Historia krótkiego "życia" i "dokonań" tej publikacji ogłoszonej przed 2 tygodniami w czasopiśmie "Lancet" pokazuje, że nawet krótki żywot nierzetelności lub wręcz fałszerstwa naukowego może poczynić ogromne szkody. Zacznijmy jednak od początku, zanim ujawnimy jak doszło do wycofania tego artykułu z czasopisma "Lancet" i co z tego wynika.
Ze względu na aktywność wobec SARS-CoV-2 in vitro oraz efekt immunomodulujący chlorochina i hydroksychlorochina są stosowane na całym świecie w leczeniu COVID-19, pomimo braku danych z wiarygodnych badań z randomizacją potwierdzających ich skuteczność i bezpieczeństwo w tym wskazaniu. Takie duże, wieloośrodkowe, międzynarodowe badania trwają aktualnie w wielu krajach na świecie.
W "The Lancet" 22 maja br. ukazała się publikacja dużego badania kohortowego przeprowadzonego przez międzynarodowy zespół kierowany przez prof. Mandeepa Mehrę z Heart and Vascular Center, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School w Bostonie.1 To ona jest niechlubną bohaterką aktualnej burzy medialnej. Autorzy przeanalizowali przebieg choroby u 96 032 chorych na COVID-19 (śr. wiek 53,8 lat, 46,3% kobiet) leczonych w 671 szpitalach w kilkudziesięciu krajach na 6 kontynentach. Dane uzyskali z elektronicznej bazy danych (rejestru chorych), stworzonej i zarządzanej przez amerykańską prywatną firmę informatyczną Surgisphere, odpowiedzialną także za jakość wprowadzanych do niej informacji. Do badania włączono hospitalizowanych chorych na COVID-19 (zakażenie SARS-CoV-2 potwierdzone wynikiem PCR), u których leczenie chlorochiną lub hydroksychlorochiną z makrolidem lub bez makrolidu (azytromycyna lub klarytromycyna) rozpoczęto w pierwszych 48 godzinach od rozpoznania COVID-19. Chlorochinę otrzymało 1868 chorych, hydroksychlorochinę 3016 pacjentów, natomiast chlorochinę lub hydroksychlorochinę z makrolidem odpowiednio 3783 i 6221 osób. Grupę kontrolną tworzyło 81 144 chorych, którzy nie otrzymali tych leków. Z badania wykluczono pacjentów leczonych remdesiwirem lub poddanych wentylacji mechanicznej przed rozpoczęciem leczenia chlorochiną lub hydroksychlorochiną. Głównym punktem końcowym obserwacji był zgon w szpitalu (bez względu na jego przyczynę), a drugorzędowym punktem końcowym nowe, istotne klinicznie komorowe zaburzenia rytmu serca (częstoskurcz komorowy, migotanie komór).
W analizowanej populacji zgon wystąpił u 10 698 (11,1%) chorych. Według autorów każda z wymienionych wyżej 4 opcji terapeutycznych niezależnie od siebie i innych czynników rokowniczych wiązała się ze zwiększoną śmiertelnością szpitalną, a także częstszym występowaniem klinicznie istotnej arytmii komorowej. Autorzy podkreślili, że obserwacyjny charakter badania nakazuje bardzo ostrożną intepretację wyników i uniemożliwia stwierdzenie, jaki jest rodzaj odnotowanego związku (przyczynowo-skutkowy czy np. przypadkowy lub zakłócający). Jednak równoczesny brak jakichkolwiek korzyści z analizowanej terapii w ich badaniu wskazuje według nich, że leki te należy stosować wyłącznie w ramach badań klinicznych z randomizacją, które są niezbędne w rzetelnej ocenie bilansu korzyści i ryzyka leczenia chorych na COVID-19 chlorochiną lub hydroksychlorochiną w monoterapii lub w skojarzeniu z makrolidem. Autorzy zastrzegli także, że ich wnioski dotyczą wyłącznie chorych na COVID-19 leczonych w szpitalu i nie można ich uogólnić na inne grupy pacjentów (np. chorujących łagodnie i niewymagająych hospitalizacji).
Publikacja badania Mehry i wsp. wyglądała na bardzo porządnie zaplanowane i opracowane badanie obserwacyjne, a ich wnioski odzwierciedlały w pewnym stopniu wcześniejsze obserwacje z badań klinicznych u chorych na COVID-19 (np. zwiększone ryzyko komorowych zaburzeń rytmu związane z tymi lekami) i obawy (nasilenie ciężkości choroby, zwiększona śmiertelność) pojawiające się w dyskusji nad znaczeniem oraz zasadami stosowania chlorochiny i hydroksychlorochiny w leczeniu chorych na COVID-19. Zastrzeżenie budziła natomiast sama baza danych prywatnej firmy informatycznej i rejestr, których jakości i wiarygodności nie zweryfikowano wcześniej w opublikowanych, niezależnych badaniach.
W towarzyszącym artykule redakcyjnym Christian Funck-Brentano i Joe-Elie Salem z Department of Pharmacology i Clinical Investigation Centre Uniwersytetu Sorbońskiego w Paryżu i Instytutu INSERM wskazali, że proarytmogenne działanie niepożądane analizowanych terapii jest tylko jednym z możliwych hipotetycznych mechanizmów wyjaśniających związek ze zwiększoną śmiertelnością i być może wcale nie najważniejszym.2 Sugerują, że – jeśli zaobserwowany związek jest rzeczywisty – przyczyną zwiększonej śmiertelności może być efekt immunomodulujący tych leków, który niekorzystnie wpływa na przebieg zakażenia SARS-CoV-2 pogarszając stan kliniczny niektórych chorych. Taki hipotetyczny mechanizm postulowano już pod koniec marca br. (Chlorochina lub hydroksychlorochina w leczeniu chorych na COVID-19 – pomagamy czy szkodzimy?), apelując jednocześnie o stosowanie tych leków tylko w ramach odpowiednio dużych, prawidłowo zaplanowanych badań z randomizacją, gdyż tylko one są szansą na wyjaśnienie tych wątpliwości i hipotez. Dziś wiemy, że opisany przez Mehrę i wsp. związek nie był rzeczywisty, a wynikał z niewiarygodnych danych źródłowych lub błędów systemu informatycznego, jeśli nie nawet z ewidentnego fałszerstwa.
Wnioski z publikacja Mehry i wsp. zostały błyskawicznie nagłośnione przez media, wywołały duże poruszenie na całym świecie i duże kontrowersje. Wielu lekarzy zaczęło mieć wątpliwości przed kwalifikacają chorych do badań z zastosowaniem chlorochiny lub hydroksychlorochiny, obawy wyrażali również sami pacjenci. Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) 24 maja 2020 roku czasowo wstrzymała stosowanie hydroksychlorochiny w ramach koordynowanego przez nią międzynarodowego, wielośrodowego badania z randomizacją "Solidarity Trial", którego celem jest określenie optymalnej metody leczenia chorych na COVID-19 (w tym m.in. hydroksychlorochiny).3 Decyzja o dalszym stosowaniu hydroksychlorochiny w tym badaniu miała zapaść po wstępnej analizie zdarzeń niepożądanych wśród chorych zakwalifikowanych do tej grupy, prawdopodbnie do połowy czerwca br. Dziś, po oficjalnym wycofaniu nierzetelnej publikacji z "The Lancet", WHO wznowiła kontynuowanie badania "Solidarity" zgodnie z pierwotnym protokołem.
