Szanowni Państwo,

Medycyna Praktyczna wykorzystuje w swoich serwisach pliki cookies i inne pokrewne technologie. Używamy cookies w celu dostosowania naszych serwisów do Państwa potrzeb oraz do celów analitycznych i marketingowych. Korzystamy z cookies własnych oraz innych podmiotów – naszych partnerów biznesowych.

Ustawienia dotyczące cookies mogą Państwo zmienić samodzielnie, modyfikując ustawienia przeglądarki internetowej. Informacje dotyczące zmiany ustawień oraz szczegóły dotyczące wykorzystania wspomnianych technologii zawarte są w naszej Polityce Prywatności.

Korzystając z naszych serwisów bez zmiany ustawień przeglądarki internetowej wyrażacie Państwo zgodę na stosowanie plików cookies i podobnych technologii, opisanych w Polityce Prywatności.

Państwa zgoda jest dobrowolna, jednak jej brak może wpłynąć na komfort korzystania z naszych serwisów. Udzieloną zgodę mogą Państwo wycofać w każdej chwili, co jednak pozostanie bez wpływu na zgodność z prawem przetwarzania dokonanego wcześniej na podstawie tej zgody.

Klikając przycisk Potwierdzam, wyrażacie Państwo zgodę na stosowanie wyżej wymienionych technologii oraz potwierdzacie, że ustawienia przeglądarki są zgodne z Państwa preferencjami.

Leczenie COVID-19 w świetle aktualnych wytycznych

10.11.2020

dr n. med. Weronika Rymer1, dr n. med. Agnieszka Wroczyńska2, prof. Roman Jaeschke MD MSc3, prof. dr hab. n. med. Wojciech Szczeklik4, dr n. med. Jacek Mrukowicz1
1 Polski Instytut Evidence Based Medicine, Kraków
2 Klinika Chorób Tropikalnych i Pasożytniczych, Instytut Medycyny Morskiej i Tropikalnej w Gdyni, Gdański Uniwersytet Medyczny
3 Department of Medicine, McMaster University, Hamilton, Ontario, Kanada
4 Klinika Intensywnej Terapii i Anestezjologii, Wojskowy Szpital Kliniczny z Polikliniką SPZOZ w Krakowie, Zakład Intensywnej Terapii i Medycyny Okołozabiegowej, Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum w Krakowie

Jak cytować: Rymer W., Wroczyńska A., Jaeschke R., Szczeklik W., Mrukowicz J.: Komentarz. W: Flisiak R., Parczewski M., Horban A., Jaroszewicz J., Kozielewicz D., Pawłowska M., Piekarska A., Simon K., Tomasiewicz K., Zarębska-Michaluk D.: Zalecenia diagnostyki i terapii zakażeń SARS-CoV-2 Polskiego Towarzystwa Epidemiologów i Lekarzy Chorób Zakaźnych z dnia 13 października 2020 roku. Aneks 2 do rekomendacji z 31 marca 2020 roku. Med. Prakt., 2020; 11: 60–69

Skróty: COVID-19 (coronavirus disease) – choroba spowodowana przez SARS-CoV-2, CRP (C-reactive proteine) – białko C-reaktywne, EBM (evidence-based medicine) – medycyna oparta na danych naukowych, EMA (European Medicines Agency) – Europejska Agencja ds. Leków, GKS – glikokortykosteroid(y), HDCz – heparyna drobnocząsteczkowa, IDSA – Infectious Diseases Society of America, NIH – National Institutes of Health, OIT – oddział intensywnej terapii, PCT – prokalcytonina, PTEiLChZ – Polskie Towarzystwo Epidemiologów i Lekarzy Chorób Zakaźnych, RCT (randomized controlled trial) – badanie kliniczne z randomizacją, SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) – koronawirus zespołu ciężkiej niewydolności oddechowej 2, SpO2 – wysycenie hemoglobiny krwi tętniczej tlenem, WHO (World Health Organization) – Światowa Organizacja Zdrowia, ŻChZZ – żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

Komentarz do artykułu: Zalecenia diagnostyki i terapii zakażeń SARS-CoV-2 Polskiego Towarzystwa Epidemiologów i Lekarzy Chorób Zakaźnych (13.10.2020)

Komentując zalecenia Polskiego Towarzystwa Epidemiologów i Lekarzy Chorób Zakaźnych (PTEiLChZ) dotyczące postępowania w zakażeniu SARS-CoV-2,1 trzeba podkreślić, że:
1) wiedza na temat naturalnego przebiegu choroby jest niepełna
2) aktualne wytyczne różnych towarzystw i organizacji są często oparte na interpretacji dostępnych, częściowych danych oraz rozważaniach patofizjologicznych
3) poszczególne zalecenia i sugestie mogą się w przyszłości zmieniać
4) wytyczne uwzględnione w niniejszym komentarzu zostały opracowane przez zespoły ekspertów zajmujących się chorobą wywołaną przez SARS-CoV-2 (COVID-19).

Różnice między zaleceniami (p. tab.) wynikają prawdopodobnie z nieco odmiennej interpretacji dostępnych danych oraz z różnego czasu ich publikacji (nowe dane pojawiają się niemal codziennie).2-7 Uwaga ta odnosi się oczywiście również do naszego komentarza i naszych opinii w nim wyrażonych.

Tabela. Porównanie zaleceń dotyczących leczenia przeciwwirusowego, immunomodulującego oraz wspomagającego w COVID-19 w wytycznych PTLEiChZ, WHO, NIH oraz IDSA
Wytyczne (data publikacji) PTEiLChZ (13.10.2020)1 WHO (4.09.2020)3,4 NIH (9.10.2020)2 IDSA (25.09.2020)7
kryteria ciężkości przebiegu COVID-19 u dorosłych 1. stadium 1 – bezobjawowe lub skąpoobjawowe (SpO2 ≤95%, chory nie wymaga hospitalizacji)
2. stadium 2 – pełnoobjawowe (SpO2 <95%, chory wymaga hospitalizacji, zwykle 1. tydz. choroby)
3. stadium 3 – z niewydolnością oddechową (SpO2 <90% pomimo tlenoterapii, zwykle 2. tydzień choroby, chory wymaga hospitalizacji)
4. stadium 4 – z ostrą niewydolnością oddechową (ARDS, bez efektów dotychczasowej farmakoterapii, konieczność wentylacji mechanicznej, chory wymaga hospitalizacji na OIT)
1. przebieg łagodny – bez cech przebiegu ciężkiego lub krytycznego
2. przebieg ciężki – z występowaniem ≥1 kryterium spośród:
– SpO2 <90%a
– częstotliwość oddechów >30 min
– objawy niewydolności oddechowej (praca dodatkowych mięśni oddechowych, trudności w mówieniu zdaniami, sinica lub inne objawy alarmowe)
3. przebieg krytyczny – ARDS, sepsa, wstrząs septyczny lub inny stan wymagający intensywnej terapii
1. chory niewymagający hospitalizacji lub hospitalizowany, ale niewymagający tlenoterapii
2. chory hospitalizowany, wymagający tlenoterapii, ale nie tlenoterapii wysokoprzepływowej, nieinwazyjnej lub inwazyjnej wentylacji wspomaganej bądź ECMO
3. chory hospitalizowany, wymagający tlenoterapii wysokoprzepływowej lub nieinwazyjnej wentylacji wspomaganej
4. chory hospitalizowany, wymagający inwazyjnej wentylacji mechanicznej lub ECMO
1. przebieg łagodny – chory niewymagający tlenoterapii (SpO2≥95%)
2. przebieg ciężki – chory z SpO2≤94%a, w tym wymagający tlenoterapii
3. przebieg krytyczny – chory wymagający inwazyjnej wentylacji mechanicznej lub ECMO (ARDS, sepsa, wstrząs septyczny)
zalecane leki przeciwwirusowe i immunomodulujące – GKS: deksametazon lub metyloprednizolon
– remdesiwir
– tocilizumab
– osocze ozdrowieńców
GKS: deksametazon lub hydrokortyzon, lub prednizon, lub metyloprednizolon – GKS: deksametazon, a jeśli jest niedostępny – hydrokortyzon, prednizon lub metyloprednizolon
– remdesiwir
– GKS: deksametazon lub prednizon, lub metyloprednizolon
– remdesiwir
wskazania do zastosowania deksametazonu chorzy wymagający hospitalizacji i tlenoterapii:
– w 2. stadium klinicznym (SpO2<95%) leczeni remdesiwirem
– w 3. i 4. stadium klinicznym (SpO2<90%)
chorzy z ciężkim i krytycznym przebiegiem (SpO2 <90%), także ci, którzy nie mogą być przyjęci do szpitala lub otrzymać tlenoterapii ze względu na ograniczone zasoby systemu opieki zdrowotnej chorzy wymagający tlenoterapii; zalecany także w monoterapii, jeśli nie można zastosować remdesiwiru – chorzy hospitalizowani z cięzkim przebiegiem (SpO2 ≤94%)
– chorzy hospitalizowani w stanie krytycznym
dawkowanie deksametazonu – stadium 2: 4 mg/d p.o. lub i.v., począwszy od 2.–5. doby stosowania remdesiwiru, do końca 2. tyg. choroby
– stadium 3: 8 mg/d i.v. przez 5 dni, potem 4 mg/d przez ≥3 dni
– stadium 4: 24 mg/d i.v. przez 5 dni, potem 12 mg/d przez 3 dni, następnie 4 mg/d przez 2 dni
6 mg/d p.o. lub i.v. przez 7–10 dni 6 mg/d p.o. lub i.v. do 10 dni lub wypisu ze szpitala 6 mg/d p.o. lub i.v. do 10 dni lub wypisu ze szpitala
wskazania do stosowania i zalecane dawkowanie remdesiwirub – chorzy w stadium 2.
– 200 mg i.v. 1. dnia, następnie 100 mg i.v. co 24 h przez 4 dni
obecnie nie jest zalecany poza badaniami klinicznymi (w październiku 2020 r. WHO ogłosiła plan opublikowania nowych wytycznych w tym zakresie w ciągu kilku tygodni)6 – z uwagi na ograniczoną dostępność leku należy go stosować w pierwszej kolejności u chorych hospitalizowanych, wymagających tlenoterapii, ale nie tlenoterapii wysokoprzepływowej, nieinwazyjnej lub inwazyjnej wentylacji wspomaganej bądź ECMO (grupa 2.)
– 200 mg i.v. 1. dnia, następnie 100 mg i.v. co 24 h przez 4 dni lub do wypisu ze szpitala
– chorzy hospitalizowani, wymagający tlenoterapii (SpO2 ≤94%)
– 200 mg i.v. 1. dnia, następnie 100 mg i.v. co 24 h
– u chorych wymagających inwazyjnej wentylacji mechanicznej lub ECMO leczenie remdesiwirem powinno trwać 10 dni
– u chorych wymagających tlenoterapii, ale nie inwazyjnej wentylacji mechanicznej lub ECMO zaleca się leczenie trwające raczej 5 dni niż 10
wskazania do profilaktyki zdarzeń zakrzepowo-zatorowych – chorzy w stadium 2. i 3.: HDCz w dawkach profilaktycznych lub terapeutycznych
– chorzy w stadium 4: HDCz w dawkach terapeutycznych
– chorzy hospitalizowani – profilaktyka ŻChZZ wg lokalnych i międzynarodowych ogólnych wytycznych (np. HDCz), o ile nie występują przeciwwskazania – w razie przeciwwskazań zalecana profilaktyka niefarmakologicznac – chorzy hospitalizowani – profilaktyka ŻChZZ wg aktualnych wytycznych dla innych dorosłych chorych leczonych w szpitalu
– w razie wystąpienia lub silnego podejrzenia zdarzenia zakrzepowo-zatorowego, gdy nie ma możliwości pilnego wykonania badań obrazowych, należy zastosować lek przeciwkrzepliwy w dawce terapeutycznej zgodnie z wytycznymi dla pacjentów niezakażonych SARS-CoV-2
inne w stadium 4. zalecana antybiotykoterapia
a podczas oddychania powietrzem atmosferycznym
b W sytuacji ograniczonego dostępu do remdesiwiru wskazania do jego stosowania u krytycznie chorych mogą wkrótce ulec zmianie w świetle wyników badań, które wskazują na brak korzyści z tego leczenia u chorych na OIT.
c na podstawie wytycznych WHO z 27.05.20205
ARDS – zespół ostrej niewydolności oddechowej, ECMO – pozaustrojowa oksygenacja przezbłonowa, GKS – glikokortykosteroid(y), HDCz – heparyna drobnocząsteczkowa, OIT – oddział intensywnej terapii, SpO2 – wysycenie tlenem hemoglobiny krwi tętniczej, ŻChZZ – żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

W zaktualizowanych zaleceniach PTEiLChZ doprecyzowano podział COVID-19 na stadia, którym odpowiada określone postępowanie terapeutyczne, co jest dużą zaletą tego dokumentu. W czasie narastania liczby zakażonych SARS-CoV-2 i braku możliwości leczenia wszystkich chorych na oddziałach chorób zakaźnych, przez co ciężar opieki nad chorymi przejmują lekarze rodzinni, interniści, a nierzadko również lekarze innych specjalności – niezbędne jest ustalenie jasnych kryteriów klasyfikacji pacjentów do określonych interwencji terapeutycznych i wskazanie konkretnych działań w zależności od stadium choroby. W obecnej sytuacji epidemiologicznej specjaliści chorób zakaźnych coraz częściej będą przejmowali (tam, gdzie są dostępni) rolę konsultantów, gdyż liczba zakażonych znacznie przekracza możliwości zapewnienia specjalistycznej opieki wszystkim chorym. Dlatego proste klasyfikacje i jednoznaczne zalecenia ułatwiają lekarzom innych specjalności podejmowanie odpowiednich decyzji diagnostycznych i terapeutycznych, szczególnie jeśli z daną chorobą stykają się po raz pierwszy.

Leczenie COVID-19 jest złożone. W przeciwieństwie do wielu chorób zakaźnych, w których główną rolę odgrywają zazwyczaj leki przeciwdrobnoustrojowe (antybiotyki, leki przeciwwirusowe, leki przeciwgrzybicze itd.), w COVID-19 samo ograniczenie lub eliminacja czynnika sprawczego nie wystarcza, ponieważ za obraz choroby i jej powikłania odpowiada, szczególnie w późniejszych stadiach choroby, przede wszystkim nadmierna odpowiedź immunologiczna. Dlatego też obok leczenia przeciwwirusowego niezwykle istotne jest leczenie immunomodulujące i wspomagające.

Optymalnym czasem rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego jest początek choroby, kiedy wirus intensywnie się replikuje. W drugiej fazie choroby (zwykle po upływie 1 tygodnia od początku objawów), gdy dochodzi do rozwinięcia się burzy cytokinowej i uszkodzenia tkanek, zwykle nie obserwuje się już tak intensywnej replikacji wirusa, a samo leczenie przeciwwirusowe nie przynosi już istotnych efektów. W tej fazie podstawowe znaczenie mają prawdopodobnie interwencje korygujące nieprawidłową odpowiedź immunologiczną (leczenie immunomodulujące), przywracające homeostazę i zapobiegające powikłaniom (leczenie wspomagające).

Do dzisiaj tylko 2 leki zostały oficjalnie dopuszczone przez Europejską Agencję ds. Leków (EMA) do leczenia COVID-19 na podstawie wyników badań klinicznych, które wykazały korzyści płynące z ich stosowania: remdesiwir i deksametazon.8 Remdesiwir jest lekiem przeciwwirusowym (analog nukleotydowy hamujący działanie wirusowej polimerazy RNA zależnej od RNA, co wpływa na proces replikacyjny patogenu), a deksametazon ma opanowywać immunologiczne następstwa zakażenia.

Inne leki, takie jak osocze ozdrowieńców lub preparaty immunoglobulin neutralizujących SARS-CoV-2, przeciwciała monoklonalne (działanie przeciwwirusowe) oraz tocilizumab (działanie immunomodulujące), być może okażą się skuteczne, ale dotychczas nie zostały oficjalnie zarejestrowane do leczenia COVID-19 ani przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA), ani przez EMA; aktualnie stosuje się je wyłącznie w ramach eksperymentu leczniczego. FDA wydała zezwolenie na użycie osocza ozdrowieńców w sytuacji wyjątkowej (emergency use authorization – EUA). Zgodnie z wnioskami opublikowanej w październiku br. analizy Agencji Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji dotyczącej skuteczności i bezpieczeństwa stosowania osocza ozdrowieńców u chorych z COVID-19, do sformułowania zaleceń dotyczących tego sposobu leczenia konieczne są dalsze badania o wysokiej jakości.9

Trzecim ważnym elementem postępowania terapeutycznego jest leczenie wspomagające, szczególnie u pacjentów leczonych na oddziale intensywnej terapii (OIT; p. również www.mp.pl/covid19/intensywnaterapia). Coraz więcej uwagi poświęca się również profilaktyce przeciwzakrzepowej i leczeniu powikłań zakrzepowo-zatorowych, które występują w COVID-19.

Żadne wytyczne nie wyczerpują wszystkich możliwych sytuacji klinicznych. Wkrótce po opublikowaniu aneksu do wytycznych PTEiLChZ w serwisie internetowym poświęconym COVID-19 (www.mp.pl/covid19) pojawiło się wiele zapytań o postępowanie w przypadkach granicznych, które nie w pełni przystają do zaproponowanego podziału na stadia choroby. Szczególnie często pytano o stosowanie deksametazonu – kiedy rozpoczynać leczenie, jaką dawkę stosować, czy można podawać glikokortykosteroid (GKS), jeśli remdesiwir jest niedostępny, itd. Poruszono także kwestię możliwości leczenia pacjentów z objawami niewydolności oddechowej w warunkach domowych w sytuacji znacznie utrudnionego dostępu do szpitali. Poniżej próbujemy odpowiedzieć na te pytania.

1. Kiedy należy rozpocząć leczenie deksametazonem?

Skuteczność deksametazonu wykazano w bardzo dużym wieloośrodkowym badaniu z randomizacją (RCT) o akronimie RECOVERY, w którym oceniono ryzyko zgonu w ciągu 28 dni u chorych leczonych z powodu COVID-19 w szpitalu (chorzy, z bardzo nielicznymi wyjątkami, nie otrzymywali remdesiwiru).10 Badanie to zostało szczegółowe omówione w nr. 7–8/2020 „Medycyny Praktycznej”. Wykazano w nim, że dodanie do leczenia standardowego (objawowego) deksametazonu w dawce 6 mg 1 × dz. dożylnie lub doustnie przez maksymalnie 10 dni wiązało się, w porównaniu z samym leczeniem standardowym, ze zmniejszeniem śmiertelności w ciągu 28 dni u chorych wymagających tlenoterapii lub inwazyjnej wentylacji mechanicznej. Nie stwierdzono natomiast tego efektu u chorych, którzy nie wymagali tlenoterapii, ani inwazyjnej wentylacji mechanicznej. Co ciekawe, w grupie chorych niewymagających tlenoterapii ryzyko zgonu w ciągu 28 dni było większe u leczonych deksametazonem. I choć jakość danych dotyczących efektu w podgrupach oceniono jako niską, w wytycznych zarówno WHO, amerykańskich National Institutes of Health (NIH), Infectious Diseases Society of America (IDSA), jak i PTEiLChZ nie zaleca się podawania deksametazonu pacjentom, u których nie rozpoznaje się ciężkiej postaci COVID-19, wymagającej co najmniej konwencjonalnej tlenoterapii (tab.). W publikacji wyników badania RECOVERY nie podano wartości wysycenia hemoglobiny tlenem mierzonej pulsoksymetrem (SpO2), przy której rozpoczynano leczenie deksametazonem. WHO jako granicę, poniżej której należy podać deksametazon, podaje 90%, a IDSA – 94%.

U chorych w stanie ostrym tlenoterapię rozpoczyna się zwykle przy SpO2 <90–92%. Postępując zgodnie z zasadami EBM i biorąc pod uwagę wyniki badania RECOVERY, u takich chorych należy włączyć leczenie deksametazonem. Co jednak z pacjentami w stadium 2, z SpO2 w przedziale 92(90)–95%? Prawidłowa wartość SpO2 dla osób zdrowych bez przewlekłej niewydolności oddechowej mieści się w przedziale 95–98% (u osób >70. rż. – 94–98%). Jeśli u osoby dotąd zdrowej wyjściowa wartość SpO2 była prawidłowa, ale wraz z rozwojem choroby się zmniejszyła (np. z 98% na 92%), szczególnie przy nasilających się objawach klinicznych – jest to sygnał, że bariera wymiany gazowej została istotnie uszkodzona, a proces chorobowy się rozwija. W takiej sytuacji chorego należy skierować do szpitala, nie powinno się zwlekać z rozpoczęciem tlenoterapii; sugerujemy rozpoczęcie u nich leczenia deksametazonem. Natomiast u osoby z przewlekłą niewydolnością oddechową niewielkiego stopnia, która miała zmniejszoną wartość SpO2 przed zachorowaniem na COVID-19, ale nie obserwuje się u niej pogorszenia stanu klinicznego ani narastania cech niewydolności oddechowej (przebieg COVID-19 jest łagodny) – nie ma jednoznacznych wskazań do rozpoczęcia leczenia deksametazonem pomimo wartości SpO2 nieco poniżej progu wskazanego w wytycznych. Pacjenci z przewlekłą chorobą płuc należą jednak do grupy ryzyka ciężkiego przebiegu COVID-19 i nawet jeśli przebieg choroby wydaje się łagodny, wymagają uważnego monitorowania, ponieważ w każdej chwili ich stan kliniczny może się gwałtownie pogorszyć.

Do stadium 2 według zaleceń PTEiLChZ należy zatem zakwalifikować pacjentów z COVID-19, u których pojawiły się już cechy niewydolności oddechowej i którzy wymagają z tego powodu leczenia w warunkach szpitalnych. U chorych w 2. tygodniu choroby, którzy wymagają tlenoterapii, rozpoczęcie leczenia deksametazonem jest zdecydowanie wskazane. Decyzja o wdrożeniu kortykterapii na początku choroby powinna natomiast zależeć od indywidualnego przypadku.

W uwagach końcowych eksperci PTEiLChZ stwierdzili: „Stosowanie małych dawek glikokortykosteroidów w stadium 2 jest dopuszczalne pod warunkiem jednoczasowego podawania leków przeciwwirusowych (remdesiwir)”. Jak należy rozumieć tę uwagę? W badaniu RECOVERY korzyść z leczenia deksametazonem odnosili chorzy, którzy byli głównie w późniejszej fazie choroby wymagającej tlenoterapii, kiedy to dominują zaburzenia związane z odpowiedzią immunologiczną, a replikacja wirusa zaczyna zanikać. Wdrożenie leczenia immunosupresyjnego w czasie, kiedy zachodzi intensywna replikacja wirusa (czyli w pierwszych dniach choroby) może powodować nasilenie replikacji i pogorszenie rokowania. Stąd też zapis w wytycznych PTEiLChZ o jednoczesnym podawaniu wirostatyku (aktualnie jedynym takim lekiem o udokumentowanej skuteczności jest remdesiwir, ale jego dostępność jest bardzo ograniczona). Choć jak dotąd nie pojawiły się dane z badań oceniających skuteczność skojarzonej terapii remdesiwirem i deksametazonem, autorzy wytycznych NIH – podobnie jak eksperci PTEiLChZ – również rozważają łączenie leku przeciwwirusowego z lekiem o działaniu przeciwzapalnym, opierając się tylko na rozważaniach patofizjologicznych (jednoczesne leczenie zakażenia wirusowego i tłumienie potencjalnie niebezpiecznej odpowiedzi zapalnej). Zwracają jednocześnie uwagę na to, że niektórzy eksperci proponują rozpoczęcie leczenia remdesiwirem w monoterapii i dołączanie deksametazonu w razie wystąpienia cech nadmiernie nasilonego stanu zapalnego albo stosowanie leczenia skojarzonego u chorych obciążonych czynnikami ryzyka ciężkiego przebiegu COVID-19. Na podstawie aktualnie dostępnych wiarygodnych danych naukowych autorzy niniejszego komentarza uważają, że jeśli stan pacjenta się pogarsza i wymaga on tlenoterapii, to nie należy zwlekać z podaniem deksametazonu, niezależnie od tego, czy można podać remdesiwir. W odróżnieniu od remdesiwiru deksametazon jest lekiem tanim i powszechnie dostępnym.

strona 1 z 2