Deksametazon w porównaniu z opieką standardową u chorych na COVID-19 leczonych w szpitalu – wstępne wyniki badania RECOVERY - strona 2

Badanie RECOVERY ma bardzo pragmatyczny charakter, za pomocą formularza elektronicznego badacze gromadzą jedynie podstawowe informacje kliniczne, a jako główny punkt końcowy przyjęto zgon z jakiejkolwiek przyczyny w ciągu 28 dni od momentu randomizacji.^6,11,16,22 Jest to tzw. twardy punkt końcowy, jednoznaczny do oceny, co wzmacnia wiarygodność wyników w badaniach, w których z różnych przyczyn nie zastosowano placebo i podwójnie ślepej próby (badanie RECOVERY prowadzono metodą próby otwartej). Randomizację we właściwy sposób utajniono, dzięki czemu uniknięto ewentualnych manipulacji przy kwalifikacji chorych do grupy deksametazonu lub grupy kontrolnej przez lekarzy w poszczególnych szpitalach. W końcowej analizie uwzględniono wszystkich chorych poddanych randomizacji.

Pewną słabością badania jest brak jasno sprecyzowanych zasad opieki standardowej i kryteriów do włączania różnych metod wsparcia oddechowego (m.in. mechanicznej wentylacji). Nie można wykluczyć różnic w tym zakresie pomiędzy szpitalami, co mogłoby zaburzyć równowagę ważnych czynników rokowniczych między porównywanymi grupami chorych. Rozwiązaniem, które mogłoby zabezpieczyć przed tym rodzajem błędu systematycznego, jest randomizacja blokowa w obrębie poszczególnych szpitali (wówczas każdy ze szpitali „dostarczyłby” podobną liczbę chorych do grupy eksperymentalnej i kontrolnej). Badacze nie zdecydowali się jednak na tę metodę z uwagi na bardziej skomplikowany proces jej wdrożenia i dążenie do maksymalnego uproszczenia procedur badawczych, a także z obawy przed naruszeniem utajnienia randomizacji. Ze względu na dużą liczbę (7) grup, do których kwalifikowano chorych w całym badaniu, i jedną wspólną grupę kontrolną nie można wykluczyć, że w grupie kontrolnej przypadkowo znalazło się więcej chorych z istotnie gorszym rokowaniem niż w grupie eksperymentalnej. Choć ryzyko nie jest bardzo duże, należy taką ewentualność brać pod uwagę i zdawać sobie sprawę, że w takiej sytuacji efekt leczenia eksperymentalnego może być zawyżony w porównaniu ze standardową randomizacją do 2 grup (eksperymentalnej i kontrolnej). Zwraca też uwagę duża śmiertelność w grupie kontrolnej w porównaniu z innymi badaniami z randomizacją w populacji chorych na COVID-19, co może wynikać z innych kryteriów hospitalizacji chorych w Wielkiej Brytanii (ciężko chorzy), innych zasad opieki standardowej lub większego odsetka chorych z istotnymi chorobami współistniejącymi (cukrzyca, przewlekłe choroby serca lub płuc). Badacze zaplanowali także a priori (tzn. na etapie protokołu badania) analizę w podgrupach wyodrębnionych w zależności od wyjściowego zapotrzebowania na wsparcie oddechowe (tlenoterapię, nieinwazyjną lub inwazyjną wentylację mechaniczną). Z jednej strony daje to dodatkowe ważne informacje, jakie grupy chorych odniosą z leczenia największą korzyść, ale z drugiej – im więcej porównań wykonuje się w ramach analizy, tym większa szansa, że wykryte różnice mogą być dziełem przypadku, zwłaszcza jeśli są niewielkie. Niestety to cena, którą się płaci za korzyści z zastosowania platformy badania adaptacyjnego.^22,23 Te niewielkie wątpliwości mogłyby zostać rozwiane przez zgodne wyniki innego badania z randomizacją, dotyczącego identycznego lub podobnego pytania klinicznego.

Powyższe zastrzeżenia nie zmieniają faktu, że komentowane wyniki badania RECOVERY są znaczącym etapem na drodze do opracowania skutecznego leczenia chorych na COVID-19, a także przełomem w dyskusji nad rolą GKS w leczeniu ciężkich wirusowych zapaleń płuc. Należy podkreślić, że badanie rozpoczęto bardzo szybko, a pomimo to udało się je uruchomić w 176 szpitalach i w krótkim czasie zrekrutować przeszło 11 300 pacjentów (prawie 15% wszystkich chorych na COVID-19 hospitalizowanych w Wielkiej Brytanii). Tym samym jest to największe z aktualnie prowadzonych badań klinicznych nad leczeniem COVID-19 na świecie. Duża liczba chorych zakwalifikowanych do poszczególnych grup gwarantuje odpowiednią moc statystyczną, czyli zdolność do wykrycia rzeczywistego efektu leku, oraz zadowalającą precyzję jego oszacowania, a to atut, którego brakowało dotychczasowym badaniom dotyczącym roli GKS w wirusowych zapaleniach płuc i ARDS.

Badanie wyróżnia się na tle wcześniejszych eksperymentów również ze względu na sposób ogłaszania wyników. Badacze ujawnili dane dotyczące badanych leków na konferencji prasowej jeszcze przed całościowym opracowaniem wyników – w formie krótkiego podsumowania.²⁴ Tak też było w przypadku informacji o skuteczności działania deksametazonu: informacja prasowa ukazała się 16 czerwca br., a komentowana oficjalna publikacja pojawiła się na łamach „The New England Journal of Medicine” miesiąc później (17 lipca br.). Takie podejście nie było wcześniej praktykowane i spotkało się z szeroką krytyką. Niezależnie od tej krytyki niektóre instytucje i towarzystwa naukowe (m.in. wspomniane wyżej NIH i IDSA) zmieniły swoje wytyczne dotyczące stosowania GKS u chorych na COVID-19 jeszcze przed ostateczną publikacją wyników!

Komentowane badanie dostarczyło wysokiej jakości danych, które pozwalają odpowiedzieć na 2 kluczowe pytania dotyczące leczenia chorych na COVID-19: 1) czy stosować GKS (a jeśli tak, to jaki preparat i w jakiej dawce) oraz 2) kiedy rozpocząć leczenie, aby korzyść była największa. Zastosowanie deksametazonu w małej dawce przez 10 dni zmniejszyło ryzyko zgonu w całej grupie chorych w porównaniu z samym tylko leczeniem standardowym średnio o 17% (95% CI: 7–25%), ale zaobserwowano istotne różnice efektu leczenia w zależności od wyjściowej (tzn. w chwili randomizacji) konieczności stosowania wsparcia oddechowego. Deksametazon zmniejszył o 36% ryzyko zgonu u chorych wymagających wyjściowo inwazyjnej mechanicznej wentylacji (95% CI: 19–49%) i o 18% u chorych wymagających wyjściowo nieinwazyjnych metod tlenoterapii (95% CI: 6–28%). Dodatkowo w tej drugiej podgrupie chorych deksametazon o średnio 13% zmniejszył ryzyko wystąpienia wskazań do intubacji i mechanicznej wentylacji, choć różnica bezwzględna wynosiła tylko 4%. O ile największy efekt w grupie najciężej chorych potwierdza wyniki wspomnianej powyżej metaanalizy wcześniejszych badań dotyczących GKS w ARDS²² oraz zaleceń Surviving Sepsis Campaign²¹ i AOTMiT¹⁷ dotyczących COVID-19, o tyle korzystny (choć mniejszy) efekt u chorych wymagających tylko standardowej tlenoterapii jest nowością i przesuwa moment rozpoczęcia leczenia deksametazonem na wcześniejszy etap choroby.

Nie odnotowano natomiast korzyści ze stosowania leku u lżej chorych – niewymagających wyjściowo wsparcia oddechowego (17,8 vs 14,0%; RR: 1,19; 95% CI: 0,91– 1,55), a z uwagi na niesymetryczne przesunięcie zakresu 95% CI w stronę zwiększonego ryzyka zgonu, w tej grupie nie da się wykluczyć potencjalnej szkodliwości deksametazonu. Choć możliwe jest, że takie przesunięcie jest dziełem przypadku z uwagi na większą liczbę przeprowadzonych analiz w podgrupach (autorzy nie wprowadzili odpowiedniej poprawki statystycznej na wielokrotne porównania), to jest ono zgodne z omówionymi powyżej wcześniejszymi obserwacjami i hipotezami, że zbyt wczesne zastosowanie GKS może upośledzać eliminację wirusa z organizmu i pogarszać rokowanie. Dopóki inne badania nie wyjaśnią tych wątpliwości, dopóty taka interpretacja omawianych wyników wydaje się pragmatyczna.

Komentowana publikacja podsumowuje wstępne, ale najważniejsze wyniki badania RECOVERY dotyczące deksametazonu. Trwa jeszcze analiza dotycząca umieralności w ciągu 28 dni w zależności od przyczyny zgonu, konieczności rozpoczęcia dializy lub hemofiltracji, czasu trwania wentylacji mechanicznej, a także umieralności ogólnej po 6 miesiącach.

Jakie jest znaczenie wyników badania dla praktyki klinicznej?

Komentowane wyniki badania RECOVERY są przełomowe z 2 powodów: 1) jest to pierwsze udokumentowane leczenie chorych na COVID-19, które wyraźnie wpływa na przeżywalność pacjentów; 2) jest to pierwsze badanie obejmujące dużą grupę chorych leczonych na oddziale intensywnej terapii, gdzie dzięki interwencji lekowej udało się zmniejszyć śmiertelność – i to wśród najciężej chorych o >12% w wartościach bezwzględnych (bezwzględne zmniejszenie ryzyka zgonu w grupie chorych wymagających inwazyjnej mechanicznej wentylacji). Ponadto deksametazon jest tanim i powszechnie dostępnym lekiem, który można podawać doustnie lub dożylnie, co ułatwia leczenie chorych w każdym stanie klinicznym.

Przekładając interpretację komentowanych wyników na język codziennej praktyki, trzeba stwierdzić, że deksametazon (w dawce i schemacie jak w komentowanym badaniu) należy zastosować u każdego chorego:
1) przyjmowanego do szpitala, który wymaga leczenia tlenem
2) wymagającego mechanicznej wentylacji (inwazyjnej i nieinwazyjnej). W
ydaje się, że leczenie jest skuteczniejsze, gdy doszło do zmian narządowych, a intensywność replikacji wirusa nie jest już głównym motorem zmian patologicznych (czyli zazwyczaj nie wcześniej niż w 7 dniu od wystąpienia objawów). Uważamy natomiast, że nie należy podawać deksametazonu chorym, u których nie ma wskazań do tlenoterapii. Lżej chorych należy jednak bardzo uważnie monitorować za pomocą pulsoksymetrii, aby wcześnie wychwycić moment postępu choroby i w chwili zmniejszania się wysycenia hemoglobiny tlenem rozpocząć podawanie deksametazonu.

Tym samym w aktualnych zasadach leczenia COVID-19 do remdesiwiru, który zaleca się u chorych wymagających standardowej tlenoterapii (ale nie wentylacji mechanicznej), dołączył deksametazon, dając szansę na uratowanie istotnej liczby najciężej chorych. W tym duchu zmodyfikowano niedawno zalecenia w wytycznych NIH oraz IDSA.^1,18 Polscy lekarze już powinni je stosować w oczekiwaniu na modyfikację polskich wytycznych AOTMiT oraz Polskiego Towarzystwa Epidemiologów i Lekarzy Chorób Zakaźnych, która – mamy nadzieję – nastąpi niebawem.

Co jednak zrobić z chorymi, u których pomimo leczenia deksametazonem oraz ukończenia 10-dniowej terapii doszło do pogorszenia stanu zdrowia i pojawienia się wskazań do mechanicznej wentylacji? Czy kontynuowanie leczenia deksametazonem w tej grupie przez dłuższy czas również będzie korzystne? To pytanie na razie pozostaje bez odpowiedzi, bo takiego schematu nie oceniono w komentowanym badaniu. Podejrzewamy jednak, że wielu lekarzy praktyków stojąc w obliczu takiej decyzji, podejmie tę próbę.

Podsumowanie

Jeden z głównych badaczy w badaniu RECOVERY, profesor Peter Horby, specjalista w dziedzinie nowo pojawiających się chorób zakaźnych z Nuffield Department of Medicine, University of Oxford, powiedział: „Deksametazon jest pierwszym lekiem o potwierdzonej skuteczności w zmniejszaniu śmiertelności u chorych na COVID-19. Uzyskany wynik bardzo cieszy. Poprawa przeżywalności jest wyraźna i duża u ciężej chorych, którzy wymagają leczenia tlenem, dlatego deksametazon powinien aktualnie stanowić element standardowego leczenia takich osób. Do tego lek jest tani i ogólnodostępny, dlatego można go zacząć stosować od razu i ratować życie chorych na całym świecie”.²⁵ Dopóki nie pojawią się nowe dane podważające to stwierdzenie, postępowanie takie stanie się prawdopodobnie standardem. Kiedy jednak prześledzimy losy stosowania GKS w chorobach zakaźnych (a szczególnie w sepsie) w ciągu minionych kilku dziesięcioleci, wydaje się, że to jeszcze nie koniec tej historii.

Do tej pory w badaniu RECOVERY, oprócz komentowanego deksametazonu, zakończono ocenę skuteczności terapeutycznej hydroksychlorochiny (5 czerwca br.) oraz lopinawiru z rytonawirem (29 czerwca br.) – w obu grupach nie stwierdzono istotnych korzyści u chorych leczonych w szpitalu.