Szanowni Państwo,

Medycyna Praktyczna wykorzystuje w swoich serwisach pliki cookies i inne pokrewne technologie. Używamy cookies w celu dostosowania naszych serwisów do Państwa potrzeb oraz do celów analitycznych i marketingowych. Korzystamy z cookies własnych oraz innych podmiotów – naszych partnerów biznesowych.

Ustawienia dotyczące cookies mogą Państwo zmienić samodzielnie, modyfikując ustawienia przeglądarki internetowej. Informacje dotyczące zmiany ustawień oraz szczegóły dotyczące wykorzystania wspomnianych technologii zawarte są w naszej Polityce Prywatności.

Korzystając z naszych serwisów bez zmiany ustawień przeglądarki internetowej wyrażacie Państwo zgodę na stosowanie plików cookies i podobnych technologii, opisanych w Polityce Prywatności.

Państwa zgoda jest dobrowolna, jednak jej brak może wpłynąć na komfort korzystania z naszych serwisów. Udzieloną zgodę mogą Państwo wycofać w każdej chwili, co jednak pozostanie bez wpływu na zgodność z prawem przetwarzania dokonanego wcześniej na podstawie tej zgody.

Klikając przycisk Potwierdzam, wyrażacie Państwo zgodę na stosowanie wyżej wymienionych technologii oraz potwierdzacie, że ustawienia przeglądarki są zgodne z Państwa preferencjami.

Deksametazon w porównaniu z opieką standardową u chorych na COVID-19 leczonych w szpitalu – wstępne wyniki badania RECOVERY

29.07.2020
Omówienie artykułu: The RECOVERY Collaborative Group: Dexamethasone in hospitalized patients with Covid-19 – preliminary report.
The New England Journal of Medicine; doi: 10.1056/ NEJMoa2 021 436

Opracowali: Anna Bagińska, dr n. med. Jacek Mrukowicz
Konsultowali: prof. Roman Jaeschke MD MSc, Department of Medicine, McMaster University, Hamilton, Ontario, Kanada; prof. dr hab. n. med. Wojciech Szczeklik, Klinika Intensywnej Terapii i Anestezjologii, 5. Wojskowy Szpital Kliniczny z Polikliniką SPZOZ w Krakowie, Zakład Intensywnej Terapii i Medycyny Okołozabiegowej, Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum w Krakowie

Skróty: CI – przedział ufności, COVID-19 (coronavirus disease) – choroba spowodowana przez SARS-CoV-2, ECMO (extracorporeal membrane oxygenation) – pozaustrojowa oksygenacja przezbłonowa, ITT – (analiza) wyników w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem, NNT – number needed to treat, RCT – badanie z randomizacją, RR (rate ratio, relative risk) – ryzyko względne, RT-PCR (reverse transcription-polymerase chain reaction) – reakcja odwrotnej transkrypcji i reakcja łańcuchowa polimerazy, SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) – koronawirus zespołu ostrej niewydolności oddechowej 2

Metodyka: wieloośrodkowe RCT (176 szpitali państwowych w Wielkiej Brytanii), próba otwarta; analiza ITT

Populacja: 6425 chorych (wiek śr. 66 lat, mężczyźni 64%) leczonych w szpitalu, z potwierdzoną laboratoryjnie lub podejrzewaną na podstawie objawów klinicznych COVID-19 (zakażenie potwierdzone metodą RT-PCR u 89% chorych); ≥1 istotna choroba współistniejąca u 56% pacjentów (najczęściej cukrzyca typu 2 – 24%, choroba serca – 27%, przewlekła choroba płuc – 21% chorych); mediana czasu od pojawienia się objawów COVID-19 do randomizacji – 9 dni; z badania wykluczono chorych leczonych deksametazonem z powodu innych wskazań lub z przeciwwskazaniami do przyjmowania tego leku; rodzaj wsparcia oddechowego koniecznego w chwili randomizacji: inwazyjna wentylacja mechaniczna lub ECMO – 16%, standardowa tlenoterapia lub nieinwazyjna wentylacja mechaniczna – 60%, bez wskazań do podawania tlenu – 24% chorych; po zakończeniu leczenia deksametazonem chorzy mogli być kwalifikowani losowo do leczenia innymi lekami w ramach badania RECOVERY w zależności od wskazań klinicznych (azytromycynę otrzymało 24% chorych w grupie deksametazonu i 25% w grupie kontrolnej, a hydroksychlorochinę, lopinawir z rytonawirem lub antagonistę interleukiny 6 [tocylizumab lub sarilumab] odpowiednio 0 vs 3%).

Interwencja: deksametazon p.o. lub i.v. 6 mg 1 × dz. przez 10 dni łącznie z leczeniem standardowym

Kontrola: leczenie standardowe

Wyniki: p. tab.

Tabela. Deksametazon w małej dawce stosowany przez 10 dni łącznie z leczeniem standardowym, w porównaniu z samym leczeniem standardowym, u chorych leczonych w szpitalu z powodu COVID-19, w okresie 28 dni obserwacji
Punkty końcowe Deksametazona łącznie z leczeniem standardowym (%) Leczenie standardoweb (%) RR (95% CI)c
zgon
wszyscy badani 22,9 25,7 0,83 (0,75–0,93)
NNT* 36 (21–179)
chorzy wymagający inwazyjnej wentylacji mechanicznejd 29,3 41,4 0,64 (0,51–0,81)
NNT* 9 (6–17)
chorzy wymagający standardowej tlenoterapiid,e 23,3 26,2 0,82 (0,72–0,94)
NNT* 35 (18–4158)
chorzy niewymagający podawania tlenud 17,8 14,0 1,19 (0,91–1,55)
wypis ze szpitala
wszyscy badani 67,2 63,5 1,10 (1,03–1,17)
NNT* 28 (17–86)
chorzy wymagający inwazyjnej wentylacji mechanicznejd 33,0 23,3 1,48 (1,16-1,90)
NNT* 11 (7–27)
chorzy wymagający standardowej tlenoterapiid,e 72,0 67,4 1,15 (1,06-1,24)
NNT* 22 (14–64)
chorzy niewymagający podawania tlenud 76,8 80,4 0,96 (0,85-1,08)
konieczność rozpoczęcia inwazyjnej wentylacji mechanicznej lub zgonf
wszyscy badani 25,6 27,3 0,92 (0,84–1,01)
chorzy wymagający standardowej tlenoterapiid,e 28,1 32,0 0,87 (0,79-0,96)
NNT* 26 (15–110)
chorzy niewymagający podawania tlenud 19,4 15,5 1,19 (0,95-1,49)
a 95% chorych przyjęło ≥1 dawkę; mediana czasu stosowania deksametazonu – 7 dni (przedział międzyćwiartkowy: 3–10 dni)
b 8% chorych w grupie kontrolnej otrzymało deksametazon w ramach opieki standardowej
c po uwzględnieniu poprawki na wiek chorych
d wyniki zaplanowanej a priori analizy w podgrupach w zależności od wyjściowych wskazań do wsparcia oddechowego (tzn. w chwili randomizacji)
e w tym nieinwazyjnej wentylacji mechanicznej
f u chorych wyjściowo niewymagających inwazyjnej wentylacji mechanicznej
* NNT obliczone przez autorów opracowania na podstawie rzeczywistej liczby punktów końcowych zaobserwowanych w badanych grupach

Wnioski:

Wstępne wyniki badania RECOVERY wskazują, że u chorych hospitalizowanych z powodu COVID-19 stosowanie deksametazonu w małej dawce przez 10 dni łącznie z leczeniem standardowym, w porównaniu z samym leczeniem standardowym, w ciągu 28 dni obserwacji:
– zmniejszyło o 36% ryzyko zgonu u chorych wymagających wyjściowo inwazyjnej mechanicznej wentylacji i o 18% u chorych wymagających wyjściowo nieinwazyjnych metod tlenoterapii
– zwiększyło o 48% szansę na wypisanie ze szpitala u chorych wymagających wyjściowo inwazyjnej mechanicznej wentylacji i o 15% u chorych wymagających wyjściowo nieinwazyjnych metod tlenoterapii
– zmniejszyło o 13% ryzyko wystąpienia wskazań do rozpoczęcia inwazyjnej wentylacji mechanicznej lub zgonu u chorych wymagających wyjściowo nieinwazyjnych metod tlenoterapii.
Nie zaobserwowano korzyści ze stosowania leku u chorych hospitalizowanych, którzy wyjściowo nie wymagali wsparcia oddechowego.

Komentarz

prof. dr hab. n. med. Wojciech Szczeklik1,2, dr n. med. Jacek Mrukowicz3, prof. Roman Jaeschke MD MSc4
1 5. Wojskowy Szpital Kliniczny z Polikliniką SPZOZ w Krakowie, 2 Zakład Intensywnej Terapii i Medycyny Okołozabiegowej, Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum w Krakowie, 3 Polski Instytut Evidence Based Medicine, Kraków, 4 Department of Medicine, McMaster University, Hamilton, Ontario, Kanada

Jak cytować: Szczeklik W., Mrukowicz J., Jaeschke R.: Komentarz. W: Deksametazon w porównaniu z opieką standardową u chorych na COVID-19 leczonych w szpitalu – wstępne wyniki badania RECOVERY. Med. Prakt., 2020; 7-8: 158–164

Skróty: AOTMiT – Agencja Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji, COVID-19 (coronavirus disease) – choroba wywołana przez SARS-CoV-2, ECMO (extracorporeal membrane oxygenation) – pozaustrojowa oksygenacja przezbłonowa, GKS – glikokortykosteroid(y), IDSA – Infectious Diseases Society of America, MERS (Middle East respiratory syndrome) – bliskowschodni zespół niewydolności oddechowej, NIH – National Institutes of Health, SARS (severe acute respiratory syndrome) – zespół ciężkiej ostrej niewydolności oddechowej, SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) – koronawirus zespołu ostrej niewydolności oddechowej 2, WHO (World Health Organization) – Światowa Organizacja Zdrowia

Nowy koronawirus SARS-CoV-2, wywołujący chorobę nazwaną akronimem COVID-19, pojawił się nagle pod koniec 2019 roku w Wuhanie, w Chinach, i w krótkim czasie rozprzestrzenił się na cały świat, powodując globalną panikę i paraliż dotychczasowego życia wielu grup społecznych. 1 W niespełna pół roku pandemia pochłonęła ponad 650 000 ofiar śmiertelnych i zaatakowała ponad 16 milionów ludzi na całym świecie (a prawdopodobnie jeszcze większa liczba pacjentów pozostała bez odpowiedniej opieki medycznej).2 Brak skutecznego leczenia przyczynowego, niedostępność profilaktyki czynnej (szczepienia) oraz wciąż mało danych o efekcie profilaktyki biernej (surowica ozdrowieńców) przyczyniły się do ogromnego zapotrzebowania na szybkie odkrycie remedium, które bezpiecznie i skutecznie mogłoby zapobiegać COVID-19 lub istotnie łagodzić przebieg choroby. W momencie zagrożenia życia, zwłaszcza w czasie epidemii, często dochodzi do impulsywnego działania. Pojawia się pokusa stosowania leków na podstawie teoretycznych przesłanek (wyników badań in vitro), mimo że wcześniej nie zweryfikowano ich skuteczności i bezpieczeństwa u chorych, albo też sięgania po metody leczenia, które – jak wydawałoby się na podstawie pośrednich danych o ich skuteczności w leczeniu innych chorób – mogą zadziałać w nowym wskazaniu. W przypadku COVID-19 mieliśmy do czynienia z takimi działaniami na chyba dotąd niespotykaną skalę. Zaczęto masowo stosować nie tylko leki, które wcześniej testowano w leczeniu innych zespołów koronawirusowych (zespole ciężkiej ostrej niewydolności oddechowej [SARS] i bliskowschodnim zespole niewydolności oddechowej [MERS]) lub chorób wywołanych przez inne wirusy (grypa, AIDS, gorączka krwotoczna ebola), ale nawet leki, które nigdy w badaniach klinicznych przeprowadzonych przed pandemią COVID-19 nie okazały się skuteczne w chorobach wirusowych (chlorochina, hydroksychlorochina, azytromycyna).1,3-5 Pod presją zagrożenia świadomość, że podjęto „jakieś” leczenie przyczynowe, a nie pozostawiono chorego „na łasce” standardowej terapii objawowej (w tym tlenoterapii i mechanicznej wentylacji), była dla wielu lekarzy łatwiejsza do zniesienia niż poczucie błędnie rozumianej „bezczynności”. Zapominano o ryzyku działań niepożądanych i potencjalnej szkodliwości (pogorszenia przebiegu choroby) niezweryfikowanych odpowiednio terapii, a opisy przypadków i serii przypadków, oświadczenia na konferencjach prasowych oraz wyniki małych badań klinicznych obciążonych istotnymi wadami metodologii, które „potwierdzały” rzekomą skuteczność, traktowano jako ostateczne dowody na słuszność podejmowanych decyzji terapeutycznych. Wielu naukowców przestrzegało, że takie podejście grozi – po epidemiach SARS i MERS – ponownym zaprzepaszczeniem szansy na odkrycie skutecznych i bezpiecznych metod leczenia COVID-19, gdyż jest to możliwe wyłącznie w dużych, odpowiednio zaplanowanych badaniach klinicznych z randomizacją.5

Po ukazujących się ostatnio publikacjach wyników takich badań ich sprawne przeprowadzenie w trudnych czasach pandemii – pomimo początkowych licznych obaw i etycznych dylematów – okazało się możliwe dzięki innowacyjnym metodom badawczym (tzw. adaptacyjne badania z randomizacją), sprawnej współpracy (w tym międzynarodowej) między wieloma ośrodkami naukowymi oraz ogromnemu wysiłkowi badaczy i szeregowych lekarzy. Ich wyniki weryfikują dotychczasowe błędne, a czasem wręcz szkodliwe przekonania (m.in. wykazały, że hydroksychlorochina lub lopinawir z rytonawirem nie są skuteczne w COVID-19 u chorych hospitalizowanych, a hydroksychlorochina z azytromycyną lub bez prawdopodobnie nie przynosi także istotnych korzyści w lżejszych przypadkach chorych leczonych w warunkach pozaszpitalnych lub w profilaktyce poekspozycyjnej) i zmieniają obowiązujące wytyczne postępowania z korzyścią dla chorych (wykazały m.in. skuteczność remdesiwiru u chorych na COVID-19 leczonych w szpitalu – p. niżej).1,6–15 Jedną z takich innowacyjnych platform badawczych jest brytyjskie badanie o akronimie RECOVERY (Randomised Evaluation of COVid-19 thERapY) koordynowane przez zespół naukowców z University of Oxford, którego część dotyczącą deksametazonu komentujemy w niniejszym artykule.16 Podobne badanie o zasięgu międzynarodowym pod nazwą Solidarity koordynuje Światowa Organizacja Zdrowia (WHO),9 a w Stanach Zjednoczonych badanie o akronimie ACCT (Adaptive Covid-19 Treatment Trial) nadzorują National Institutes of Health (NIH)14.

Co wiedzieliśmy dotychczas?

Wytyczne leczenia COVID-19 wydane pod koniec kwietnia br. przez amerykańskie NIH nie zawierały żadnego zalecenia wskazującego skuteczne leczenie przyczynowe chorych na COVID-19 z uwagi na brak danych naukowych lub dane, które nie wykazały istotnych korzyści dla chorych albo wskazywały na ryzyko istotnych działań niepożądanych.1 W przypadku większości potencjalnie skutecznych leków NIH dopuścił ich stosowanie w ramach badań klinicznych . Podobne zalecenia zawierały wydane wówczas polskie wytyczne Agencji Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji (AOTMiT).17

Opublikowane 22 maja br. wstępne wyniki badania ACTT-1 wykazały, że remdesiwir skracał czas hospitalizacji i zmniejszył ryzyko zgonu u hospitalizowanych chorych na COVID-19, a największą korzyść zaobserwowano u chorych wymagających wyjściowo konwencjonalnej tlenoterapii <(szczegółowe omówienie tego badania – p. Remdesiwir w porównaniu z placebo u chorych na COVID-19 leczonych w szpitalu z powodu zapalenia dolnych dróg oddechowych – wstępne wyniki badania ACTT-1). Nie wykazano natomiast istotnej korzyści ze stosowania tego leku u chorych wymagających wyjściowo tlenoterapii wysokoprzepływowej, wentylacji mechanicznej (nieinwazyjnej lub inwazyjnej) lub pozaustrojowej oksygenacji przezbłonowej (ECMO).14,15 Wyniki tego badania przypomniały, że w przypadku leczenia chorób zakaźnych musimy wiedzieć nie tylko, jaki skuteczny lek zastosować, ale także w którym momencie zakażenia rozpocząć leczenie, by korzyść z terapii była największa. Po publikacji wstępnych wyników badania ACCT-1 remdesiwir wszedł jako standard leczenia szpitalnego zarówno do lipcowej aktualizacji wytycznych NIH , jak i zaktualizowanych pod koniec czerwca br. wytycznych Infectious Diseases Society of America (IDSA).1,18</p>

Pytanie, czy i w którym momencie choroby zastosować lek, jest jeszcze bardziej aktualne w odniesieniu do stosowania glikokortykosteroidów (GKS) w ciężkich przypadkach infekcyjnych zapaleń płuc i sepsy. Duża heterogenność badań (różne choroby, różne preparaty i schematy dawkowania), stosunkowo niska jakość danych i sprzeczne wyniki dotychczas przeprowadzonych badań spowodowały, że próba udzielenia odpowiedzi na to pytanie budzi liczne kontrowersje. Z tych powodów dyskusja o zasadności stosowania GKS w najcięższej postaci sepsy lub w ostrej niewydolności oddechowej typu ARDS toczy się od dawna. GKS próbowano podawać chorym podczas wcześniejszych epidemii SARS i MERS oraz w cięższych przypadkach zapalenia płuc w przebiegu grypy, choć obserwowane efekty leczenia często były niezgodne, a badane grupy zbyt małe, żeby jednoznacznie odpowiedzieć na pytanie, czy i kiedy w przebiegu choroby należy po nie sięgnąć.

GKS wykazują silne działanie przeciwzapalne, które może być korzystne w fazie choroby, w której mechanizm zmian patologicznych zależy głównie od nadmiernej reakcji układu immunologicznego na zakażenie. W większej dawce wywierają jednak także efekt immunosupresyjny, co może być niekorzystne we wczesnej fazie zakażenia, w której objawy są spowodowane głównie intensywną replikacją wirusa. Przeciwdziałając powikłaniom procesu zapalnego, GKS równocześnie mogą hamować odpowiedź immunologiczną na zakażenie i w rezultacie upośledzać eliminację wirusa z organizmu, pogarszając rokowanie, co opisywano już w przypadku grypy o ciężkim przebiegu.19

Wraz z pojawieniem się COVID-19 autorzy wytycznych Surviving Sepsis Campaign na podstawie metaanalizy dostępnych danych zasugerowali zastosowanie GKS jedynie u pacjentów z najcięższą postacią choroby przebiegającą z ARDS (słabe zalecenie).20,21 Podobne słabe zalecenie znalazło się w polskich wytycznych AOTMiT.17 Natomiast w pierwszej wersji wytycznych NIH i IDSA zalecono, aby nie stosować GKS u chorych bez ARDS, ale z powodu braku wystarczających danych odstąpiono od sformułowania zalecenia u chorych z ARDS.1,18

Co nowego wniosło badanie RECOVERY i czy uzyskane wyniki są wiarygodne?

Badanie RECOVERY rozpoczęło się w marcu br. w Wielkiej Brytanii pod kierownictwem naukowców z University of Oxford. Jest to wielośrodkowe (176 szpitali publicznych) badanie kliniczne z randomizacją, w którym wykorzystano nowatorską metodologię – tzw. platformę adaptacyjną – co umożliwia równoczesne testowanie wielu leków i porównanie efektów z jedną wspólną grupą kontrolną. W tym modelu możliwe jest odrzucanie w trakcie badania leków nieskutecznych i dodawanie nowych, obiecujących metod leczenia w miarę pojawiania się nowych danych. W badaniu RECOVERY chorych na COVID-19 losowo kwalifikowano do jednej z 7 grup, w których jako uzupełnienie opieki standardowej otrzymywali jeden z 6 ocenianych leków (lopinawir z rytonawirem, deksametazon, azytromycynę, tocilizumab, osocze ozdrowieńców, hydroksychlorochinę), lub do grupy kontrolnej, w której stosowano leczenie standardowe. Po zakończeniu terapii testowanym lekiem lub w razie pogarszania się stanu chorego pomimo leczenia można było uczestników losowo kwalifikować do innych grup terapeutycznych w zależności od wskazań. Dzięki takiej konstrukcji badania zwiększa się szansa każdego chorego na otrzymanie potencjalnie skutecznego leku, co zmniejsza wątpliwości etyczne związane z prowadzeniem badań z placebo lub niestosowaniem potencjalnie skutecznego leczenia przyczynowego w grupie kontrolnej w ciężkiej chorobie obarczonej dużym ryzykiem zgonu, a także umożliwia szybką ocenę wielu leków oraz modyfikację badania pod wpływem nowych danych naukowych oraz pojawiających się kolejnych pytań klinicznych.22,23

strona 1 z 2

Aktualna sytuacja epidemiologiczna w Polsce

COVID-19 - zapytaj eksperta

Masz pytanie dotyczące zakażenia SARS-CoV-2 (COVID-19)?
Zadaj pytanie ekspertowi!

Stacje sanitarno-epidemiologiczne i oddziały zakaźne w Polsce

Partnerem serwisu jest