Chlorochina lub hydroksychlorochina w leczeniu chorych na COVID-19 – pomagamy czy szkodzimy?

W liście do redakcji czasopisma „Clinical Infectious Diseases”, opublikowanym 26 marca br. w wersji elektronicznej, Maurizio Guastalegname i Alfredo Vallone z Oddziału Chorób Zakaźnych Szpitala G. Jazzolino w Vibo Valentia we Włoszech podjęli często dyskutowany ostatnio problem szerokiego stosowania w leczeniu zakażenia SARS-CoV-2 leków, których skuteczności i bezpieczeństwa w tym wskazaniu nie oceniono w odpowiednich badaniach klinicznych.¹ Autorzy skupili się na przykładzie chlorochiny i hydroksychlorochiny – leków dopuszczonych do leczenia chorób koronawirusowych u ludzi (w tym COVID-19) wyłącznie na podstawie ich nieswoistej aktywności przeciwwirusowej in vitro (tzn. w hodowli komórkowej),^2,3 długiego doświadczenia w stosowaniu u ludzi w innych wskazaniach i hipotezy, że ich aktywność immunomodulująca (hamowanie produkcji cytokin prozapalnych, np. TNF α, interleukiny 6 [IL-6]) może zmniejszać efekty „burzy cytokinowej” w przebiegu zakażenia SARS-CoV.^4,5

Autorzy listu zwrócili jednak uwagę, że pomimo tych potencjalnie korzystnych teoretycznych założeń:

1. chlorochina okazała się nieskuteczna w eliminacji zakażenia SARS-CoV u myszy⁴
2. pomimo wielu prób za pomocą chlorochiny i hydroksychlorochiny nie udało się wyleczyć jeszcze żadnej choroby wirusowej o ostrym przebiegu⁶
3. pomimo udowodnionej aktywności przeciwwirusowej in vitro, po zastosowaniu chlorochiny u zwierząt i ludzi w leczeniu gorączki chikungunya (choroba tropikalna wywołana zakażeniem wirusem Chikungunya przenoszonym przez tzw. komary tygrysie) zaobserwowano paradoksalny, niekorzystny efekt,⁶ który tłumaczono opóźnieniem adaptacyjnej odpowiedzi immunologicznej organizmu na zakażenie pod wpływem leku:
   • w eksperymencie przeprowadzonym na małpach chlorochina podawana profilaktycznie nasiliła ostre objawy zakażenia u leczonych zwierząt (gorączka) i opóźniła eliminację wirusa, prawdopodobnie w wyniku hamowania swoistej odpowiedzi komórkowej⁷
   • podczas epidemii gorączki chikungunya w 2006 roku na francuskiej wyspie Reunion, w małym badaniu z randomizacją (54 chorych) przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby chlorochina, w porównaniu z placebo, nie wpłynęła istotnie na przebieg ostrej fazy choroby i eliminację zakażenia, ale zwiększyła ryzyko późnych powikłań zakażenia ze strony stawów po około roku od zachorowania.⁸

W dalszej części listu autorzy podkreślili, że patomechanizm objawów COVID-19 nie został jeszcze dokładnie wyjaśniony. Wstępne obserwacje sugerują jednak, że może się on różnić od patomechanizmu opisanego wcześniej dla SARS-CoV. Zauważono, że w początkowej fazie zakażenia SARS-CoV-2 zwiększa się wydzielanie cytokin limfocytów pomocniczych Th-2 (np. interleukiny [IL] 4, IL-10) o działaniu hamującym reakcję zapalną,⁹ co może zapobiegać nadmiernej aktywacji limfocytów Th-1, która w przebiegu zakażenia SARS-CoV mogła odpowiadać na rozwój zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS)⁵. Na podstawie tych obserwacji autorzy listu sformułowali hipotezę, która powinna skłonić do poważnej refleksji. We wcześniejszych badaniach wykazano bowiem, że chlorochina upośledza proliferację limfocytów T, hamując wydzielanie i działanie IL-2, a wydaje się, że to właśnie IL-2 odgrywa kluczową rolę w zapoczątkowaniu procesu różnicowania limfocytów T w kierunku Th-2.^10,11 Jeśli więc odpowiedź Th-2 zależna rzeczywiście uczestniczy w hamowaniu nadmiernej reakcji zapalnej („burzy cytokinowej”) u chorych na COVID-19,⁹ to nie można wykluczyć, że chlorochina lub hydroksychlorochina może upośledzać odpowiedź immunologiczną na zakażenie SARS-CoV-2 i niekorzystnie wpływać na przebieg choroby.

Na koniec autorzy ostrzegają, że w świetle wyników dotychczasowych badań in vivo (na zwierzętach i ludziach) dotyczących leczenia chlorochiną lub hydroksychlorochiną chorób wirusowych o ostrym przebiegu, szerokie stosowanie tych leków u chorych na COVID-19 nie tylko może być nieskuteczne, ale nawet szkodliwe. Do czasu potwierdzenia ich skuteczności i bezpieczeństwa w prawidłowo przeprowadzonych badaniach z randomizacją u chorych na COVID-19 lekarze muszą pamiętać, że bilans korzyści i ryzyka stosowania tych leków u chorych zakażonych SARS-CoV-2 jest wysoce niepewny.