Szanowni Państwo,

Medycyna Praktyczna wykorzystuje w swoich serwisach pliki cookies i inne pokrewne technologie. Używamy cookies w celu dostosowania naszych serwisów do Państwa potrzeb oraz do celów analitycznych i marketingowych. Korzystamy z cookies własnych oraz innych podmiotów – naszych partnerów biznesowych.

Ustawienia dotyczące cookies mogą Państwo zmienić samodzielnie, modyfikując ustawienia przeglądarki internetowej. Informacje dotyczące zmiany ustawień oraz szczegóły dotyczące wykorzystania wspomnianych technologii zawarte są w naszej Polityce Prywatności.

Korzystając z naszych serwisów bez zmiany ustawień przeglądarki internetowej wyrażacie Państwo zgodę na stosowanie plików cookies i podobnych technologii, opisanych w Polityce Prywatności.

Państwa zgoda jest dobrowolna, jednak jej brak może wpłynąć na komfort korzystania z naszych serwisów. Udzieloną zgodę mogą Państwo wycofać w każdej chwili, co jednak pozostanie bez wpływu na zgodność z prawem przetwarzania dokonanego wcześniej na podstawie tej zgody.

Klikając przycisk Potwierdzam, wyrażacie Państwo zgodę na stosowanie wyżej wymienionych technologii oraz potwierdzacie, że ustawienia przeglądarki są zgodne z Państwa preferencjami.

Szczepionka przeciwko meningokokom grupy B – długo oczekiwana składowa kompleksowej profilaktyki inwazyjnej choroby meningokokowej

01.08.2016
dr n. med. Agnieszka Matkowska-Kocjan, dr hab. n. med. Leszek Szenborn, prof. nadzw.
Klinika Pediatrii i Chorób Infekcyjnych Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu

Skróty: 4CMenB – four-component meningococcal group B vaccine, IChM – inwazyjna choroba meningokokowa, MATS – meningococcal antigen typing system, MenB – meningokoki grupy B, MenC – meningokoki grupy C, NOP – niepożądany odczyn poszczepienny OMV – pęcherzyki błony zewnętrznej

Streszczenie

Inwazyjna choroba meningokokowa przyjmująca postać zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych i/lub posocznicy jest jedną z najpoważniejszych chorób zakaźnych. W Polsce >90% zakażeń meningokokowych wywołuje serogrupa B i C. Od kilkunastu lat dostępne są skoniugowane szczepionki przeciwko meningokokom grupy C, a także A, W135 i Y, jednak przez długi czas nie udawało się opracować skutecznej szczepionki przeciwko meningokokom grupy B. Od 2014 roku dostępna jest szczepionka nowej generacji – Bexsero, aktywna także wobec tych meningokoków. W niniejszym artykule omówiono najważniejsze zagadnienia dotyczące stosowania tej szczepionki w praktyce.

Wprowadzenie

Inwazyjna choroba meningokokowa (IChM) budzi respekt u każdego, kto miał do czynienia z chorym dotkniętym tym zakażeniem. Przyczyną dużej śmiertelności chorych na IChP jest piorunujący przebieg tej choroby – często w ciągu kilku do kilkunastu godzin od wystąpienia pierwszych objawów dochodzi do zgonu lub nieodwracalnych zmian martwiczych, które prowadzą do amputacji i trwałej niepełnosprawności. Od kilkunastu lat dostępne są szczepionki przeciwko meningokokom różnych grup, jednak do niedawna nie mieliśmy możliwości zapobiegania zakażeniom wywoływanym przez najczęściej występujące w naszym regionie geograficznym meningokoki grupy B (MenB). Niniejszy artykuł stanowi podsumowanie najważniejszych – z punktu widzenia pediatry i lekarza rodzinnego – wiadomości dotyczących dostępnej w Polsce od 2 lat szczepionki przeciwko MenB – Bexsero.

Inwazyjna choroba meningokokowa

Choć Neisseria meningitidis może występować w formie otoczkowej lub bezotoczkowej, zdolność wywoływania zakażeń inwazyjnych mają niemal wyłącznie postaci otoczkowe. Do tej pory opisano 12 serogrup otoczkowych form N. meningitidis: A, B, X, Y, Z, W135, 29E, J, I, K i L, z których największe znaczenie kliniczne (>90% zakażeń na świecie) mają serogrupy: A, B, C, W135 i Y. Meningokoki często stanowią normalny składnik flory bakteryjnej gardła człowieka, który jest jedynym naturalnym rezerwuarem tych bakterii.1 Szacuje się, że 8–25% zdrowych osób jest okresowo skolonizowanych przez meningokoki.2 Do transmisji zakażenia dochodzi poprzez ślinę lub wydzieliny układu oddechowego, dlatego więcej zachorowań meningokokowych obserwuje się w miesiącach jesienno-zimowych, gdy powszechne są infekcje dróg oddechowych, które – ze względu na towarzyszące kraobjawy, takie jak kaszel czy katar – przyczyniają się do szerzenia nosicielstwa meningokoków, a infekcje wirusowe i mykoplazmatyczne same w sobie także ułatwiają osiedlanie się tych bakterii. Prawdopodobieństwo nosicielstwa zwiększają także zmiany w nabłonku dróg oddechowych wywołane przez palenie papierosów lub zbyt suche powietrze.3 Nosiciele meningokoków nie prezentują żadnych objawów chorobowych. Szczepy izolowane od nosicieli zazwyczaj nie są patogenne. Sporadycznie nosicielstwo przekształca się w chorobę inwazyjną, jednak mechanizm tego zjawiska nie został do końca poznany. Składają się na to czynniki wirulencji i zjadliwość poszczególnych szczepów meningokoków, „umiejętność” nabywania zmian fenotypowych w trakcie adaptacji w organizmie gospodarza, czynniki środowiskowe, jak również indywidualne uwarunkowania immunologiczne i genetyczne gospodarza. Niektóre szczepy mają znacznie większy potencjał inwazyjny. W naszych warunkach geograficznyczh dotyczy to zwłaszcza grupy C – w latach 2006–2009 odnotowano w Polsce 7 ognisk epidemicznych wywołanych przez hiperinwazyjny i hiperwirulentny kompleks klonalny ST-11.4 Objawy zakażenia mogą wystąpić również bez uprzedniego okresu „nosicielstwa”, po bliskim kontakcie z osobą zakażoną inwazyjnym szczepem meningokoków (prezentującej objawy IChM lub bezobjawowym nosicielem).
Powszechnie wiadomo, że stany przebiegające z upośledzeniem odporności, takie jak nabyty lub wrodzony brak śledziony, wielokrotnie zwiększają ryzyko rozwoju inwazyjnych zakażeń bakteryjnych, w tym IChM. Zakażenia meningokokowe nie dotyczą jednak tylko osób z grup ryzyka i zazwyczaj występują u wcześniej zdrowych osób. Ta obserwacja w połączeniu z niebywałą dynamiką rozwoju zakażenia sprawia, że choroba meningokokowa jest postrzegana jako podstępne i potencjalnie śmiertelne zagrożenie, które może dotyczyć każdego człowieka. Wyróżnia się dwie główne postaci IChM – posocznicę (ok. 15% przypadków) i zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (ok. 55%), które mogą występować również łącznie (ok. 30%).5 To, która postać zakażenia rozwinie się u danego gospodarza, zależy między innymi od tempa namnażania się komórek bakteryjnych. Jeśli namnażanie zachodzi stosunkowo wolno, bakterie powodują wysiew lokalny i mają szansę na osiedlenie się, na przykład w oponach mózgowo-rdzeniowych (ew. w stawach lub osierdziu). Jeśli natomiast potencjał proliferacyjny danego szczepu bakterii jest bardzo duży, dochodzi do masywnego namnażania się w krwioobiegu – objawy kliniczne posocznicy meningokokowej pojawiają się zanim wystąpią narządowe objawy zakażenia. Właśnie dlatego najgorzej rokującą postacią IChM jest izolowana posocznica meningokokowa i paradoksalnie posocznica z towarzyszącym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych ma większe szanse na wyleczenie.5 Szacuje się, że w Polsce ogólny współczynnik śmiertelności z powodu IChM wynosi około 10%, przy czym największy współczynnik stwierdza się u osób >75. roku życia (33–50%),6,7 natomiast u niemowląt w latach 2010–2012 osiągnął on wartność 11,3%,7,8 a w roku 2014 – 11,9%.6

Epidemiologia zakażeń meningokokowych w Polsce i na świecie

Na świecie rocznie notuje się około 1,2 miliona bakteryjnych zakażeń inwazyjnych, z których 300 000–500 000 to zachorowania wywołane przez meningokoki. Z kolei liczbę śmiertelnych przypadków IChM szacuje się na 135 000 rocznie.9 W Polsce w latach 1999–2010 wskaźnik zapadalności na IChM wynosił 0,17–0,4/100 000 populacji/rok,10 co pozwala zaliczyć nasz kraj do grupy regionów o małym wskaźniku zachorowań endemicznych (<2/100 000 populacji/rok). Najważeniejszą przyczyną zachorowań (ok. 95%) są meningokoki grupy B i C. Dominuje serogrupa B (ogólem ok. 60% przypadków), stanowiąc najczęstszą przyczynę IChM u dzieci <5. roku życia, a zwłaszcza u niemowląt (>70% zakażeń meningokokowych, a w 2014 r. aż 82% przypadków IChM).6,7 U dzieci do 1. roku życia notuje się również największą zapadalność na IChM wywołaną łącznie przez wszystkie grupy meningokoków (12,77/100 000 populacji w 2014 r.).6 Zachorowania spowodowane przez MenB obecnie przeważają też w całym europejskim regionie – częściowo jest to spowodowane wprowadzaniem na początku XXI wieku obowiązkowych szczepień przeciwko meningokokom grupy C (MenC) w niektórych krajach oraz ich realizacją jako szczepienia zalecane w pozostałych. Zakażeniom meningokokowym wywołanym przez MenC można zapobiegać już od wielu lat, co spektakularnie zmniejszyło udział grupy C w epidemiologii IChM w krajach, w których szczepionkę tę stosuje się w ramach szczepień populacyjnych. Od czasu wprowadzenia skoniugowanych szczepionek poliwalentnych przeciwko meningokokom grupy A, C, W135 i Y (Menveo, Nimenrix, Menactra) można również skutecznie zapobiegać IChM wywoływanym przez te grupy serologiczne. Jedynym składnikiem kompleksowego „oręża” przeciwko inwazyjnym meningokokom, którego przez długie lata nie udawało się opracować, była szczepionka aktywna wobec MenB.

Dlaczego na szczepionkę przeciwko meningokokom B czekaliśmy tak długo?

Problem z opracowaniem szczepionki przeciwko MenB wynikał między innymi z trudności w identyfikacji odpowiednio immunogennych antygenów bakteryjnych – otoczka polisacharydowa MenB jest słabo immunogenna, a ponadto imituje cząstki adhezyjne ludzkich komórek nerwowych. W związku z obawami o reakcje krzyżowe i ryzyko niepożądanych odczynów poszczepiennych (NOP) zrezygnowano z wykorzystania antygenów polisacharydowych. Z tego względu konieczne były prace nad innymi antygenami. Kolejnym utrudnieniem była duża zmienność antygenowa podtypów serotypu B. Przez lata podejmowano liczne próby wykorzystania różnych antygenów do produkcji szczepionki. Częściowym sukcesem zakończyło się stworzenie szczepionki z wykorzystaniem białka błony komórkowej meningokoków w pęcherzykach błony zewnętrznej (OMV). Szczepionki oparte na OMV, nazywane „skrojonymi na miarę”, skutecznie ograniczały liczbę zachorowań na IChM wywołaną przez MenB w populacjach Nowej Zelandii,11 Norwegii12 i na Kubie,13 ale w innych regionach geograficznych skuteczność ta nie była odpowiednio duża (Brazyli, Chile).14,15 W Nowej Zelandii ryzyko IChM wywołanej przez lokalny szczep meningokoków grupy B, który powodował zachorowania epidemiczne od 1991 roku, po wprowadzeniu w 2004 roku szczepionki OMV zmniejszyło się u dzieci o około 80%. Szczepionki oparte na OMV nie dawały jednak uniwersalnej odporności, ponieważ były szczepionkami „celowanymi”, chroniącymi tylko przed lokalnie występującymi szczepami MenB. Dopiero rozwój nowoczesnych technik biologii molekularnej otworzył drogę do opracowania nowego preparatu. Szczepionka przeciwko MenB jest pierwszym preparatem, który wyprodukowano całkowicie nową metodą tzw. odwróconej wakcynologii (ang. reverse vaccinology) – zsekwencjonowanie całego genomu meningokoków B umożliwiło identyfikację około 600 potencjalnych antygenów, a więc znacznie więcej niż udało się odkryć za pomocą dotychczasowych metod.16 Następnie krok po kroku badano kolejne antygeny, sprawdzając ich immunogenność i uniwersalność występowania wśród różnych szczepów MenB. Ostatecznie do wytworzenia szczepionki wykorzystano cztery antygeny: rekombinowane białko fuzyjne NHBA (antygen Neisseria wiążący heparynę) i fHbp (białko wiążące czynnik H) oraz białko NadA (adhezyna A ze szczepów N. meningitidis), a także uzyskany tradycyjnymi metodami adiuwant oparty na OMV pozyskany ze szczepu krążącego w Nowej Zelandi.17 Ze względu na skład do opisu szczepionki używa się skrótu 4CMenB – four-component meningococcal group B vaccine. Warto wspomnieć, że „bazę” szczepionki 4CMenB, a więc szczepionkę opartą na OMV, powszechnie stosowano w Nowej Zelandii w latach 2004–2008 w celu ograniczenia panującej tam epidemii IChM trwającej od 1991 roku (4700 zachorowań, >200 zgonów).18 Galloway i wsp. przeanalizowali ryzyko zachorowania na IChM w okresie od stycznia 2001 roku do czerwca 2006 roku. W ciągu 24 miesiący od wprowadzenia szczepień ryzyko choroby u kompletnie zaszczepionych dzieci <5. roku życia było 6-krotnie mniejsze. Skuteczność szczepionki oszacowano na 80%.11
Aby ocenić przewidywaną skuteczność szczepionki 4CMenB w różnych regionach geograficznych, opracowano nową metodę o nazwie MATS – meningococcal antigen typing system. W uproszczeniu polega ona na badaniu ekspresji antygenów szczepionkowych w szczepach meningokoków wyizolowanych dotychczas w danym kraju i szacowaniu pokrycia szczepionki 4CMenB wobec tego zbioru izolatów. Przewidywane pokrycie szczepionki w krajach objętych badaniem (Australia, Brazylia, Kanada, Czechy, Anglia i Walia, Francja, Niemcy, Grecja, Włochy, Norwegia, Hiszpania i Stany Zjednoczone) waha się 66–91%.19 Na podstawie badań przeprowadzonych na 196 izolatach serogrupy B odpowiedzialnych za zakażenia w Polsce w latach 2010–2011 przewiduje się, że skuteczność szczepionki przeciwko meningokokom grupy B wyniesie 83,7%.20 Według obliczeń w krajach europejskich, w tym sąsiadujących z Polską – Czechach i Niemczech, pokrycie 4CMenB wynosi 73–87%,21 co pozwala uznać, że omawiany preparat ma potencjalnie dobrą skuteczność i optymistycznie myśleć o możliwości skutecznego zapobiegania zakażeniom meningokokowym. Należy zwrócić uwagę na fakt, że zupełnie czym innym jest skuteczność szczepionki szacowana w systemie MATS, a czym innym są dane uzyskane w badaniach klinicznych dotyczących immunogenności szczepionki, których wyniki można znaleźć chociażby w Charakterystyce Produktu Leczniczego (ChPL) Bexsero. Badania kliniczne opierają się na ocenie przeciwciał poszczepiennych wyindukowanych przeciwko czterem antygenom szczepionkowym (p. niżej), a nie na ocenie skuteczności wobec konkretnych szczepów meningoków.

Komu proponować szczepienie przeciwko meningokokom grupy B?

W Polsce dostępna jest jedna szczepionka przeciwko meningokokom grupy B – preparat Bexsero, którą wprowadzono na rynek w pierwszej połowie 2014 roku. Szczepionka Bexsero to preparat inaktywowany zawierający wspomniane już OMV ze szczepów N. meningitidis grupy B (indukują powstawanie przeciwciał oraz działają jako adiuwant) oraz 3 antygeny: białko fuzyjne NHBA (antygen wiążący heparynę, obecny we wszystkich szczepach Neisseria, a w naturze zwiększający oporność bakterii na działanie bakteriobójcze surowicy), fHbp (białko wiążące czynnik H dopełniacza, który w warunakch naturalnych ułatwia bakterii uniknięcie mechanizmu nieswoistej odporności) oraz białko NadA (adhezyna A ze szczepów N. meningitidis).17 Szczepionka jest zarejestrowana dla osób w wieku od 2 miesięcy. Poniżej omówiono różne schematy szczepienia w zależności od wieku pacjenta. Szczepionkę Bexsero podaje się domięśniowo, zgodnie z ogólnymi zasadami szczepień (w przednio-boczną część uda u niemowląt lub w mięsień naramienny u starszych osób).
Warto zauważyć, że szczepionka przeciwko meningokokom ma odmienną rejestrację w Europie (w której dominują meningokoki grupy B) i w Stanach Zjednoczonych (gdzie przeważają grupy C i Y). W całej Europie szczepionka jest zarejestrowana do stosowania od ukończenia 2. miesiąca życia, podczas gdy w Stanach Zjednoczonych można ją podawać po ukończeniu 10. roku życia.22 Rejestracja w Kanadzie jest natomiast taka sama jak w Europie. Należy zwrócić uwagę na fakt, że epidemiologia zakażeń meningokokowych w tych krajach istotnie się różni. W Stanach Zjednoczonych MenB są przyczyną około 1/3 zachorowań na IChM, dominuje serogrupa Y (37%), a istotny udział ma również grupa C (28%). Natomiast w Kanadzie – podobnie jak w Europie – większość zachorowań na IChM wywołują MenB (59%).23 W Stanach Zjednoczonych zarejestrowana jest również szczepionka firmy Wyeth – Trumenba (rLP2086), której antygenami są dwa najczęściej występujące rodzaje opisanych powyżej antygenów rekombinowanych fHbp A i B występujące we wszystkich szczepach meningokoków, ale z różną ekspresją. Szczepionka jest niedostępna w Europie, ale producent planuje jej rejestrację w 2017 roku.
Preparat zalecany jest dla wszystkich osób – dorosłych, młodzieży i dzieci, które ukończyły 2. miesiąc życia. W zasadzie należy go proponować wszystkim pacjentom, niezależnie od wieku. Biorąc pod uwagę indywidualne ryzyko zakażeń meningokokowych, szczepionka ta jest szczególnie wskazana u dzieci, młodzieży i pacjentów z grup ryzyka. Ze względu na omówioną już epidemiologię zakażeń meningokokowych w różnych grupach wiekowych najbardziej narażone na zakażenia N. meningitidis grupy B są niemowlęta i najmłodsze dzieci – Bexsero należy więc proponować wszystkim dzieciom w pierwszych miesiącach i latach życia na równi ze szczepionkami obowiązkowymi ujętymi w Programie Szczepień Ochronnych (PSO), jak też powszechnie stosowanymi i akceptowanymi szczepieniami zalecanymi (przeciwko pneumokokom, rotawirusom, MenC).
Inne czynniki ryzyka zakażeń meningokokowych dobrze zdefiniowano głównie w odniesieniu do wszystkich grup serologicznych łącznie, a nie do poszczególnych rodzajów N. meningitidis. Należy tu wymienić: uczniów/studentów mieszkających w internatach/akademikach (w pierwszym roku pobytu), rekrutów wojskowych, pracowników laboratoriów, którzy rutynowo izolują szczepy N. meningitidis, osoby podróżujące do krajów o dużym wskaźniku endemiczności IChM (zwłaszcza jeśli planowany jest długotrwały kontakt z lokalną społecznością), osoby z niedoborem odporności: niedobór składowych dopełniacza (np. C5-C9, properdyny, czynnika H lub D) oraz pacjentów z anatomiczną lub czynnościową asplenią.24 W tabeli 1. wymieniono wskazania do szczepień przeciwko meningokokom (jako szczepień zalecanych) zamieszczone w aktualnym PSO.25 Należy przypomnieć, że asplenia czynnościowa towarzyszy chorobom przebiegającym z dysfunkcją śledziony, na przykład sferocytozie wrodzonej lub niedokrwistości sierpowatej, długotrwałemu i agresywnemu leczeniu przeciwnowotworowemu oraz przeszczepieniu komórek hematopoetycznych szpiku. Zakończono już kilka wieloośrodkowych badań dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa Bexsero u pacjentów z niedoborami odporności, jednak w chwili powstawania tego artykułu ich wyniki nie są jeszcze znane.

Tabela 1. Wskazania do szczepień przeciwko meningokokom według polskiego Programu Szczepień Ochronnych na 2016 rok25
populacje, którym szczególnie zaleca się szczepienie przeciwko inwazyjnym zakażeniom N. meningitidis:
niemowlęta >2. mż.
dzieci i osoby dorosłe narażone na ryzyko inwazyjnej choroby meningokokowej; osoby z bliskiego kontaktu z chorym lub materiałem zakaźnym (personel medyczny, pracownicy laboratoriów), przebywającym w zbiorowiskach (przedszkola, żłobki, domy dziecka, domy studenckie, internaty, koszary), osoby, których zachowania sprzyjają zakażeniu (intymne kontakty z nosicielem lub osobą chorą, np. głęboki pocałunek), osoby podróżujące
dzieci i osoby dorosłe z wrodzonymi niedoborami odporności, z anatomiczną i czynnościową asplenią, zakażone wirusem HIV, z nowotworem złośliwym, chorobą reumatyczną, przewlekłą chorobą nerek i wątroby, leczone ekulizumabem (napadowa nocna hemoglobinuria, nietypowy zespół hemolityczno-mocznicowy), osoby leczone immunosupresyjnie
dzieci >2. mż. z grup ryzyka zaburzeń odporności (…) oraz szczególnie narażone na zachorowanie osoby >65. rż. i nastolatki

Bezpieczeństwo, działania niepożądane i skuteczność szczepionki Bexsero

Działania niepożądane szczepionki 4CMenB nie różnią się od NOP po innych szczepionkach stosowanych u dzieci, młodzieży i dorosłych. Niemniej jednak zarówno wyniki badań naukowych, jak i praktyka kliniczna wskazują, że łagodne, miejscowe NOP występują po podaniu Bexsero częściej niż w przypadku innych szczepionek. Znakomita większość osób skarży się na istotny ból w miejscu wkłucia (82–98% dzieci >2. rż., młodzieży i dorosłych),22 a także zaczerwienienie, tkliwość i obrzęk. Nieco rzadzej miejscowe NOP obserwuje się u niemowląt. Z doświadczeń własnych wynika jednak, że rodzice uprzedzeni o ryzyku takiego odczynu miejscowego są spokojniejsi w przypadku jego wystąpienia i akceptują podanie kolejnych dawek szczepionki. U dzieci <2. roku życia bardzo często, bo aż w 69–79% przypadków, obserwuje się gorączkę, w tym u ≤1% z nich wynosi ona ≥40°C. U starszych dzieci i dorosłych gorączka występuje w 1–8% przypadków.22,26 W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia gorączki po podaniu szczepionki Bexsero pacjentowi można zalecić lek przeciwgorączkowy – paracetamol. W badaniach klinicznych potwierdzono bowiem, że paracetamol istotnie zmniejsza częstość występowania odczynów gorączkowych u niemowląt w pierwszych dniach po podaniu szczepionki, a jednocześnie nie wpływa na jej immunogenność.27

Należy zwrócić uwagę, że chociaż u wielu osób po podaniu szczepionki przeciwko MenB często wzrasta temperatura ciała, relatywnie rzadko występują u nich drgawki przy gorączce.28 W dużym badaniu wieloośrodkowym, do którego zakwalifikowano niemal 2500 dzieci, stwierdzono jedynie 2 przypadki drgawek związanych z gorączką po podaniu jednej z dawek szczepionki przeciwko MenB przewidzianej w schemacie dla danej grupy wiekowej.28 Ponieważ w obu przypadkach drgawki wystąpiły <24. godziny po podaniu drugiej dawki szczepionki, a więc u niemowląt w wieku <6 miesięcy, objawy te nie spełniały kryteriów rozpoznania drgawek gorączkowych. Podobne obserwacje dotyczą stosowanej w Nowej Zelandi na początku XXI wieku szczepionki OMV, która była „prototypem” szczepionki 4CMenB.18 Pomimo częstego występowania przejściowych i krótkotrwałych łagodnych odczynów poszczepiennych, szczepionka 4CMenB charakteryzuje się dobrym profilem bezpieczeństwa i – podobnie jak inne szczepionki – nie powoduje żadnych powikłań, które pozostawiałyby trwałe następstwa.
Wyniki badań klinicznych dotyczących immunogenności szczepionki wobec uwzględnionych w niej antygenów są obiecujące. Szczepionka indukuje stężenia bakteriobójcze przeciwciał wobec antygenu fHbp i NadA w preparacie antygenów u niemal 100% pacjentów ze wszystkich grup wiekowych. Nieco gorsze wyniki obserwuje się w przypadku antygenu PorA P1.4 (białka OMV) oraz NHBA. Szczególną uwagę zwraca słaba immunogenność szczepionki wobec antygenu NHBA u niemowląt szczepionych w schemacie 2, 3, 4 miesiące (37% pacjentów seropozytywnych miesiąc po podaniu trzeciej dawki szczepionki), w porównaniu z bardziej immunogennym schematem 2, 4, 6 miesięcy (84% seropozytywnych pacjentów miesiąc po podaniu trzeciej dawki szczepionki).17 Niemniej jednak nie wiadomo, czy deficyt odpowiedzi immunologicznej na jeden z antygenów szczepionkowych ma jakieś znaczenie kliniczne. Zauważono również, że stężenia przeciwciał przeciwko wszystkim czterem antygenom szczepionkowym zmniejszają się istotnie kilka do kilkunastu miesięcy po szczepieniu. Ponieważ są to jednak badania in vitro, nie wiadomo, czy organizm biorcy szczepionki faktycznie „zapomina” o przebytej immunizacji i ponownie staje się wrażliwy na zakażenia meningokokami B, a co za tym idzie, czy konieczne jest stosowanie kolejnego szczepienia przypominającego kilka lat po zakończeniu schematu podstawowego. Szczepionkę Bexsero stosuje się od niedawna, dlatego na te pytania będzie można odpowiedzieć dopiero za kilka lat, gdy się okaże, jaki jest jej faktyczny wpływ na epidemiologię IChM wywołanej przez grupę B. Szczególnie ciekawe będą wyniki badań populacyjnych w Wielkiej Brytanii, gdzie w kwietniu 2015 roku szczepienie przeciwko MenB włączono do programu powszechnych szczepień.

Schematy szczepień przeciwko meningokokom grupy B – jak zaplanować szczepienie?

Schemat stosowania szczepionki przeciwko MenB zależy od wieku osoby szczepionej (p. tab. 2.). Podobnie jak w przypadku innych szczepionek przeciwko bakteriom otoczkowym – im młodsze dziecko, tym więcej dawek szczepionki wymaga. O ile u starszych dzieci i dorosłych schemat szczepień jest więc prosty do realizacji, to dodanie szczepionki przeciwko MenB do kalendarza szczepień u najmłodszych dzieci, który jest w tej grupie wiekowej bardzo napięty, na pierwszy rzut oka wydaje się stosunkowo trudne.

Tabela 2. Dawkowanie szczepionki Bexsero i stosowanie dawki przypominającej w zależności od wieku pacjenta17
Wiek Dawkowanie – szczepienie pierwotne Szczepienie uzupełniające
2–5 mies. 3 dawki w odstępie ≥1 mies. 1 dawka w 2. rż.
nieszczepione niemowlęta w wieku 6–11 mies. 2 dawki w odstępie ≥2 mies. 1 dawka w 2. rż. (≥2 mies. od drugiej dawki szczepienia pierwotnego)
nieszczepione dzieci w wieku 12–23 mies. 2 dawki w odstępie ≥2 mies. 1 dawka 12–23 mies. po podaniu drugiej dawki szczepienia pierwotnego
nieszczepione dzieci w wieku 2–10 lat 2 dawki w odstępie ≥2 mies.
osoby nieszczepione >11. rż.a 2 dawki w odstępie ≥1 mies.
a Brak danych dla dorosłych w wieku >50 lat.

Sprawna realizacja optymalnego kalendarza szczepień z zastosowaniem wszystkich szczepionek zalecanych nie jest łatwym zadaniem. Wynika to z kilku aspektów.

  • W Polsce dzieci w 1. roku życia w ramach szczepień refundowanych otrzymują szczepionki nieskojarzone (przeciwko Hib, IPV, WZW typu B) oraz potrójną szczepionkę DTPw/DTPa. Uwzględnienie szczepień zalecanych (przeciwko MenB, MenC, penumokokom i rotawirusom) zwiększa znacząco liczbę wkłuć – i tak już licznych, jeśli dziecko jest szczepione preparatami refundowanymi. Liczbę wkłuć można istotnie zmniejszyć i przez to ułatwić realizację programu szczepień, stosując preparaty skojarzone typu „5 w 1” (DTaP+IPV+Hib) lub „6 w 1” (DTaP +IPV+Hib+HBV).
  • Aby uodpornić dziecko przeciwko MenB i MenC, konieczne jest podanie dwóch różnych preparatów. Producent szczepionki przeciwko MenB sugeruje realizację szczepienia na osobnej wizycie szczepiennej. Jak podano w ChPL: „ze względu na częstsze występowanie gorączki, tkliwości w miejscu wstrzyknięcia, zmiany nawyków żywieniowych i drażliwości w przypadku równoczesnego podawania produktu Bexsero z (innymi) szczepionkami, w miarę możliwości należy rozważyć oddzielne podawanie szczepionek”.17

W tabeli 3. (wersja zgodna z PSO 2017 - p. Jak ułożyć kalendarz szczepień z uwzględnieniem szczepień obowiązkowych i zalecanych po wprowadzeniu obowiązkowych szczepień przeciwko pneumokokom?) zaproponowano schemat szczepień obowiązkowych i zalecanych dla dzieci w 1. roku życia (za wyjątkiem szczepień należnych w 1. dobie życia, realizowanych na oddziale noworodkowym). W planie uwzględniono minimalny wiek dziecka, w którym można rozpocząć poszczególne szczepienia, oraz najkrótsze możliwe odstępy pomiędzy poszczególnymi dawkami tej samej szczepionki – jedynym wyjątkiem jest szczepienie przeciwko MenC, które można stosować po ukończeniu 2. miesiąca życia, czyli w wieku około 9 tygodni, a które według schematu zaproponowano na 10. tydzień życia. Jednak podanie szczepionki przeciwko meningokokom grupy C w wieku 9 tygodni wiąże się z koniecznością dodatkowej wizyty szczepiennej, co może być trudne do realizacji. W schemacie uwzględniono 2-tygodniowe odstępy pomiędzy poszczególnymi wizytami szczepiennymi, które – według własnych doświadczeń – są najprostsze do realizacji w praktyce. Większość tzw. poradni dzieci zdrowych funkcjonuje 1–3 razy w tygodniu, dlatego ustalenie dwóch wizyt szczepiennych w krótszym czasie – w tym samym tygodniu lub co 7 dni – bywa trudne. Dwutygodniowe odstępy pomiędzy wizytami szczepiennymi nie tylko są łatwiejsze do realizacji, ale także zapewniają ciągłą i regularną obserwację dziecka w pierwszych miesiącach życia.

Tabela 3. Proponowany schemat szczepień obowiązkowych i zalecanych u niemowląt z uwzględnieniem jak najszybszego rozpoczęcia szczepień przeciwko meningokokom, pneumokokom i rotawirusom. Rozpatrzono zastosowanie szczepionek nieskojarzonych, szczepionki wysoce skojarzonej typu „5 w 1” (DTaP+IPV+Hib) i „6 w 1” (DTaP+IPV+Hib+HBV).
Wizyta szczepienna Mininalny wiek Szczepienia obowiązkowe i zalecane Liczba wkłuć – szczepionki nieskojarzone Liczba wkłuć przy zastosowaniu szczepionki „5 w 1” Liczba wkłuć przy zastosowaniu szczepionki „6 w 1”
1 6 tyg. DTP/DTPa+Hib+HBV (+ IPV)a
PCV (I)
rotawirusy (I)
4 3 2
2 po ukończeniu 2. mż. MenB 1 1 1
3 10 tyg. (≥4 tygodni po pierwszej wizycie) DTP/DTPa+Hib+IPV (+ HBV)a
PCV (II)
MenC (I)
rotawirusy (II)
5 3 3
4 12 tyg. (≥4 tygodnie po drugiej wizycie) Men B 1 1 1
5 14 tyg. (≥4 tygodnie po trzeciej wizycie) DTP/DTPa+Hib+IPV (+ HBV)a
PCV (III)
Men C (II)
(rotawirusy [III])b
5 3 3
6 16 tyg. Men B 1 1 1
7 po ukończeniu 6. mż. WZW B 1 1 bez szczepienia
łącznie 18 13 11
a wariant przy użyciu szczepionki skojarzonej typu „5 w 1” lub „6 w 1”
b wariant przy użyciu szczepionki przeciwko rotawirusom podawanej w schemacie 3-dawkowym
DTPa – bezkomórkowa szczepionka przeciw krztuścowi, tężcowi i błonicy, DTPw – całokomórkowa szczepionka przeciw krztuścowi, tężcowi i błonicy, Hib – szczepionka przeciw Haemophilus influenzae typu b, IPV – inaktywowana szczepionka przeciwko poliomyelitis, PCV – skoniugowana szczepionka przeciw pneumokokom

Schemat zaproponowany w tabeli 2. uwzględnia szczepienie przeciwko MenB na osobnej wizycie szczepiennej w celu zmniejszenia ryzyka gorączki i odczynów miejscowych. Jednak w przypadku trudności w realizacji tak wielu wizyt szczepiennych, możliwe i zgodne z ChPL jest podanie Bexsero łącznie z innymi szczepionkami. W takim przypadku należy koniecznie poinformować rodziców/ opiekunów dziecka o ryzyku wystąpienia przejściowych NOP związanych z jednoczesnym stosowaniem szczepionki przeciwko MenB oraz innych szczepionek.
Należy zaznaczyć, że obserwowana wśród rodziców i niektórych lekarzy w ostatnich latach moda na rozdzielanie szczepień i podawanie tylko jednego preparatu na jednej wizycie zazwyczaj wydłuża realizację kalendarza szczepień i niepotrzebnie mnoży wizyty szczepienne. Zgodnie z zaleceniami Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP), należy dążyć do jak najszybszej realizacji szczepień i podawania wielu preparatów szczepionkowych w trakcie jednej wizyty.29 Takie postępowanie zwiększa prawdopodobieństwo realizacji programu szczepień obowiązkowych i zalecanych. Niemniej jednak w przypadku braku zgody opiekunów na szczepienie dziecka jednocześnie kilkoma preparatami, konieczne jest rozdzielenie szczepionek i zwielokrotnienie wizyt szczepiennych.
Z drugiej strony ze względu na liczbę wkłuć większość rodziców nie akceptuje realizacji przedstawionego schematu szczepień z zastosowaniem szczepionek obowiązkowych nieskojarzonych i wymaga rozdzielenia szczepień na wizytę pierwszą, trzecią i piątą. Z taką sytuacją mamy często do czynienia w praktyce, ponieważ opiekunowie ponoszą wysokie koszty szczepień zalecanych (przeciwko MenB, MenC, rotawirusom, pneumokokom), decydują się na skorzystanie z bezpłatnych szczepień obowiązkowych – nieskojarzonych.
Nie sposób pominąć faktu, że omawiana szczepionka przeciwko MenB ma niebanalną cenę. Bexsero należy do najdroższych preparatów szczepionkowych, a biorąc pod uwagę liczbę dawek, które należy zastosować, aby zrealizować cały schemat szczepień, profilaktyka zakażeń wywołanych przez MenB staje się kosztownym przedsięwzięciem. Jak dotąd, szczepionka ta nie jest refundowana dla żadnej grupy ryzyka, nawet dla chorych bez śledziony czy po przeszczepieniu komórek hematopoetycznych. Pozostaje mieć nadzieję, że w przyszłości – podobnie jak w niektórych krajach na świecie – szczepienia przeciwko MenB trafią na listę szczepień refundowanych, przynajmniej dla pacjentów z grup ryzyka.

Opóźnienia w realizacji szczepień przeciwko meningokokom grupy B

Niestety w ostatnich miesiącach poprzedzających publikację tego artykułu obserwuje się duże trudności z dostępem preparatu Bexsero w Polsce, co w większości przypadków uniemożliwia realizację szczepień zgodnie z planem (szczepionka obecnie jest już dostępna - przyp. red.). Jest to związane ze zwiększonym zapotrzebowaniem na szczepionkę na świecie. Według informacji od producenta, preparat będzie ponownie dostępny w drugim kwartale 2016 roku. U dzieci, u których już rozpoczęto schemta szczepień, lecz nie można go kontynuować ze względu na niedostępność szczepionki, należy to zrobić, gdy tylko szczepionka ponownie pojawi się na rynku, postępując zgodnie z pierwotnie założonym schematem i uwzglęnieniem już podanych dawek. Producent szczepionki zauważa, że w schemacie dawkowania podano minimalne odstępy czasu, a wybór schematu szczepienia zależy od wieku, w którym podano pierwszą dawkę szczepionki. Jeśli na przykład niemowlę przyjęło 1 dawkę szczepionki w pierwszym półroczu życia, a potem nie było szczepione ze względu na brak preparatu i obecnie jest już w drugim półroczu życia, to dalsze szczepienie należy kontynuować według schematu 3+1, uwzględniając podaną już dawkę, czyli podać jeszcze 3 dawki szczepionki.
Wyjątkiem jest sytuacja, gdy w związku z bardzo dużym opóźnieniem dziecko osiągnie wiek, w którym podaje się znacznie mniej dawek szczepionki – na przykład w pierwszym półroczu życia dziecku podano 1 dawkę szczepionki, potem nastąpiła przerwa w realizacji szczepień, a aktualnie dziecko skończyło już 2. rok życia. W takim przypadku nie trzeba podawać kolejnych 3 dawek szczepionki (koniecznych do uzupełnienia pierwotnego schematu 3+1), ponieważ dzieciom >2. roku życia wystarczy podać 2 dawki w co najmniej 2-miesięcznym odstępie. Należy więc zastosować schemat należny dla aktualnego wieku.

Podsumowanie

Szczepionka przeciwko MenB jest skuteczna i bezpieczna, dlatego należy ją proponować w ramach szczepień zalecanych wszystkim dzieciom, a przede wszystkim pacjentom z grup ryzyka. Jej wprowadzenie na rynek daje nadzieję na ograniczenie zapadalności na IChM. W zestawieniu z ogólnodostępnymi szczepieniami przeciwko meningokokom grupy A, C, W135 i Y zapewnia kompleksową ochronę przed najważniejszymi klinicznie grupami N. meningitidis.

Piśmiennictwo:

1. Stephens D.S., Greenwood B., Brandtzaeg P.: Epidemic meningitis, meningococcaemia, and Neisseria meningitidis. Lancet, 2007; 369: 2106–2210
2. Neisseria meningitidis. https://microbewiki.kenyon.edu (cyt. 31.03.2016)
3. van Deuren M., Brandtzaeg P., van der Meer J.W.M.: Update on meningococcal disease with emphasis on pathogenesis and clinical management. Clin. Microbiol. Rev., 2000; 13: 144–166
4. Waśko I., Hryniewicz W., Skoczyńska A.: Significance of Meningococcal Hyperinvasive Clonal Complexes and their Influence on Vaccines Development. Pol. J. Microbiol., 2015; 64 (4): 313–321
5. Wetzler L.M.: Zakażenia wywołane przez meningokoki. [W:] Kasper D.L., Fauci A.S. (red.): Harrison – Choroby zakaźne. Czelej, Lublin 2012
6. Inwazyjna choroba meningokokowa w Polsce w 2014 roku. Wstępne dane KOROUN. Warszawa, 24.07.2015
7. Skoczynska A., Kucha A., Waśko I. i wsp.: Inwazyjna choroba meningokokowa u chorych poniżej 20. roku życia w Polsce w latach 2009–2011. Pediatr. Pol., 2012; 87 (5): 438–443
8. Skoczyńska A.: Szczepionki przeciw zakażeniom meningokokowym. www.szczepienia.pzh.gov.pl/ (cyt. 31.03.2016)
9. Harrison L.H.: Epidemiological profile of meningococcal disease in United States. Clin. Infect. Dis., 2010; 50 (supl. 2): S37–44
10. Rabab Z.J., Messonnier N.E., Tevi-Benissan C. i wsp.: Global epidemiology of invasive meningococcal disease. Popul. Health Metr., 2013; 11 (1): 17
11. Galloway W., Stehr-Green P., McNicholas A., O’Hallahan J.: Use of an observational cohort study to estimate the effectiveness of the New Zealand group B meningococcal vaccine in children aged under 5 years. Int. J. Epidemiol., 2009; 38 (2): 413–418
12. Bjune G., Hoiby E.A., Gronnesby J.K. i wsp.: Effect of outer membrane vesicle vaccine against group B meningococcal disease in Norway. Lancet, 1991; 338: 1093–1096
13. Holst J., Oster P., Arnold R. i wsp.: Vaccines against meningococcal serogroup B disease containing outer membrane vesicles (OMV). Hum. Vaccin. Immunother., 2013; 9 (6): 1241–1253
14. Caron F., du Châtelet I.P., Leroy J.P. i wsp.: From tailor-made to ready-to-wear meningococcal B vaccines: longitudinal study of a clonal meningococcal B outbreak. Lancet Infect. Dis., 2011; 11 (6): 455–463
15. de Moraes J.C., Perkins B.A., Camargo M.C. i wsp.: Protective efficacy of a serogroup B meningococcal vaccine in Sao Paulo, Brazil. Lancet, 1992; 340 (8827): 1074–1078
16. Sette A., Rappuoli R.: Review: Reverse Vaccinology: Developing Vaccines in the Era of Genomics. Immunity, 2010; 33 (4): 530–541
17. Charakterystyka produktu leczniczego Bexsero
18. Stehr-Green P., Radke S., Kieft C. i wsp.: The risk of simple febrile seizures after immunisation with a new group B meningococcal vaccine, New Zealand. Vaccine, 2008; 26 (6): 739–742
19. Medini D., Stella M., Wassil J.: MATS: Global coverage estimates for 4CMenB, a novel multicomponent meningococcal B vaccine. Vaccine, 2015; 33: 2629–2636
20. Waśko I., Hong E., De Paola R. i wsp.: High predicted strain coverage by the multicomponent meningococcal serogroup B vaccine (4CMenB) in Poland. Vaccine, 2016; 34: 510–515
21. Vogel U., Taha M.K., Vazquez J.A. i wsp.: Predicted strain coverage of a meningococcal multicomponent vaccine (4CMenB) in Europe: a qualitative and quantitative assessment. Lancet Infect. Dis., 2013; 13 (5): 416–425
22. UpToDate: Meningococcal group B vaccine: Drug information
23. Global Distribution of Invasive Meningococcal Disease by Serogroup (A, B, C, W-135, X, Y) www.meningitisinfo.com/Epidemiology_ssi.aspx (cyt. 31.03.2016)
24. Rosenstein N.E., Perkins B.A., Stephens D.S. i wsp.: Meningococcal disease. N. Engl. J. Med., 2001; 344: 1378–1388
25. Komunikat Głównego Inspektora Sanitarnego z dnia 16 października 2015 r. w sprawie Programu Szczepień Ochronnych na rok 2016. Dziennik Urzędowy Ministra Zdrowia, poz. 63 (19 października 2015 r.)
26. Gossger N., Snape M.D., Yu L.M. i wsp.: Immunogenicity and tolerability of recombinant serogroup B meningococcal vaccine administered with or without routine infant vaccinations according to different immunization schedules: a randomized controlled trial. JAMA, 2012; 307 (6): 573–582
27. Prymula R., Esposito S., Zuccoti G.V. i wsp.: A phase 2 randomized controlled trial of a multicomponent meningococcal serogroup B vaccine (I). Effects of prophylactic paracetamol on immunogenicity and reactogenicity of routine infant vaccines and 4CMenB. Hum. Vaccin. Immunother., 2014; 10: 1993–2004
28. Vesikari T., Esposito S., Prymula R. i wsp.: Immunogenicity and safety of an investigational multicomponent, recombinant, meningococcal serogroup B vaccine (4CMenB) administered concomitantly with routine infant and child vaccinations: results of two randomised trials. Lancet, 2013; 381 (9869): 825–835
29. General recommendations on immunization. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR, 2011; 60 (RR 02): 1–60 (www.mp.pl/szczepienia/artykuly/wytyczne/)

Reklama

Napisz do nas

Zadaj pytanie ekspertowi, przyślij ciekawy przypadek, zgłoś absurd, zaproponuj temat dziennikarzom.
Pomóż redagować portal.
Pomóż usprawnić system ochrony zdrowia.

Konferencje i szkolenia

Warszawa – 30 marca 2019 r.: V Mazowieckie Wiosenne Spotkanie Pediatryczne, szczegółowe informacje »

Przegląd badań