Szanowni Państwo,

Medycyna Praktyczna wykorzystuje w swoich serwisach pliki cookies i inne pokrewne technologie. Używamy cookies w celu dostosowania naszych serwisów do Państwa potrzeb oraz do celów analitycznych i marketingowych. Korzystamy z cookies własnych oraz innych podmiotów – naszych partnerów biznesowych.

Ustawienia dotyczące cookies mogą Państwo zmienić samodzielnie, modyfikując ustawienia przeglądarki internetowej. Informacje dotyczące zmiany ustawień oraz szczegóły dotyczące wykorzystania wspomnianych technologii zawarte są w naszej Polityce Prywatności.

Korzystając z naszych serwisów bez zmiany ustawień przeglądarki internetowej wyrażacie Państwo zgodę na stosowanie plików cookies i podobnych technologii, opisanych w Polityce Prywatności.

Państwa zgoda jest dobrowolna, jednak jej brak może wpłynąć na komfort korzystania z naszych serwisów. Udzieloną zgodę mogą Państwo wycofać w każdej chwili, co jednak pozostanie bez wpływu na zgodność z prawem przetwarzania dokonanego wcześniej na podstawie tej zgody.

Klikając przycisk Potwierdzam, wyrażacie Państwo zgodę na stosowanie wyżej wymienionych technologii oraz potwierdzacie, że ustawienia przeglądarki są zgodne z Państwa preferencjami.

Hepatologia – postępy 2016

30.06.2017
prof. dr hab. n. med. Marek Hartleb, Klinika Gastroenterologii i Hepatologii, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach

Jak cytować: Hartleb M.: Hepatologia – postępy 2016. Med. Prakt., 2017; 4: 59–67

Skróty: AH (alcoholic hepatitis) – alkoholowe zapalenie wątroby, BMI (body mass index) – wskaźnik masy ciała, CI (confidence interval) – przedział ufności, DAA (direct-acting antivirals) – bezpośrednio działające leki przeciwwirusowe, EW – encefalopatia wątrobowa, HBV (hepatitis B virus) – wirus zapalenia wątroby typu B, HCV (hepatitis C virus) – wirus zapalenia wątroby typu C, HR (hazard ratio) – hazard względny, IPP – inhibitor(y) pompy protonowej, NAFLD (non-alcoholic fatty liver disease) – niealkoholowa choroba stłuszczeniowa wątroby, NASH (non-alcoholic steatohepatitis) – niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby, OBS – obturacyjny bezdech senny, ONW – ostra niewydolność wątroby, PBC (primary biliary cholangitis) – pierwotne zapalenie dróg żółciowych, RR (relative risk) – ryzyko względne, SBP (spontaneous bacterial peritonitis) – samoistne bakteryjne zapalenie otrzewnej, SIRS (systemic inflammatory response syndrome) – zespół uogólnionej reakcji zapalnej, UDCA (ursodeoxycholic acid) – kwas ursodeoksycholowy

Uwaga: Przegląd publikacji obejmuje okres of 2.02.2016 do 31.12.2016 r.

Marskość wątroby i nadciśnienie wrotne

W Wielkiej Brytanii liczba zgonów spowodowanych niewydolnością wątroby wzrosła od 1970 roku o 400%. W retrospektywnej analizie zgonów z przyczyn wątrobowych u chorych z alkoholową marskością wątroby przeprowadzonej w 2013 roku stwierdzono, że tylko w 47% przypadków postępowanie z chorymi było prawidłowe. Błędy polegały głównie na niepodejmowaniu działań zalecanych w ciągu pierwszych 24 godzin hospitalizacji, takich jak zbieranie wywiadu odnośnie do ilości spożywanego alkoholu, profilaktyka antybiotykowa u chorych z krwawieniem z przewodu pokarmowego, pobieranie płynu puchlinowego w celu oznaczenia cytozy i leczenie zespołu wątrobowo-nerkowego lekiem wazokonstrykcyjnym i wlewem roztworu albuminy.1
Badacze amerykańscy, opierając się na danych WHO z 2014 roku (Global Status Report on Alcohol and Health), analizowali wpływ codziennego picia alkoholu, a nie średniego spożycia alkoholu na głowę mieszkańca, na częstość alkoholowej marskości wątroby. Z publikacji tej wynika, że około połowa przypadków marskości wątroby na świecie i około 60% przypadków w Europie i USA jest wynikiem picia alkoholu. Ustalono, że codzienne spożycie alkoholu w ilości powyżej 1 standardowej jednostki (~14 g etanolu) u kobiet i powyżej 2 jednostek u mężczyzn jest najsilniej związane z dużym odsetkiem alkoholowej etiologii marskości wątroby. Co istotne, nie stwierdzono takiego związku z okresowym intensywnym piciem ani z rodzajem spożywanego alkoholu.2 Nadrzędnym celem polityki zdrowotnej powinny być działania zmierzające do ograniczania codziennej konsumpcji alkoholu.

U chorych z zaawansowaną marskością wątroby często się stwierdza małe stężenie testosteronu w surowicy i sarkopenię (utratę masy i funkcji mięśni szkieletowych), która się wiąże ze zwiększoną umieralnością. Badacze australijscy oceniali wpływ 12-miesięcznej terapii testosteronem (wstrzyknięcia domięśniowe) na masę mięśniową i laboratoryjne wykładniki funkcji wątroby u chorych z marskością wątroby i ze zmniejszonym stężeniem tego hormonu w surowicy.3 Skład ciała chorych oceniano na początku badania oraz po 6 i 12 miesiącach terapii za pomocą dwuwiązkowej absorpcjometrii rentgenowskiej. Po 12 miesiącach u chorych leczonych testosteronem stwierdzono nie tylko większą masę mięśniową (średnio o 1,69 kg), ale również większą masę kostną, większe stężenie hemoglobiny oraz mniejszą masę tłuszczu i mniejsze stężenie hemoglobiny glikowanej, w porównaniu z grupą placebo. Nie stwierdzono istotnych skutków niepożądanych testosteronu. Umieralność w grupie otrzymującej testosteron była nieznamiennie mniejsza niż w grupie placebo (16% vs 25,5%; p = 0,352).
Istnieje powszechne przekonanie, że inhibitory pompy protonowej (IPP) są nadużywane u chorych ze zdekompensowaną marskością wątroby. Leki te mogą nasilać translokację bakterii i ich produktów przez ścianę jelita, co ma znaczenie w patogenezie encefalopatii wątrobowej (EW) i samoistnego bakteryjnego zapalenia otrzewnej (SBP). Badacze duńscy spośród 865 chorych ze zdekompensowaną marskością wątroby (z wodobrzuszem) wyłonili 39% chorych, którzy przyjmowali IPP.4 Celem badania było sprawdzenie, czy przyjmowanie IPP zwiększa częstość EW i SBP. Ogółem stwierdzono 189 pierwszorazowych epizodów EW – jednoroczne ryzyko tego powikłania wśród chorych przyjmujących IPP wyniosło 31% w porównaniu z 25% w grupie chorych nieprzyjmujących IPP (hazard względny [HR] 1,36; 95% CI: 1,01–1,84). W analizowanym okresie SBP wystąpiło u 86 chorych – to ryzyko również było większe u chorych przyjmujących IPP (HR 1,72; 95% CI: 1,1–2,69). Badanie to potwierdza szkodliwość stosowania IPP w zaawansowanej marskości wątroby.

W profilaktyce nawrotu krwawienia z żylaków przełyku standardowo stosuje się nieselektywne β-blokery i endoskopowe opaskowanie żylaków, jednak postępowanie to u niektórych chorych jest mało skuteczne. Simwastatyna jest popularnym lekiem hipolipemizującym, ale również obniżającym ciśnienie wrotne oraz poprawiającym czynność wątroby, a być może również zmniejszającym włóknienie wątrobowe. Badacze z Barcelony w wieloośrodkowym badaniu z podwójnie ślepą próbą sprawdzili, czy dodanie simwastatyny do leczenia standardowego zmniejsza częstość nawrotów krwawienia z żylaków przełyku i śmiertelność związaną z krwotokiem.5 158 chorych po stratyfikacji pod względem zaawansowania marskości wątroby (skala Childa i Pugha A lub B vs C) w ciągu 10 dni po krwotoku żylakowym przydzielono losowo do grupy, w której otrzymywali simwastatynę w dawce 20 mg/d (po 15 dniach zwiększanej do 40 mg/d), i do grupy placebo. Po 2 latach obserwacji zmarło 6 chorych (9%) otrzymujących simwastatynę i 7 chorych (22%) z grupy placebo (HR 0,39; 95% CI: 0,15–0,99). Simwastatyna nie miała wpływu na śmiertelność w grupie z najbardziej zaawansowaną marskością wątroby (klasa C wg Childa i Pugha). U 2 chorych z zaawansowaną marskością otrzymujących simwastatynę w dawce 40 mg/d wystąpiła objawowa rabdomioliza. Ponowne krwawienie wystąpiło u 28% chorych w grupie placebo i 25% otrzymujących simwastatynę (różnica nieznamienna). Wyniki tego badania wskazują, że simwastatyna nie zmniejsza ryzyka nawrotowego krwawienia żylakowego, natomiast poprawia przeżywalność chorych z wczesną i średnio zaawansowaną marskością wątroby.
W innym badaniu wśród blisko 300 000 chorych na przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B badacze z Tajwanu zidentyfikowali 6543 chorych, którzy przyjmowali statyny.6 U tych chorych znacznie rzadziej rozpoznawano marskość wątroby (ryzyko względne [RR] 0,433; 95% CI: 0,344–0,515) i marskość w stadium dekompensacji (RR 0,468; 95% CI: 0,344–0,637), w porównaniu z chorymi nieprzyjmującymi statyn. Po uwzględnieniu wielu czynników zakłócających leczenie statyną pozostało niezależnym czynnikiem chroniącym przed rozwojem marskości i wystąpieniem objawów dekompensacji tej choroby. Protekcja była tym większa, im dłuższy był okres przyjmowania statyny.

Badacze amerykańscy przeprowadzili retrospektywną analizę 178 chorych, którzy w ramach badania klinicznego przez 16 tygodni przyjmowali fenylomaślan glicerolu (lek zmniejszający stężenie amoniaku we krwi) albo placebo.7 Stężenie amoniaku mierzono na początku badania oraz po 7 i 14 dniach stosowania leku. Stężenie początkowe amoniaku (śr. 51 µmol/l; górna granica normy 35 µmol/l) i stężenia w kolejnych punktach czasowych korelowały z częstością występowania epizodów EW i koniecznością hospitalizacji z powodu tego powikłania. Ryzyko wystąpienia encefalopatii było zdecydowanie większe po osiągnięciu stężenia amoniaku przekraczającego 1,5-krotnie górną granicę normy. Niezależnie od wyjściowego stężenia amoniaku fenylomaślan glicerolu zmniejszał częstość występowania epizodów EW.

Niealkoholowa choroba stłuszczeniowa wątroby

Niealkoholowa choroba stłuszczeniowa wątroby (NAFLD) jest zdecydowanie najczęstszą przewlekłą chorobą tego narządu, rozpoznawaną w zależności od metody diagnostycznej, wieku, płci i rasy u 17–46% populacji krajów wysoko rozwiniętych.8 Badacze koreańscy poszukiwali odpowiedzi na pytanie, czy u osób otyłych bez zespołu metabolicznego (tzw. metabolicznie zdrowi otyli) rozwija się NAFLD.9 W tym celu przez 4,5 roku obserwowano kohortę liczącą ponad 77 000 osób, badanych corocznie pod kątem składowych zespołu metabolicznego, oporności na insulinę (testem HOMA-IR) i obrazu ultrasonograficznego wątroby. Wykazano liniową zależność między występowaniem NAFLD i wskaźnikiem masy ciała (BMI) we wszystkich badanych grupach, również u „zdrowych otyłych”.
Badanie to wskazuje na dominujące znaczenie masy ciała dla rozwoju NAFLD. Relacja między masą ciała a ryzykiem wystąpienia NAFLD była też tematem badania japońskiego, w którym śledzono zmiany echogeniczności wątroby w corocznych badaniach ultrasonograficznych wykonywanych przez 10 lat u 4427 zdrowych osób.10 W trakcie obserwacji NAFLD rozpoznano u 38,7% mężczyzn i 17,3% kobiet. Tylko u 18,9% mężczyzn i 18,5% kobiet rozpoznanie NAFLD przypadało na szczytową życiową wartość BMI. U większości osób NAFLD rozwijało się po tym okresie. Autorzy tego badania zwracają uwagę na przydatność parametru określającego różnicę między wartością BMI maksymalną i zarejestrowaną w 20. roku życia. Ryzyko rozwoju NAFLD rosło istotnie, gdy ta różnica przekraczała 4,82 kg/m2 u mężczyzn i 4,11 kg/m2 u kobiet. Zwiększone stężenie ferrytyny we krwi cechuje te postaci NAFLD, w których w wątrobie występuje aktywność zapalna i włóknienie, jednak nie jest znany wpływ stężenia ferrytyny na przeżywalność. Autorzy szwedzcy porównali 2 grupy chorych z NAFLD podzielonych ze względu na stężenie ferrytyny (punkt odcięcia 350 ng/ml dla mężczyzn i 150 ng/ml dla kobiet).11 Po ponad 15 latach od biopsji wątroby u chorych z dużym stężeniem ferrytyny niezwiązanym z nadmiarem żelaza w organizmie przeżywalność była znamiennie mniejsza niż u osób, u których stężenie ferrytyny było prawidłowe.

NAFLD może być spowodowana lub nasilana przez choroby współistniejące. Jedną z nich jest obturacyjny bezdech senny (OBS). Badacze francuscy wykonywali u 1285 chorych z OBS oznaczenie aktywności aminotransferaz w surwicy oraz testy FibroMeter i Hepatic Steatosis Index.12 Ryzyko wystąpienia stłuszczenia wątroby rosło wraz z ciężkością OBS i występowaniem nocnej hipoksemii rejestrowanej pulsoksymetrem. Wysycenie hemoglobiny tlenem korelowało z aktywnością aminotransferaz. Ciężka postać OBS zwiększała 2,5-krotnie ryzyko występowania istotnego włóknienia wątroby, w porównaniu z niewystępowaniem OBS.

NAFLD jest nie tylko przejawem zespołu metabolicznego, ale także chorobą, która sprzyja wystąpieniu cukrzycy typu 2 i powikłań sercowo-naczyniowych. Badacze koreańscy wykazali w retrospektywnej obserwacji, że NAFLD wiąże się z bezobjawową miażdżycą tętnic szyjnych (HR 1,23; 95% CI: 1,13–1,35).13 W badaniu wzięło udział 8020 dorosłych mężczyzn (średni wiek 49 lat) bez miażdżycy tętnic w początkowej ocenie, których w ciągu 8 lat poddawano okresowej ocenie ultrasonograficznej wątroby i tętnic szyjnych. Związek między NAFLD i miażdżycą tętnic szyjnych utrzymywał się po wykluczeniu wpływu palenia papierosów, spożywania alkoholu, otyłości i zmian masy ciała, natomiast zanikał po wykluczeniu czynników metabolicznych. Mimo że wyniki badania sugerują związek miażdżycy z systemowymi czynnikami metabolicznymi, to ryzyko bezobjawowej miażdżycy było największe u chorych z dużą aktywnością GGTP i włóknieniem wątroby ocenianym na podstawie wskaźnika NAFLD Fibrosis Score.
Badacze z Hongkongu wykazali, że u chorych na cukrzycę typu 2 uzasadnione jest wykonywanie badań przesiewowych w kierunku NAFLD.14 Systematycznie badano 1918 chorych metodą elastografii ultrasonograficznej z opcją oceny kontrolowanego wskaźnika tłumienia fali. U 72,8% chorych stwierdzono stłuszczenie, a u 17,7% zwiększoną sztywność wątroby świadczącą o jej włóknieniu. W analizie wieloczynnikowej stwierdzono związek ze stłuszczeniem (oprócz hiperglikemii) następujących czynników: płeć żeńska, duży BMI, hipertriglicerydemia, zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej w surowicy oraz niestosowanie insuliny. Autorzy postulują objęcie chorych na cukrzycę badaniami przesiewowymi w kierunku NAFLD, zwłaszcza jej zaawansowanych postaci.
Dużo badań opublikowanych w 2016 roku poświęcono nieinwazyjnej diagnostyce stłuszczenia, włóknienia i niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby (NASH). W wieloośrodkowym badaniu europejskim u 318 chorych z podejrzeniem NASH wykonano biopsję wątroby, badania genetyczne oraz analizowano za pomocą spektrometrii masowej (MS) stężenia w osoczu lipidów i metabolitów związków lipidowych pod kątem przydatności w nieinwazyjnej diagnostyce NASH.15 U chorych z NASH częściej występowały objawy zespołu metabolicznego i polimorfizm rs738 409 w genie patatynopodobnej domeny fosfolipazy 3 (PNPLA3). Na podstawie 2 parametrów laboratoryjnych (aktywności aminotransferazy asparaginianowej i stężenia insuliny) i genotypu PNPLA3 autorzy badania stworzyli algorytm rozpoznający NASH (NASH Clin Score) cechujący się wysoką dokładnością diagnostyczną (pole pod krzywą ROC 0,778). Włączenie do tego algorytmu wyników badania MS (glutaminian, izoleucyna, glicyna, lizofosfatydylocholina 16:00, fosfoetanolamina 40:6) dodatkowo zwiększyło jego zdolność przewidywania NASH (pole pod krzywą ROC 0,866).

W leczeniu NAFLD nie odnotowano istotnego postępu. Metaanaliza 28 badań oceniających wpływ zwiększonej aktywności fizycznej na NAFLD ujawniła, że ćwiczenia fizyczne zmniejszają stłuszczenie wątroby i aktywność aminotransferaz w surowicy, niezależnie od modyfikacji dietetycznych. Efekt ten był najlepiej widoczny u osób przybierających na wadze.16 Wykryto, że gorzka czekolada ma korzystny wpływ na przebieg NAFLD podobnie jak kawa.17 W badaniu z randomizacją przeprowadzonym we Francji wykazano, że stosowanie pioglitazonu przez 36 miesięcy w dawce 45 mg/d u chorych z biopsyjnie rozpoznanym NASH spowodowało zmniejszenie zawartości tłuszczu w wątrobie z 19% do 7% (w protonowej spektroskopii rezonansu magnetycznego). U 58% chorych uzyskano zmniejszenie aktywności NASH o ≥2 stopnie bez pogorszenia stopnia włóknienia, a u 51% doszło do ustąpienia cech NASH (w badaniu histologicznym). Pioglitazon nie powodował skutków niepożądanych poza wzrostem masy ciała (średnio o 2,5 kg).18 Prowadzone są badania nad zastosowaniem w NAFLD agonistów receptorów aktywowanych przez proliferatory peroksysomów (PPAR), agonistów jądrowego receptora X farneizodów, inhibitorów lipogenaz, leków inkretynowych oraz analogów czynnika wzrostu fibroblastów (FGF).19

Wirusowe zapalenia wątroby

Wprowadzenie do praktyki klinicznej bezpośrednio działających leków przeciwwirusowych (DAA) odmieniło postępowanie terapeutyczne u chorych zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV). Zakażenie HCV jest jedną z częstszych przyczyn marskości wątroby, której udział według szacunków będzie się zwiększał w najbliższym dziesięcioleciu. Istnieje wiele przeciwwskazań do stosowania interferonu u chorych z niewydolnością wątroby. Badacze angielscy dokonali przeglądu opublikowanych badań oraz streszczeń kongresowych z ostatnich 3 lat dotyczących stosowania DAA (sofosbuwiru, ledipaswiru, welpataswiru, grazoprewiru, elbaswiru, daklataswiru, beklabuwiru, asunaprewiru, simeprewiru, parytaprewiru, ombitaswiru i dazabuwiru) u chorych z marskością wątroby. Większość stosowanych terapii w marskości wyrównanej i niewyrównanej dawała trwałą odpowiedź wirusologiczną (SVR) na poziomie 95%. Gwarancją skuteczności było stosowanie co najmniej 2 leków z poszczególnych grup DAA, co pozwalało na zminimalizowanie ryzyka oporności wirusa na leczenie. Rola rybawiryny w schematach leczenia nie została ostatecznie określona. Wyniki leczenia zakażenia genotypem 3 HCV były znacznie gorsze niż w przypadku pozostałych genotypów. Skuteczna we wszystkich genotypach (pangenotypowa) kombinacja DAA, składająca się z sofosbuwiru i welpataswiru, pozwalała na uzyskanie SVR u około 90% chorych zakażonych genotypem 3 HCV.20 Problemami oczekującymi na rozwiązanie są dalsza poprawa wyników leczenia u chorych zakażonych genotypem 3 HCV oraz monitorowanie interakcji między lekami.

Badacze amerykańscy na podstawie przeglądu baz bibliograficznych ocenili częstość występowania pozawątrobowych objawów zakażenia HCV, ich wpływ na jakość życia i dodatkowe koszty związane z diagnostyką i leczeniem.21 Poszukiwano danych o następujących objawach pozawątrobowych: krioglobulinemia mieszana, przewlekła choroba nerek i schyłkowa niewydolność nerek, cukrzyca typu 2, chłoniak B-komórkowy, liszaj płaski, zespół Sjögrena, porfiria skórna późna, zapalenie stawów oraz depresja. Znaleziono 102 publikacje. Najczęściej występowały depresja (25%) i cukrzyca (15%). Zakażenie HCV miało negatywny wpływ na stan zdrowia fizycznego i psychicznego. Całkowite bezpośrednie koszty związane z objawami pozawątrobowymi oszacowano na ok. 1,5 miliarda dolarów. Koszty te powinno się uwzględniać w kalkulacjach ekonomicznych, dotychczas koncentrujących się wyłącznie na wątrobowych konsekwencjach zakażenia HCV.

strona 1 z 2
Zobacz także

Napisz do nas

Zadaj pytanie ekspertowi, przyślij ciekawy przypadek, zgłoś absurd, zaproponuj temat dziennikarzom.
Pomóż redagować portal.
Pomóż usprawnić system ochrony zdrowia.