Leczenie COVID-19 w świetle aktualnych wytycznych - strona 2

2. Czy można stosować leczenie deksametazonem w razie trudności z przyjęciem pacjenta do szpitala z powodu braku miejsc?

Każdy pacjent, u którego pojawiają się cechy kliniczne i laboratoryjne wskazujące na rozwijającą się niewydolność oddechową, powinien być leczony w warunkach szpitalnych. Wymóg leczenia szpitalnego wynika z konieczności zapewniania choremu: 1) stałego monitorowania umożliwiającego natychmiastową reakcję personelu medycznego; 2) możliwości wykonania badań laboratoryjnych w każdej chwili oraz w zakresie szerszym w porównaniu z diagnostyką ambulatoryjną, a także możliwości wykonania badań obrazowych; 3) dostępu do tlenu i tlenoterapii; 4) możliwości leczenia dożylnego; 5) dostępu do leków przeznaczonych do leczenia wewnątrzszpitalnego (np. remdesiwiru).

Obecnie w związku z narastaniem fali zachorowań coraz częściej pojawiają się trudności z natychmiastowym dostępem do szpitala. Każdy pacjent, który ma objawy rozwijającej się niewydolności oddechowej w przebiegu COVID-19, powinien być leczony w warunkach szpitalnych, ale brak wolnej karetki lub miejsca w szpitalu nie powinien opóźniać rozpoczęcia skutecznego leczenia. Naszym zdaniem – zgodnie ze stanowiskiem WHO – zalecenia dotyczące stosowania deksametazonu lub innych GKS powinno się odnosić także do chorych z ciężkim przebiegiem COVID-19, którzy nie mogą zostać przyjęci do szpitala lub otrzymać tlenoterapii z powodu ograniczonych zasobów opieki zdrowotnej.

Uważamy, że u pacjentów, których stan kliniczny się gwałtownie pogarsza, ale pozostają oni pod nadzorem medycznym, można rozważyć rozpoczęcie leczenia deksametazonem i tlenem (w wybranych przypadkach także heparyną drobnocząsteczkową – p. pyt. 6) już na etapie przedszpitalnym, jeśli wiadomo, że przyjęcie do szpitala będzie znacznie opóźnione (o kilkanaście czy kilkadziesiąt godzin). Oczywiście dotyczy to tylko chorych spełniających kryteria kwalifikujące do takiego leczenia i bez przeciwwskazań. Jeśli natomiast nie ma problemu z dostępem do szpitala, leczenie należy rozpocząć dopiero po pełnej ocenie stanu chorego w warunkach szpitalnych.

3. Od jakiej dawki deksametazonu rozpocząć leczenie? Czy deksametazon można zastąpić innym GKS lub lekiem immunomodulującym?

W badaniu RECOVERY stosowano deksametazon w dawce 6 mg co 24 godziny doustnie lub dożylnie przez maksymalnie 10 dni. Takie dawkowanie przyjęli autorzy wytycznych WHO, NIH i IDSA (NIH i IDSA zalecają stosowanie deksametazonu do 10 dni lub krócej, jeśli pacjent zostaje wcześniej wypisany ze szpitala), wychodząc z założenia, że korzyści z leczenia deksametazonem u chorych na COVID-19 udowodniono właśnie dla takiego schematu. Wytyczne PTEiLChZ różnią się w tym zakresie. Polscy autorzy zalecają kortykoterapię, opierając się na wniosku z badania RECOVERY o skuteczności deksametazonu w COVID-19, ale jednocześnie proponują, aby dawkowanie i czas stosowania GKS uzależniać od stadium choroby. Obecnie nie wiadomo jednak, czy większa dawka deksametazonu jest równie, bardziej czy może mniej skuteczna od dawki stosowanej w badaniu RECOVERY, szczególnie u pacjentów leczonych na OIT. Trwają badania kliniczne mające dać odpowiedź na pytanie o optymalne dawkowanie deksametazonu i innych GKS w COVID-19.

Eksperci PTEiLChZ kładą też większy nacisk na leczenie tocilizumabem (przeciwciałem monoklonalnym wiążącym się z receptorem dla interleukiny 6 [IL-6]), choć jest to leczenie prowadzone wyłącznie w ramach eksperymentu leczniczego i zgodę na jego zastosowanie musi wydać lokalna komisja bioetyczna. Warto zwrócić uwagę, że wskazane jest posiadanie pewnego doświadczenia w stosowaniu tego leku. Przed rozpoczęciem terapii powinno się oznaczyć stężenie IL-6 w surowicy, ponieważ jeśli jest ono prawidłowe, nie należy podawać tocilizumabu. Do skutków niepożądanych należą ciężkie zakażenia (bakteryjne, w tym mykobakteriami, grzybicze i wirusowe), dlatego należy bardzo starannie kwalifikować pacjentów do leczenia tocilizumabem. Czynne zakażenie innym patogenem niż SARS-CoV-2 może być przeciwwskazaniem do zastosowania tego leku. Autorzy wytycznych IDSA zalecają, aby nie stosować rutynowo tocilizumabu u chorych hospitalizowanych, ale jest to zalecenie warunkowe (słabe), oparte na danych niskiej jakości. Podobnie eksperci NIH nie zalecają stosowania tego leku poza badaniami klinicznymi. Jak dotąd nie wykazano jednoznacznie, ale też nie wykluczono korzystnego wpływu leczenia tocilizumabem na śmiertelność 28-dniową; wyniki zakończonych dotąd RCT (COVACTA, EMPACTA) raczej tonują początkowy entuzjazm.^11,12 Inne badania (m.in. RECOVERY) nadal trwają i na razie tocilizumab stosuje się jedynie w ośrodkach specjalistycznych w ramach eksperymentu medycznego.

Deksametazon jest natomiast lekiem szeroko dostępnym i tanim. Co więcej, zdecydowana większość lekarzy ma doświadczenie w stosowaniu GKS. Wytyczne WHO dopuszczają stosowanie innych GKS: hydrokortyzonu (50 mg i.v. co 8 h przez 7–10 dni), metyloprednizolonu (10 mg i.v. co 6 h przez 7–10 dni) lub prednizonu (40 mg p.o. 1 × dz. przez 7–10 dni). Autorzy wytycznych IDSA i NIH wśród leków, które można stosować zamiast deksametazonu, wymieniają metyloprednizolon w dawce 32 mg/d i prednizon w dawce 40 mg/d, nie wskazują jednak preferowanej drogi ani schematów podawania tych leków u pacjentów z COVID-19. W wytycznych NIH dodatkowo wymieniono hydrokortyzon w dawce 160 mg/d. Jednocześnie autorzy tych ostatnich wytycznych zwracają uwagę, że nie wiadomo, czy stosowanie innych GKS zamiast deksametazonu przynosi podobne korzyści.

4. Czy stosowanie remdesiwiru jest niezbędnym warunkiem rozpoczęcia leczenia deksametazonem?

Według nas nie, jeśli są spełnione kryteria kliniczne włączenia deksametazonu (p. wyżej). Korzyści z leczenia takich chorych deksametazonem, bez jednoczesnego stosowania remdesiwiru, wykazano w badaniu RECOVERY. W przypadku granicznych wartości SpO₂, którymi różnią się wytyczne w zakresie wskazań do tlenoterapii, według zaleceń PTEiLChZ można rozważyć stosowanie GKS w małej dawce, ale tylko łącznie z wirostatykiem skutecznym wobec SARS-CoV-2 (aktualnie tylko remdesiwir). W badaniu RECOVERY wykazano bowiem, że zbyt wczesne włączenie do leczenia GKS (u chorych niewymagających leczenia tlenem) nie tylko nie przynosi oczekiwanych korzyści chorym na COVID-19, ale może być wręcz niekorzystne (zwiększone ryzyko zgonu).

5. Czy i kiedy stosować u chorych na COVID-19 heparynę drobnocząsteczkową?

Już na początku epidemii zauważono u chorych na COVID-19 zwiększoną częstość powikłań zakrzepowych, co się przypisuje uogólnionej reakcji zapalnej (p. także „COVID-19 a zaburzenia hemostazy” w nr. 7-8/2020 „Medycyny Praktycznej”). Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ) jest jednym z najczęściej występujących powikłań układu sercowo-naczyniowego w COVID-19 i rozpoznaje się ją u co 4. pacjenta leczonego na OIT.¹³ Co więcej, badania histologiczne wykonane pośmiertnie wykazały częste występowanie mikrozatorów w małych tętnicach płuc u osób zmarłych z powodu COVID-19.¹⁴ W badaniu przeprowadzonym w Stanach Zjednoczonych Piazza i wsp. przeanalizowali dane medyczne 1114 pacjentów w wieku >18 lat z COVID-19 o różnym stopniu zaawansowania choroby, leczonych zarówno w warunkach szpitalnych (170 na OIT, 229 na innych oddziałach), jak i ambulatoryjnie (715 osób). 44,2% pacjentów było innej rasy niż biała, 35,8% miało nadciśnienie tętnicze, 28,6% hiperlipidemię, a 18% cukrzycę. Zakrzepicę dużych naczyń żylnych lub tętniczych stwierdzono u 35,5% chorych leczonych na OIT i 2,6% chorych na innych oddziałach, zdarzenia sercowo-naczyniowe odpowiednio u 45,9% i 6,1%, a objawową ŻChZZ u 27,0% i 2,2%. U żadnego chorego leczonego ambulatoryjnie nie stwierdzono wyżej wymienionych powikłań. Profilaktyczne leczenie przeciwzakrzepowe otrzymało 89,4% chorych na COVID-19 leczonych na OIT i 84,7% hospitalizowanych na pozostałych oddziałach.¹⁵

Mimo coraz większej wiedzy na temat powikłań zakrzepowych w przebiegu zakażenia SARS-CoV-2 nadal nie ma przekonujących danych przemawiających za zaleceniem stosowania profilaktyki przeciwzakrzepowej z powodu zachorowania na COVID-19. Autorzy zaleceń PTEiLChZ, podobnie jak autorzy innych wytycznych, nie zalecają stosowania heparyny ani kwasu acetylosalicylowego u pacjentów z łagodnym przebiegiem COVID-19 (leczonych ambulatoryjnie i w pełni mobilnych), o ile nie ma innych wskazań do takiej terapii. Są natomiast pewne różnice pomiędzy wytycznymi co do postępowania u pacjentów wymagających hospitalizacji (p. tab) – wytyczne PTEiLChZ nie precyzują szczegółowo, w jakich konkretnie sytuacjach zastosować profilaktykę lub leczenie przeciwzakrzepowe, natomiast wskazują, że należy je rozważyć u chorych już od 2. stadium choroby (przyjętych do szpitala). Autorzy wytycznych amerykańskich (NIH) zalecają, aby wdrażać takie postępowanie u pacjentów hospitalizowanych, kierując się wskazaniami dla chorych bez COVID-19 (unieruchomienie w łóżku, w przypadku COVID-19 wynikające z tlenoterapii lub znacznego osłabienia, lub ciężkiego stanu chorego). Zwracają uwagę na to, że obecnie nie ma wystarczających danych naukowych przemawiających za stosowaniem (lub przeciwko stosowaniu) leków przeciwzakrzepowych lub zwiększaniem ich dawki w profilaktyce ŻChZZ tylko z powodu COVID-19, poza postępowaniem w ramach badania klinicznego. Zalecenia dotyczące profilaktyki przeciwzakrzepowej u chorych na COVID-19 zostaną jednak w niedługim czasie sprecyzowane na podstawie wyników toczących się badań klinicznych. Niektórzy eksperci już sugerują, że u hospitalizowanych chorych z bardzo dużym stężeniem dimeru D można rozważyć zwiększenie dawki heparyny drobnocząsteczkowej (HDCz). Rozważa się również podawanie HDCz w dawce terapeutycznej u chorych obciążonych szczególnie dużym ryzykiem powikłań zakrzepowych oraz w przypadku nawracającego wykrzepiania dostępów naczyniowych, układów do dializ lub pozaustrojowej oksygenacji przezbłonowej (ECMO) pomimo stosowania profilaktyki przeciwzakrzepowej (każdy pacjent z COVID-19 leczony na OIT powinien otrzymać co najmniej profilaktyczną dawkę HDCz dostosowaną do wartości eGFR). Podkreślamy jednak, że są to sugestie ekspertów i dotychczas nie znalazły się w wytycznych ani nie zostały zweryfikowane w dużych RCT u chorych na COVID-19.

Nie należy natomiast opóźniać rozpoczęcia leczenia przeciwzakrzepowego w przypadku silnego podejrzenia powikłań zakrzepowych w razie braku dostępu do badań obrazowych, które mogłyby takie rozpoznanie zweryfikować. Według wytycznych NIH tacy pacjenci powinni otrzymać leczenie przeciwzakrzepowe w dawkach terapeutycznych zgodnie z zaleceniami dla chorych bez COVID-19.

6. Kiedy u pacjenta z COVID-19 należy rozważać zastosowanie antybiotyku?

COVID-19 jest chorobą wirusową, zatem stosowanie antybiotykoterapii tylko z powodu zakażenia SARS-CoV-2 mija się z celem i wiąże się z ryzykiem wystąpienia skutków niepożądanych, rozwoju lekooporności oraz konsekwencjami zaburzeń mikrobioty pacjenta. Jednak zakażenie SARS-CoV-2, tak jak zakażenia układu oddechowego innymi wirusami, może torować drogę zakażeniom bakteryjnym, choć jak dotąd nie wykazano, aby zdarzało się to istotnie częściej niż na przykład w przypadku grypy. Lansbury i wsp. w metaanalizie wykazali towarzyszące zakażenie bakteryjne u około 7% chorych hospitalizowanych z powodu COVID-19 i u 14% hospitalizowanych na OIT, a więc rzadziej niż w przypadku pandemii grypy A(H1N1)pdm09.^16,17 Stwierdzili również, że najczęstszym bakteryjnym czynnikiem etiologicznym była M. pneumoniae, w dalszej kolejności P. aeruginosa, H. influenzae i K. pneumoniae. Zwrócili jednak uwagę, że dane dotyczące częstości zakażeń M. pneumoniae są prawdopodobnie zawyżone, ponieważ w większości przypadków opierały się tylko na diagnostyce serologicznej, nie jest zatem znana rzeczywista liczba zakażeń tym patogenem. Dodatni wynik badania serologicznego może bowiem oznaczać zarówno czynne, jak i wcześniej przebyte zakażenie. Z kolei zakażenia pałeczkami Gram-ujemnymi autorzy wiązali przede wszystkim z zakażeniami szpitalnymi występującymi na OIT i nie wiadomo, czy SARS-CoV-2 predysponuje do zakażeń takimi patogenami, czy raczej miały one związek z mechaniczną wentylacją. Co ciekawe, w analizowanych danych pochodzących od 3834 pacjentów udokumentowano tylko jedno zakażenie MRSA i ani jednego zakażenia S. pneumoniae lub S. pyogenes – patogenów dominujących w nadkażeniach towarzyszących grypie. Choć zdaniem autorów cytowanej metaanalizy potrzebne są dalsze badania nad zakażeniami bakteryjnymi w przebiegu COVID-19, to jednak nie ma wskazań do stosowania profilaktycznej antybiotykoterapii u chorych na COVID-19, jeśli się nie stwierdza towarzyszącego zakażenia bakteryjnego. Nie wykazano również żadnych korzyści z podawania chorym na COVID-19 azytromycyny (stosowanej razem hydroksychlorochiną lub w monoterapii), aczkolwiek badania dotyczyły jej skuteczności w leczeniu COVID-19 a nie nadkażeń bakteryjnych. W razie wskazań należy się kierować w wyborze antybiotyku ogólnymi zasadami i wytycznymi dotyczącymi racjonalnej antybiotykoterapii.

Antybiotyk należy zastosować w razie podejrzenia lub rozpoznania nadkażenia bakteryjnego (np. gdy chory ponownie zagorączkuje, pogorszy się jego stan kliniczny mimo poprzedniej poprawy, a w badaniach obrazowych pojawią się nowe zmiany) bądź gdy wystąpią objawy zakażenia towarzyszącego, na przykład układu moczowego. Niestety w COVID-19 wyniki oznaczeń białka C-reaktywnego (CRP) i prokalcytoniny (PCT) w surowicy są trudne do interpretacji, ponieważ ich stężenia zwiększają się wraz z progresją choroby i narastaniem burzy cytokinowej, osiągając niekiedy bardzo duże wartości (co jest wynikiem zjawisk patofizjologicznych zachodzących w przebiegu zakażenia SARS-CoV-2, a nie zakażenia bakteryjnego). Szczególnie trudna jest ich ocena u chorych z ciężką postacią COVID-19, zwłaszcza jeśli się bazuje tylko na jednym oznaczeniu. Nie należy wdrażać antybiotykoterapii tylko ze względu na duże (nawet trzycyfrowe) stężenie CRP, jeśli nie ma innych wykładników zakażenia bakteryjnego.

Jeśli jednak się odnotuje zmniejszenie, a następnie ponownie zwiększenie stężenia CRP lub PCT albo gdy stężenie PCT jest duże, mimo że pacjent ma łagodną postać COVID-19 i nie ma innych wykładników rozwijającej się burzy cytokinowej, należy podejrzewać zakażenie bakteryjne. Pomocne może być też określenie bezwzględnej liczby neutrofilów. W samym zakażeniu SARS-CoV-2 nie ulega ona zwiększeniu, natomiast przekroczenie górnej granicy normy może wskazywać na nadkażenie bakteryjne. Ostrożnie należy natomiast oceniać wartość odsetkową neutrofilów, ponieważ może być zawyżona z powodu częstej limfopenii, szczególnie w COVID-19 o ciężkim przebiegu.

Ponieważ obraz kliniczny COVID-19 może być trudny do odróżnienia od bakteryjnego zapalenia płuc, leczenie empiryczne pozaszpitalnego zapalenia płuc jest uzasadnione w sytuacjach, gdy rozpoznanie jest niepewne i istnieje mocne podejrzenie nadkażenia bakteryjnego. Powinno się jednak przeprowadzić diagnostykę różnicową z wykonaniem badań pomocniczych, o co trudno u chorych na COVID-19 leczonych w warunkach domowych. Uważamy, że nie powinno się podawać azytromycyny ani innych antybiotyków „na wszelki wypadek”, co niestety jest dość często praktykowane. Objawy zapalenia zatok przynosowych w COVID-19 zwykle nie wynikają z nadkażenia bakteryjnego, ale należą do obrazu klinicznego zakażenia SARS-CoV-2.

W przypadku pacjentów hospitalizowanych przez ≥48 godzin, szczególnie na OIT i wentylowanych mechanicznie, należy postępować jak w przypadku zakażeń szpitalnych, w tym podejrzenia zapalenia płuc związanego z wentylacją mechaniczną. W razie podejrzenia współistnienia bakteryjnego zapalenia płuc należy dążyć do ustalenia czynnika etiologicznego, szczególnie u pacjentów leczonych w szpitalu, i skorygować stosowaną antybiotykoterapię po otrzymaniu wyniku posiewu z antybiogramem.

Eksperci PTEiLChZ nie zalecają stosowania antybiotykoterapii w stadiach 1–3 COVID-19, chyba że jest to uzasadnione współwystępowaniem zakażenia bakteryjnego. W stadium 4 (ARDS) często się wdraża antybiotykoterapię, ponieważ trudno jednoznacznie wykluczyć współistnienie zakażenia bakteryjnego, ale i u tych chorych nie powinno to być postępowanie rutynowe.