finlandii, Niemiec, Norwegii i Wielkiej Brytanii, które przeznaczyły ponad 185 mln USD na badania szczepionek przeciwko SARS-CoV-2. Niedawno dołączyły do nich rządy kolejnych krajów: Holandii (54,5 mln USD), Szwajcarii (10,3 mln USD), Belgii (5,5 mln USD) i Kanady (28,2 mln USD). CEPI szacuje, że koszt opracowania bezpiecznej i skutecznej szczepionki, którą będzie można stosować w praktyce, może wynieść nawet 2 mld USD.^1-15

Lista podmiotów, które współdziałają w ramach badań nad szczepionkami przeciwko SARS-CoV-2, jest jednak jeszcze dłuższa:^1,14-17
1) amerykańska agencja rządowa Biomedical Advanced Research and Development Authority (BARDA) przekazała amerykańskiej firmie biotechnologicznej Moderna 483 mln USD na przyśpieszenie prac nad eksperymentalną szczepionką „mRNA-1273”, która aktualnie znajduje się II fazie badań klinicznych (prowadzonej jednocześnie z I fazą [tab. 1.]); grant BARDA jest przeznaczony także na przeprowadzenie badań klinicznych III fazy, które być może rozpoczną się już jesienią br.
2) CSL Limited/Seqirus dostarcza wiedzę naukową i technologiczną oraz swój system adiuwantowy MF59 (wykorzystywany z powodzeniem m.in. w szczepionkach przeciwko grypie dla osób >65. rż.) zespołowi naukowców z Uniwersytetu Queensland w Australii; pracują oni nad eksperymentalną szczepionką przeciwko SARS-CoV-2, w której wykorzystano nowoczesną technologię „klipsa molekularnego” (molecular clamp), czyli specjalnego polipeptydu, który utrwala strukturę przestrzenną (czwartorzędową) i domeny antygenowe białek strukturalnych wirusa, aby po ich wyizolowaniu z kapsydu cząsteczki wirusowej (np. w szczepionkach typu split, czyli „rozszczepiony wirion”, lub w szczepionkach podjednostkowych produkowanych metodą rekombinacji genetycznej) nie utraciły swoich optymalnych właściwości antygenowych
3) GSK podjęła współpracę z firmą biotechnologiczną Clover Biopharmaceuticals, udostępniając swój system adiuwantowy stosowany w szczepionkach przeciwko grypie pandemicznej; w połowie marca br. GSK rozszerzyła krąg partnerów i aktualnie pracuje z 5 firmami partnerskimi i grupami badawczymi na całym świecie (m.in. w Stanach Zjednoczonych i Chinach)
4) Janssen Pharmaceutical Companies (należy do koncernu Johnson & Johnson) nawiązała współpracę z Beth Israel Deaconess Medical Center (BIDMC) w Bostonie, dostarczając rozwiązania technologiczne stosowane już wcześniej przez tę firmę przy pracach nad szczepionkami przeciwko wirusowi gorączki krwotocznej ebola, wirusowi zika i HIV; podmioty te rozpoczęły testy przedkliniczne kilku potencjalnych szczepionek przeciwko SARS-CoV-2, tak aby jeszcze w 2020 roku rozpocząć pierwsze badania kliniczne (do konsorcjum dołączyła także BARDA)
5) współpracę z BARDA podjęła również firma Sanofi Pasteur – prace zmierzają do wykorzystania technologii rekombinacji DNA, którą Sanofi stosowała już wcześniej w badaniach nad szczepionką przeciwko SARS; Sanofi współpracuje również z CEPI, dzieląc się swoim doświadczeniem badawczo-rozwojowym dotyczącym szczepionek
6) firma Pfizer i niemiecka firma biotechnologiczna BioNTech wspólnie rozwijają badania nad szczepionką opartą na matrycowym RNA (mRNA) – naukowcy prowadzą już badania I/II fazy w Niemczech i Stanach Zjednoczonych (p. tab. 1.); obie firmy rozpoczęły współpracę już w 2018 roku w celu opracowania opartej na mRNA szczepionki przeciwko grypie, a aktualnie planują badania nad szczepionką przeciwko SARS-CoV-2 także w Chinach (we współpracy z tamtejszym koncernem farmaceutycznym Fosun Pharma).

Różnorodność kluczem do sukcesu

Różnorodność rozwiązań technologicznych zastosowanych w badaniach naukowych zwiększa szansę na sukces w wyścigu po skuteczną i bezpieczną szczepionkę przeciwko SARS-CoV-2 (p. tab. 1. i 2.). Zwłaszcza że w niektórych projektach badawczych wykorzystuje się sprawdzone i opatentowane już wcześniej rozwiązania technologiczne (tzw. platformy technologiczne), które stosowano w pracach nad innymi szczepionkami (np. systemy adiuwantowe i inne rozwiązania skutecznie stymulujące pożądaną odpowiedź immunologiczną, systemy ekspresji antygenów) lub metodami leczenia (np. wektory adenowirusowe wykorzystywane w terapii genowej). W takich przypadkach opracowanie nowej szczepionki polega „tylko” na zmianie odpowiedniego antygenu w sprawdzonej platformie technologicznej. Prowadzone badania przedkliniczne i kliniczne nad szczepionkami przeciwko SARS-CoV-2 dotyczą ogólnie następujących grup preparatów:
1) na bazie kwasów nukleinowych – zawierają one mRNA lub DNA kodujące białka strukturalne wirusa (czyli wchodzące w skład kapsydu cząsteczki wirusowej)
2) wykorzystujących wektor wirusowy niezdolny do replikacji jako drogę dostarczenia antygenów SARS-CoV-2 do organizmu
3) „żywych” (atenuowanych) – zawierających atenuowane (także z zastosowaniem nowych technologii) SARS-CoV-2 lub wektory wirusowe (np. zmodyfikowanego, atenuowanego wirusa odry lub grypy z ekspresją antygenów SARS-CoV-2)
4) inaktywowanych (całe „zabite” wirusy)
5) podjednostkowych – zawierających wybrany antygen lub antygeny SARS-CoV-2 (zazwyczaj rekombinowane) w postaci:
   a) izolowanej
   b) cząsteczek wirusopodobnych (VLP) złożonych z rekombinowanego białka lub białek strukturalnych wirusa, które po syntezie ulegają samoistnej agregacji w postaci kapsydu wirusa, ale pozbawionego materiału genetycznego („pusty” kapsyd)
   c) białkowych nanocząsteczek.

Każde z tych rozwiązań technologicznych ma zalety i wady. Szczepionki „żywe” (atenuowane) silnie pobudzają odpowiedź immunologiczną, dlatego liczba koniecznych dawek dla uzyskania długotrwałej, skutecznej ochrony jest mała (zwykle wystarczą 1 lub 2). Do oceny ich bezpieczeństwa potrzeba jednak bardziej skomplikowanych i większych badań. Z kolei szczepionki oparte na wybranych białkach wirusowych lub kwasach nukleinowych kodujących informację o antygenach wirusa kluczowych dla ochronnej odpowiedzi immunologicznej, choć są łatwiejsze w ocenie bezpieczeństwa, wywołują zazwyczaj słabszą odpowiedź immunologiczną i wymagają dodatkowych rozwiązań w celu jej wzmocnienia (np. stosowania odpowiednich adiuwantów) i/lub większej liczby dawek. Szczepionki na bazie kwasów nukleinowych zazwyczaj najszybciej stają się obiektem badań klinicznych u ludzi, jednak pomimo ponad 25-letniej historii badań nad tym rozwiązaniem technologicznym żadna szczepionka z tej grupy nie została zarejestrowana do stosowania u ludzi w profilaktyce jakiejkolwiek choroby zakaźnej.^18-20 Nie bez znaczenia jest także sama technologia produkcji i jej przydatność do wytwarzania szczepionki na masową skalę. Szczepionki atenuowane, wektorowe lub inaktywowane wymagają namnażania wirusów w hodowli komórkowej atestowanej do produkcji szczepionek, co jest rozwiązaniem droższym i bardziej kłopotliwym. Wąskim gardłem może być także efektywność replikacji wirusa, jeśli będzie zbyt mała. Ponadto, niektóre laboratoryjne linie ludzkich komórek płodowych budzą kontrowersje etyczne i opór niektórych grup wyznaniowych. Pod tym względem szczepionki rekombinowane, a zwłaszcza oparte na kwasach nukleonowych są prostszym i bardziej efektywnym rozwiązaniem.

Szczepionki w fazie badań klinicznych

Aktualnie w fazie badań klinicznych, na różnych etapach (w wielu przypadkach prowadzonych jednocześnie), znajdują się prace nad 18 eksperymentalnymi szczepionkami przeciwko SARS-CoV-2 (tab. 1.). Na razie są to głównie badania I lub II fazy prowadzone w celu ustalenia optymalnej dawki szczepionki (bez randomizacji, metodą próby otwartej) lub badania z randomizacją, których celem jest ocena bezpieczeństwa i immunogenności szczepionki. Najbardziej zaawansowane prace (III faza badań klinicznych nastawiona na ocenę skuteczności i bezpieczeństwa) dotyczą szczepionki „ChAdOx1 nCoV-19” Instytutu Jennera w Oksfordzie w Wielkiej Brytanii oraz szczepionki „mRNA-1273” amerykańskiego koncernu Moderna.

„mRNA-1273” pod egidą National Institutes of Health

Szczepionka „mRNA-1273” to preparat zawierający mRNA kodujący glikoproteinę powierzchniową S wirusa, która tworzy na powierzchni SARS-CoV-2 „kolec” (ang. spike) i wiąże się z receptorem na powierzchni komórek człowieka (tzn. z konwertazą angiotensyny typu 2 [ACE2]). Nośnikiem mRNA w tej szczepionce są LNP. Prace nad szczepionką nadzoruje amerykański National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) wchodzący w skład rządowych National Institutes of Health (NIH). Szczepionkę dostarczyła amerykańska firma biotechnologiczna Moderna (prace badawcze prowadzono w ścisłej współpracy z NIAID i przy wsparciu BARDA). Badania prowadzone są w 3 ośrodkach – w Instytucie Szczepionek i Chorób Zakaźnych Kaiser Permanente Washington Health Research Institute w Seattle, Vaccine Research Center w Bethesda należącego do NIH oraz w Klinice Chorób Zakaźnych Dzieci Emory Children’s Center (należącej do Uniwersytetu Medycznego Emory w Atlancie). Badanie I fazy rozpoczęto w połowie marca br. i było to pierwsze badanie kliniczne nad eksperymentalną szczepionką przeciwko SARS-CoV-2. Aktualnie badania I i II fazy prowadzone są równolegle, a III etap rozpocznie się najpewniej już jesienią tego roku.^4,21,22
Protokół badania I fazy przewiduje włączenie 60 zdrowych ochotników w wieku 18–55 lat. Na tym etapie naukowcy wstępnie oceniają bezpieczeństwo i immunogenność szczepionki. Uczestnicy otrzymują domięśniowo 2 dawki szczepionki w odstępie 28 dni. Głównymi punktami końcowymi są m.in.: miejscowe i uogólnione zdarzenia niepożądane, jakiekolwiek zdarzenia niepożądane wymagające porady lekarskiej oraz ciężkie zdarzenia niepożądane. Dodatkowo analizowana będzie m.in. immunogenność (serokonwersja, średnie stężenie swoistych przeciwciał przed szczepieniem i po szczepieniu). Pierwszą dawkę szczepionki podano zdrowemu ochotnikowi 16 marca br. Zbieranie danych niezbędnych do ostatecznej oceny głównych punktów końcowych potrwa do listopada 2021 roku.^4,21,22

W maju br. firma Moderna poinformowała o pozytywnych wstępnych wynikach badania I fazy, a w połowie lipca ukazała się pierwsza oficjalna publikacja.²³ Wykazano, że szczepionka była immunogenna i dobrze tolerowana. Po podaniu 2 dawek szczepionki (25, 100 lub 250 µg) serokonwersję obserwowano u wszystkich uczestników badania, u których oceniono ten parametr (stężenie swoistych przeciwciał wiążących antygen było co najmniej takie samo jak w próbkach surowicy pobranej od osób, które przechorowały COVID-19). Podobnie, co najmniej takie samo było miano przeciwciał neutralizujących. Szczepionka indukowała także silną odpowiedź komórkową przesuniętą w kierunku odpowiedzi zależnej od limfocytów Th1, pożądanej w walce z zakażeniem wirusowym. Obserwowano typowe miejscowe i ogólnoustrojowe zdarzenia niepożądane, głównie o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu (ból w miejscu wstrzyknięcia, zmęczenie, dreszcze, ból głowy i mięśni), częściej po podaniu drugiej dawki szczepionki. Nie odnotowano ciężkich zdarzeń niepożądanych, które wymagałyby przerwania badania lub skutkowały rezygnacją uczestników. Spośród 3 oceniach dawek, dawka 100 µg charakteryzowała się optymalnym bilansem skuteczności immunologicznej (stężenie przeciwciał neutralizujących) i bezpieczeństwa (tolerancji), dlatego wybrano ją do oceny w dalszych badaniach.²³ W związku z zadowalającymi wstępnymi wynikami I fazy zarejestrowano protokół badania II fazy (badanie z randomizacją, metoda podwójnie ślepej próby z placebo), którego celem jest dalsza ocena immunogenności i bezpieczeństwa „mRNA1273”, ale na większej liczbie uczestników. Protokół przewiduje włączenie do badania 600 osób w wieku ≥18 lat (analiza będzie prowadzona w dwóch grupach wiekowych, 18–54 lat i ≥55 lat, każda po 300 osób). Uczestnicy otrzymają 2 dawki szczepionki (50 lub 100 µg) w odstępie 28 dni. Oceniane będzie bezpieczeństwo (miejscowe i uogólnione zdarzenia niepożądane w ciągu odpowiednio 7 i 28 dni po szczepieniu, jakiekolwiek zdarzenia niepożądane wymagające porady lekarskiej oraz ciężkie zdarzenia niepożądane w ciągu 13 mies. po szczepieniu) oraz immunogenność (serokonwersja i miano przeciwciał neutralizujących w ciągu 12 mies. obserwacji). Zbieranie danych niezbędnych do ostatecznej oceny głównych punktów końcowych potrwa do marca 2021 roku.²⁴ Z informacji przekazanych przez firmę Moderna wynika, że wniosek o zgodę na rozpoczęcie decydującej III fazy badań klinicznych czeka już na rozpatrzenie przez amerykańskie Food and Drug Administration (FDA) i jest szansa na to, że ten ostatni etap badań rozpocznie się już w lipcu br. Naukowcy oczekują, że weźmie w nim udział 30 000 zdrowych ochotników. W III fazie badania oceniana będzie skuteczność szczepionki „mRNA-1273” (w dawce 100 µg) w zapobieganiu zakażeniu SARS-CoV-2, objawowym zachorowaniom na COVID-19 i zachorowaniom wymagającym hospitalizacji. Firma Moderna zakończyła już produkcję dawek preparatu potrzebnych do rozpoczęcia badania III fazy. Jednocześnie zadeklarowała, że dzięki wsparciu produkcyjnemu innych firm, od 2021 roku będzie w stanie dostarczać rocznie 0,5–1 mld dawek tej szczepionki.²⁵

„BNT162”, czyli 4 różne formaty RNA

BioNTech i Pfizer uzyskały niedawno zgodę niemieckiego Urzędu Regulacyjnego Paul-Ehrlich-Institut oraz amerykańskiej FDA na rozpoczęcie badania klinicznego I/II fazy szczepionki „BNT162” przeciwko SARS-CoV-2 (badanie prowadzone jest na podstawie dwóch odrębnych protokołów w ośrodkach w Niemczech i Stanach Zjednoczonych). Badanie dotyczy 4 eksperymentalnych preparatów zawierających mRNA kodujący różne antygeny SARS-CoV-2, które pomyślnie przeszły fazę badań przedklinicznych na zwierzętach. Jest to jedno z dwóch badań klinicznych potencjalnej szczepionki przeciwko COVID-19 prowadzone w Niemczech.^4,17,26,27
W skład 4 prototypowych szczepionek wchodzą różne formaty mRNA kodujące inne antygeny: 2 zawierają mRNA ze zmodyfikowanymi nukleozydami (modRNA), kolejna – mRNA z urydyną (uRNA), a ostatnia – samoreplikujący się mRNA (saRNA). Każdy format mRNA połączono z LNP jako nośnikiem. Większą sekwencję kodującą fragment glikoproteiny S („kolca”) wirusa zawarto w 2 szczepionkach, a w 2 pozostałych wykorzystano mniejszą, zoptymalizowaną sekwencję kodującą domenę wiążącą receptor (RBD) podjednostki S1 „kolca”. RBD uznaje się za najważniejszą domenę antygenową stymulującą wytwarzanie swoistych przeciwciał neutralizujących SARS-CoV-2.^17,26,27
Badanie zarejestrowane w Stanach Zjednoczonych przewiduje włączenie 7600 zdrowych ochotników w wieku 18–85 lat. Jest to badanie z randomizacją prowadzone metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo. Uczestnicy będą przydzielani losowo do jednej z kilku grup (w zależności od wieku i wielkości dawki), w których otrzymają domięśniowo 1 lub 2 dawki eksperymentalnej szczepionki BNT162 lub placebo. Badanie jest prowadzone w 5 ośrodkach. Celem badania jest określenie optymalnej dawki szczepionki, a także ocena jej bezpieczeństwa (miejscowe i ogólnoustrojowe zdarzenia niepożądane, ciężkie zdarzenia niepożądane), immunogenności (miano przeciwciał neutralizujących, stężenie swoistych przeciwciał wiążących białko S i przeciwciał wiążących swoistych dla RBD), ale także skuteczności w zapobieganiu zachorowaniom na COVID-9 potwierdzony laboratoryjnie. Zbieranie danych do oceny w głównych punktów końcowych (dot. bezpieczeństwa) potrwa do stycznia 2021 roku, a pozostałych (dot. immunogenności i skuteczności) do stycznia 2023 roku.²⁸
Badanie zarejestrowane w Niemczech przewiduje włącznie 200 zdrowych ochotników w wieku 18–55 lat. Uczestnicy otrzymają domięśniowo 1 lub 2 dawki eksperymentalnej szczepionki mRNA. Jest to badanie bez randomizacji prowadzone metodą próby otwartej, którego celem jest określenie optymalnej dawki szczepionki, jej bezpieczeństwa (miejscowe i ogólnoustrojowe zdarzenia niepożądane) oraz immunogenności. Badanie jest realizowane w 1 ośrodku w Berlinie. Zbieranie danych do oceny punktów końcowych potrwa do sierpnia 2020 roku.²⁹ W kolejnych etapach zostaną do niego włączeni także pacjenci z grup ryzyka ciężkiego przebiegu COVID-19.

Pozostałe szczepionki RNA na etapie badań klinicznych

Do badań klinicznych weszły również 3 inne eksperymentalne szczepionki przeciwko SARS-CoV-2 zawierające różne formaty RNA kodujące białka strukturalne wirusa. Badanie o akronimie „COVAC1” prowadzi w Wielkiej Brytanii londyński Imperial College London. Szczepionka o nazwie „LNP-nCoVsaRNA” zawiera saRNA kodujący glikoproteinę powierzchniową S wirusa, który zawarto w nośniku LNP. Protokół przewiduje włączenie do badania 2 grup zdrowych ochotników: pierwszą w wieku 18–45 lat w celu oceny optymalnej dawki szczepionki, a drugą w wieku 18–75 lat w celu oceny bezpieczeństwa. Zbieranie danych dotyczących głównych punktów końcowych potrwa do lipca 2021 roku.³⁰
Pod koniec czerwca br. do I fazy badań klinicznych weszła również eksperymentalna szczepionka mRNA o nazwie „CVnCoV”, opracowana przez niemiecki koncern biotechnologiczny Cure- Vac. Na razie naukowcy ocenią immunogenność i tolerancję szczepionki, a także ustalą jej optymalną dawkę. 168 zdrowych ochotników w wieku 18–60 lat otrzyma domięśniowo 2 dawki (2, 4 lub 8 µg) szczepionki w schemacie 0, 28 dni. Badanie prowadzone jest w Niemczech (4 ośrodki) i w Belgii (1 ośrodek). Zbieranie danych do oceny głównych punktów końcowych potrwa do sierpnia 2021 roku.³¹ Jeżeli wstępne wyniki badania I fazy będą obiecujące, być może jeszcze w tym roku naukowcy rozpoczną badania II fazy.³²
W Chinach rozpoczęto badanie kliniczne I fazy, w którym naukowcy określą optymalną dawkę, a także immunogenność i bezpieczeństwo eksperymentalnej szczepionki mRNA zawierającej sekwencję kodującą RBD białka S „kolca”. W badaniu weźmie udział 168 zdrowych ochotników w wieku 18–80 lat (badanie prowadzone jest w 2 grupach ochotników w wieku 18–59 lat i 60–80 lat) i potrwa do grudnia 2021 roku. Rekrutację aktualnie prowadzą 2 ośrodki.³³

Konstrukt „ChAdOx1 nCoV-19” Instytutu Jennera w Oksfordzie

Zespół naukowców z Instytutu Jennera na Uniwersytecie w Oksfordzie we współpracy z CEPI oraz firmą Astra Zeneca intensywnie pracuje nad szczepionką opartą na wektorze adenowirusowym niezdolnym do replikacji (konstrukt „ChAdOx1 nCoV-19” wykorzystujący adenowirusa szympansów z ekspresją glikoproteiny S SARS-CoV-2). W kwietniu rozpoczęto badanie kliniczne fazy I/II (z randomizacją i pojedynczo ślepą próbą), którego celem jest ocena bezpieczeństwa, immunogenności i skuteczności. Protokół przewiduje włączenie do badania 1090 zdrowych ochotników w wieku 18–55 lat, losowo przydzielanych do 2 grup, w których otrzymają: 1) szczepionkę „ChAdOx1 nCoV-19” (1 lub 2 dawki w odstępie miesiąca), 2) szczepionkę kontrolną (1 dawkę szczepionki przeciwko meningokokom A, C, W, Y). Głównymi punktami końcowymi są: zachorowanie na COVID-19 potwierdzone wynikiem testu molekularnego (metoda reakcji łańcuchowej polimerazy [PCR]) i ciężkie zdarzenia niepożądane. Dodatkowe punkty końcowe to m.in.: miejscowe i ogólnoustrojowe zdarzenia niepożądane, hospitalizacja z powodu COVID-19, hospitalizacja na oddziale intensywnej terapii (OIT) z powodu COVID-19, zgon z powodu COVID-19, serokonwersja oraz ocena swoistej odpowiedzi immunologicznej humoralnej i komórkowej (produkcja interferonu γ [IFN-γ]; test EliSpot). Rekrutację ochotników prowadzi 6 ośrodków w Wielkiej Brytanii (m.in. Szpital Uniwersytecki w Hampshire, Szpital Uniwersytecki w Bristolu, Szpital Johna Radcliffe’a w Oksfordzie, Szpital Uniwersytecki św. Jerzego w Londynie).^4,34
Równolegle z badaniem I/II fazy toczy się aktualnie badanie fazy II/III (z randomizacją i pojedynczo ślepą próbą). Celem badania jest dalsza ocena bezpieczeństwa, immunogenności i skuteczności szczepionki „ChAdOx1 nCoV-19”, ale w dużo większej populacji osób w szerszym zakresie wieku (choć nie wszystkie punkty końcowe będą oceniane we wszystkich grupach wiekowych). Protokół przewiduje włączenie do badania 10 260 zdrowych ochotników w wieku ≥5 lat. Tak jak w badaniu fazy I/II, uczestnicy będą losowo przydzielani do grup, w których otrzymają: (1) szczepionkę „ChAdOx1 nCoV-19” (1 lub 2 dawki w odstępie miesiąca), (2) szczepionkę kontrolną (1 lub 2 dawki szczepionki przeciwko meningokokom A, C, W, Y). Oprócz punktów końcowych takich jak w badaniu wcześniejszych faz, dodatkowo będą oceniane m.in. immunogenność i bezpieczeństwo szczepionki u osób w wieku ?56 lat oraz bezpieczeństwo szczepionki u dzieci. Skuteczność szczepionki w zapobieganiu zachorowaniom na COVID-19 naukowcy ocenią w podgrupie dorosłych w wieku >18 lat. Badanie prowadzone jest aktualnie w 20 ośrodkach w Wielkiej Brytanii. Zbieranie danych niezbędnych do ostatecznej oceny głównych punktów końcowych potrwa do sierpnia 2021 roku.³⁵
Prace nad szczepionką postępują bardzo szybko. W czerwcu br. zarejestrowano protokół badania III fazy o akronimie „COV003”. Badanie prowadzone jest w Wielkiej Brytanii oraz w Brazylii (decyzję o częściowym przeniesieniu badania III fazy do Ameryki Południowej podjęto z uwagi na istotne zmniejszenie liczby zachorowań na COVID-19 w Wielkiej Brytanii w ostatnich 2 miesiącach, a dużą zapadalność w Brazylii). W Brazylii badanie prowadzą i nadzorują Centro de Referencia Imunobiológicos Especiais-CRIE-Unifesp oraz Uniwersytet Federalny w Sao Paulo. Protokół badania przewiduje włączenie 2000 zdrowych ochotników wieku 18–55 lat. Naukowcy ocenią bezpieczeństwo, immunogenność i skuteczność szczepionki „ChAdOx1 nCoV-19”. Jest to badanie z randomizacją prowadzone metodą pojedynczo ślepej próby. Uczestnicy zostaną losowo przydzieleni do jednej z dwóch grup w których otrzymają szczepionkę „ChAdOx1 nCoV-19” lub szczepionkę kontrolną (przeciwko meningokokom grupy A, C, W, Y). W ciągu 12-miesięcznego okresu obserwacji naukowcy ocenią skuteczność szczepionki w zapobieganiu zachorowaniom na COVID-19 potwierdzonym badaniem molekularnym. Zakończenie badania zaplanowano na lipiec 2021 roku.³⁶

Chiński wektor adenowirusowy

Badania nadzoruje chiński Instytut Biotechnologii Wojskowej Akademii Medycznej, a szczepionkę dostarczyła chińska firma biotechnologiczna CanSino Biologics. Ich celem jest wstępna ocena bezpieczeństwa i immunogenności rekombinowanej szczepionki opartej na wektorze adenowirusowym (adenowirus typu 5) niezdolnym do replikacji, do którego wprowadzono geny kodujące główne antygeny SARS-CoV-2.^4,37 Wektory wirusowe, zwłaszcza adenowirusowe, to rozwiązanie technologiczne stosowane już wcześniej z powodzeniem w terapii genowej. Projekt finansuje ze środków publicznych Ministerstwo Nauki i Technologii Chińskiej Republiki Ludowej.³⁸
Protokół badania I fazy przewidywał włączenie do niego 106 zdrowych ochotników w wieku 18–60 lat, a rekrutację rozpoczęto 16 marca br. Celem badania była przede wszystkim ocena zdarzeń niepożądanych występujących po szczepieniu. Pod koniec maja br. w czasopiśmie „The Lancet” opublikowano wstępne wyniki tego badania. Wykazano w nim, że w 28-dniowym okresie obserwacji szczepionka była immunogenna (obserwowano istotne zwiększenie stężenia swoistych przeciwciał i przeciwciał neutralizujących SARS-CoV-2) i dobrze tolerowana (najczęściej obserwowano miejscowe [ból, obrzęk, zaczerwienienie] i uogólnione [gorączka, zmęczenie, ból głowy, mięśni] zdarzenia niepożądane o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu). Nie odnotowano ciężkich zdarzeń niepożądanych.³⁸
Zanim wstępne wyniki tego badania ogłoszono publicznie, już w połowie kwietnia zarejestrowano badanie II fazy oceniające bezpieczeństwo i immunogenność szczepionki (z randomizacją, podwójnie ślepą próbą i z placebo w grupie kontrolnej), które toczy się równolegle z badaniem I fazy. Obejmie ono w sumie 375 zdrowych, dorosłych ochotników (250 w grupie eksperymentalnej i 125 w grupie kontrolnej). Głównymi punktami końcowymi badania są m.in.: zdarzenia niepożądane, ciężkie zdarzenia niepożądane oraz stężenia swoistych przeciwciał w klasie IgG i swoistych przeciwciał neutralizujących oceniane 14 i 28 dni oraz 6 miesięcy po szczepieniu. Badanie ma być prowadzone w 3 ośrodkach w prowincji Hubei w Chinach, ale do końca kwietnia jeszcze nie rozpoczęto rekrutacji z uwagi na wygasanie epidemii w Chinach.^4,39

Szczepionka „Gam-COVID-Vac Lyo”