Skróty: IFN – interferon, IL – interleukina, MHC – główny układ zgodności tkankowej, SNP – polimorfizm pojedynczych nukleotydów, TLR – receptor Toll-podobny, TNF – czynnik martwicy nowotworów, WZW – wirusowe zapalenie wątroby
Odpowiedź immunologiczna organizmu na szczepienia
ochronne zależy od wielu czynników. Jak
przedstawiono w I części artykułu (p. Med. Prakt.
Szczepienia 4/2016, s. 55–62 – przyp. red.),1 podstawową
rolę odgrywa rodzaj antygenu szczepionkowego
oraz jego immunogenność. Odpowiedź
immunologiczna zależy również od cech osoby
szczepionej, tj. od wieku, płci, rasy, wcześniejszej
ekspozycji na antygeny (w trakcie infekcji bądź
szczepienia), obecności matczynych przeciwciał,
stanu klinicznego (choroby towarzyszące) oraz
wielu czynników środowiskowych. Bardzo istotną
rolę pełnią także czynniki genetyczne.1
Odpowiedź immunologiczna rozwija się od początku
życia płodowego, przez okres dzieciństwa i życie dorosłe (w tym okres ciąży).2 U noworodka
zarówno układ odporności wrodzonej, jak i nabytej
jest niedojrzały – dojrzewa i nabiera cech
pamięci immunologicznej w czasie rozwoju osobniczego.
Następnie w okresie starości dochodzi
do upośledzenie funkcji komórek układu immunologicznego.
Zmiany te wiążą się z ryzykiem wystąpienia
różnych infekcji oraz odmienną odpowiedzią
na szczepienia ochronne w zależności
od okresu życia.
W wytworzeniu wrodzonej i nabytej odpowiedzi
immunologicznej uczestniczy ponad 1600
genów,3 które mają kluczowe znaczenie dla przeżycia w środowisku zewnętrznym. Jednak zaraz
po urodzeniu układ odpornościowy jest niedojrzały i dopiero ekspozycja na liczne czynniki zewnętrzne
umożliwia jego rozwój w dalszych okresach życia,
aby następnie ulec inwolucji w wieku podeszłym.
Rozwój układu odpornościowego we wczesnym okresie życia
W życiu płodowym zadaniem układu immunologicznego jest tolerancja matczynych alloantygenów. Po urodzeniu ekspozycja na antygeny środowiskowe (z których wiele pochodzi z komensalnych bakterii jelitowych) prowadzi do szybkiej zmiany zadań układu odpornościowego, odpowiednich dla wczesnego dzieciństwa.
Wrodzony układ odpornościowy
Wrodzony układ odpornościowy jest odpowiedzialny
za tzw. pierwszą linię obrony, chroniąc organizm
przed chorobotwórczymi drobnoustrojami.
Do komórek tej części układu immunologicznego
zalicza się neutrofile, monocyty, makrofagi i komórki
dendrytyczne. Oczywiście komórki te współpracują z komórkami układu odporności nabytej.
Powstają one i dojrzewają w czasie życia płodowego,
ale w różnych etapach, a funkcja wszystkich
składników odporności wrodzonej u noworodków
jest słaba w porównaniu z późniejszymi okresami
życia.
Obecność dojrzałych neutrofili u płodu można
stwierdzić już pod koniec I trymestru ciąży, a gwałtowne zwiększenie ich liczby, indukowane
czynnikami stymulującymi wzrost kolonii granulocytarnych
(granulocyte colony stimulating
factor – G-CSF), obserwuje się na krótko przed
porodem. W ciągu kilku dni ich liczba powraca
do wcześniejszego poziomu (tzw. pierwsze skrzyżowanie
immunologiczne). Jednak w tym okresie
życia krążące granulocyty wykazują słabe właściwości
bakteriobójcze, słabą odpowiedź na bodźce
zapalne, zmniejszoną przyczepność do komórek
śródbłonka i bardzo ograniczone właściwości
chemotaktyczne.4 W związku z niepełną funkcją
neutrofili noworodki są narażone na większe ryzyko
zakażeń bakteryjnych. Dotyczy to zwłaszcza
wcześniaków, u których upośledzenie funkcji
granulocytów jest jeszcze bardziej widoczne, co
dodatkowo zmniejsza stężenie IgG i dopełniacza w surowicy.5
U wcześniaków i noworodków klasyczne monocyty i makrofagi są również niedojrzałe. Komórki
te charakteryzują się zmniejszoną ekspresją
TLR4* oraz zaburzeniami wrodzonych szlaków
sygnałowych,6-9 co z kolei przyczynia się do mniejszej
produkcji cytokin niż u dorosłych. Wszystko
to odzwierciedla się w upośledzonej naprawie tkanek,
zaburzeniu fagocytozy potencjalnych drobnoustrojów
chorobotwórczych oraz małej produkcji
biologicznie czynnych cząsteczek. U wcześniaków i noworodków urodzonych w fizjologicznym terminie
porodu obserwuje się zmniejszoną liczbę
makrofagów płucnych, która jednak zwiększa się
do poziomu typowego dla dorosłych już w ciągu
kilku dni po urodzeniu.10
W porównaniu z krwią obwodową dzieci i dorosłych,
krew pępowinowa zawiera mniej mieloidalnych
komórek dendrytycznych (mDC).
Dodatkowo u noworodków komórki te wykazują
mniejszą ekspresję powierzchniowych cząsteczek
antygenów głównego układu zgodności tkankowej
(MHC) klasy II, CD80 i CD86 w porównaniu z komórkami mDC u dorosłych.11 Wydzielają one
także mniejsze stężenia inferleukiny (IL) 12 w odpowiedzi
na bodźce aktywujące odporność wrodzoną.12 W konsekwencji, u noworodków aktywacja limfocytów Th1 i limfocytów T cytotoksycznych
CD8+ jest mniejsza niż u dorosłych, co koreluje
ze zwiększoną podatnością na zakażenia wywołane
przez wirusy, Mycobacterium tuberculosis i bakterie z rodzaju Salmonella. Z drugiej strony
noworodkowe mDC, po stymulacji receptora TLR4
wydzielają cytokiny prozapalne promujące odpowiedź
immunologiczną typu Th17 (prozapalna
frakcja limfocytów T pomocniczych) w stężeniu
podobnym jak u dorosłych.13
U dorosłych plazmacytoidalne komórki dendrytyczne
(pDC) uwalniają duże stężenia interferonu
(IFN) typu I (do których należy IFNα i ß) w odpowiedzi
na stymulację receptorów Toll-podobnych
TLR7 i TLR9. Jednak noworodkowe pDC, chociaż
wykazują ekspresję TLR7 i TLR9 na poziomie
zbliżonym do dorosłych, na zakażenia różnymi
wirusami odpowiadają znacznie ograniczoną produkcją
IFNα i IFNß.14 W związku z tym, wrodzona
odpowiedź immunologiczna na wirusy, takie jak
wirus syncytium nabłonka oddechowego (RSV),
wirus opryszczki (Herpes simplex) i cytomegalii,
jest u noworodków słabsza niż u dorosłych.
Funkcją komórki NK (natural killer) u dorosłych
jest powstrzymanie replikacji wirusa i jego ekspansji jeszcze przed uruchomieniem
mechanizmów odporności swoistej.15 Ich funkcję
regulują m.in. receptory hamujące, rozpoznające
antygeny zgodności tkankowej HLA-A, B, C i E,
co umożliwia tolerancję własnych tkanek. U płodu w późniejszym okresie ciąży funkcja cytotoksyczna
komórek NK systematycznie się zwiększa,
jednak w momencie porodu nadal stanowi zaledwie
połowę poziomu aktywności stwierdzanej u dorosłych. Noworodkowe komórki NK są mniej
wrażliwe na aktywację przez IL-2 i IL-15, i produkują
ograniczone stężenia IFN-γ. Jednak próg ich
aktywacji jest niższy, co zapewnia pewną ochronę
przeciwwirusową.16
Do obrony organizmu i rozwoju stanu zapalnego
konieczne są trzy niezależne ścieżki aktywujące
układ dopełniacza. Składowe dopełniacza
umożliwiają opsonizację drobnoustrojów,
wykazują działanie chemotaktyczne dla komórek
odporności wrodzonej, pośredniczą w lizie komórek
docelowych oraz wspomagają produkcję przeciwciał. U noworodków stężenia prawie wszystkich
składowych dopełniacza w surowicy są o 10–80%
mniejsze niż u dorosłych,17 przy dodatkowo ich
zmniejszonej aktywności biologicznej. Stężenie
składowych dopełniacza zwiększa się po urodzeniu
– niektóre składowe osiągają stężenia takie
jak w surowicy dorosłych w ciągu 1. miesiąca życia
(np. czynnik B), a stężenie pozostałych zwiększa
się wolniej.17 Ponieważ u niemowląt stężenie
immunoglobulin jest małe, funkcje efektorowe
dopełniacza zależą głównie od alternatywnych i lektynowych szlaków aktywacji wywoływanych
przez polisacharydy i endotoksyny.
Reasumując, w momencie narodzin wrodzony
układ odpornościowy jest wyciszony – jest to
związane z koniecznością tolerancji matczynych
antygenów jeszcze w czasie życia płodowego, a także
znacznym stresem komórkowym związanym z przebudową tkanek, jaka zachodzi w tym okresie
rozwoju. Jednak z drugiej strony powoduje to,
że noworodki, a zwłaszcza wcześniaki, są podatne
na zakażenia bakteryjne i wirusowe.
Adaptacyjny układ odpornościowy
Grasica, narząd, w którym dojrzewają limfocyty T,
jest największa po porodzie i w ciągu pierwszych
lat życia. Dojrzałe limfocyty T CD4 lub CD8
(tzw. limfocyty pojedynczo dodatnie) mogą być
wykrywane w grasicy już w 15. tygodniu życia
płodowego, a przed porodem obecne są również w znacznej ilości we krwi obwodowej.18,19 Jednak
noworodkowe limfocyty T znacznie się różnią
od komórek osób dorosłych, co wynika z faktu,
że w życiu płodowym ekspozycja na obce antygeny
jest w dużej mierze ograniczona do alloantygenów
matczynych. Limfocyty T powstające w życiu
płodowym pełnią inną rolę niż limfocyty T u dorosłych.
Na przykład, mimo że płodowe naiwne
limfocyty T CD4+ silnie odpowiadają na stymulację
alloantygenami, po aktywacji mają tendencję
do różnicowania do regulatorowych limfocytów T
(Treg) poprzez wpływ transformującego czynnika
wzrostu (TGF) ß,20 a więc do aktywnego promowania
tolerancji immunologicznej na rozpoznany
antygen. Limfocyty Treg stanowią około 3%
całkowitej liczby limfocytów T CD4+ we krwi
obwodowej noworodka.22 Taki poziom utrzymuje
się przez pewien czas,22 co sprawia, że odpowiedź
immunologiczna we wczesnym okresie życia jest
ukierunkowana na profil przeciwzapalny.23
Aktywacja antygenowa płodowych lub noworodkowych
limfocytów T powoduje przekierunkowanie
reakcji immunologicznej w stronę odporności
typu Th2 (humoralnej),24 co jest wzmocnione przez
noworodkowe komórki dendrytyczne oraz status
epigenetyczny (modyfikacje biochemiczne regulujące
ekspresje genów).25,26 W bardzo wczesnym
okresie życia adaptacyjna odporność komórkowa
limfocytów T charakteryzuje się zatem tolerancją
immunnologiczną, słabym rozpoznaniem alloantygenów i słabą reakcją na obce antygeny.
U noworodków, oprócz konwencjonalnych limfocytów
T rozpoznających antygeny peptydowe prezentowane
przy udziale klasycznych cząsteczek
MHC, obecne są również populacje limfocytów T
wykazujących ekspresję receptora komórek T
(TCR) typu γδ oraz limfocyty T z receptorem TCR
typu αß, przypominające komórki odporności wrodzonej.
Obejmują one czynnościowo kompetentne
klasyczne komórki NKT (iNKT), które szybko wytwarzają
IFN, limfocyty T związane z błoną śluzową
(mucosa-associated invariant T – MAIT),27 a także niedawno opisane naiwne limfocyty T wydzielające
interleukinę 8 (CXCL8), które stanowią
pomost pomiędzy odpornością wrodzoną a adaptacyjną
(nabytą).28 Limfocyty MAIT powstają w grasicy, ale ich końcowe różnicowanie może zachodzić w błonach śluzowych płodu jeszcze przed
kolonizacją przez drobnoustroje. Limfocyty T produkujące
CXCL8 wykazują ważne funkcje efektorowe u noworodków, ponieważ mają one zdolność
do aktywacji przeciwbakteryjnej neutrofili i limfocytów T typu γδ. Wydają się być szczególnie
aktywne w błonach śluzowych wcześniaków i noworodków
urodzonych w fizjologicznym terminie
porodu, choć ich liczba zmniejsza się wraz z wiekiem. W przeciwieństwie do dorosłych, u których
repertuar receptorów TCR γδ jest ograniczony,
noworodkowe krążące limfocyty T γδ wykazują
znaczną różnorodność kombinacji tego receptora.28 Po krótkiej poliklonalnej stymulacji limfocyty
T γδ mogą wytwarzać znaczną ilość IFN-γ, co
kompensuje niedojrzałość klasycznej odpowiedzi
typu Th1 w czasie infekcji u noworodków.29,30
W obrębie limfocytów B można wyróżnić dwa
rodzaje komórek: B1 oraz B2 powstające na odrębnych
ścieżkach rozwoju.31 Limfocyty B1 spontanicznie
wydzielają przeciwciała IgM o małym powinowactwie i ograniczonym zakresie swoistości
względem antygenów (w tym polisacharydów bakteryjnych),
rzadziej podlegają mutacjom somatycznym
(p. Med. Prakt. Szczepienia 4/2016, s. 55–62 – przyp. red.) i stanowią pierwszą linię obrony.32 Komórki B1 wydzieją IL-10 i TGF-ß, przez
co wspierają powstawanie odpowiedzi typu Th2
(humoralnej). W momencie narodzin limfocyty B1
stanowią około 40% limfocytów B krwi obwodowej i taka wartość utrzymuje się przez kilka pierwszych
miesięcy życia.33 Konwencjonalne limfocyty
B (opisywane jako limfocyty B2) powstają
ze wspólnego progenitora limfoidalnego (CLP)
CD34 + i mogą generować wytwarzanie szerokiego
repertuaru swoistych immunoglobulin. Limfocyty
B występują głównie we wtórnych narządach
limfatycznych i w szpiku kostnym, gdzie tworzą
humoralną odpowiedź odporności nabytej.
Znaczna część odpowiedzi humoralnej, łącznie z odpowiedzią humoralną przeciwko białkom i polisacharydom
bakteryjnym, a także szczepionkowym
antygenom polisacharydowym skoniugowanym z białkiem, zależą od pomocy komórek T. Pomoc
ta, jak opisano w I części artykułu, opiera
się na interakcji między receptorem TCR, CD28 i CD40 na limfocytach Th2 lub grudkowych limfocytach
T pomocniczych z odpowiednimi cząsteczkami
na antygenowo swoistych limfocytach B,
tj. z kompleksem HLA-peptyd, CD80 i CD40/86.
Jednak noworodkowe limfocyty B wykazują niski
poziom ekspresji tych cząsteczek, co ogranicza ich
zdolność do odpowiedzi immunologicznej.34 Ponadto
niski poziom ekspresji receptora dla fragmentu
C3d dopełniacza (CD21) utrudnia odpowiedź
na kompleksy polisacharyd–dopełniacz.35 Wszystkie
te cechy przyczyniają się do słabej odpowiedzi
humoralnej z niepełnym przełączaniem klas immunoglobulin,36 pomimo że limfocyty B pamięci są wytwarzane.37 Limfocyty B u noworodków i niemowląt do 2. miesiąca życia, w porównaniu z dorosłymi, rzadziej ulegają somatycznym hipermutacjom,
co ogranicza proces dojrzewania powinowactwa
przeciwciał.38 Wreszcie komórki podścieliska
szpiku kostnego we wczesnym okresie
życia nie wspierają długoterminowego przeżycia
plazmablastów i różnicowania do komórek plazmatycznych,
co skutkuje możliwością gwałtownego
zmniejszenia się stężenia przeciwciał IgG
wytworzonych po szczepieniu, czego nie obserwuje
się u starszych dzieci i dorosłych.39 W związku z tym skuteczność nabytej części układu odpornościowego w odpowiedzi na antygeny T-zależne u noworodków jest znacznie zmniejszona w porównaniu ze starszymi dziećmi i dorosłymi. To fizjologiczne
upośledzenie odporności nabytej jest szczególnie
istotne dla programów szczepień. Postępy w zrozumieniu podstaw fizjologicznych odrębności
układu immunologicznego wieku noworodkowego i wczesnoniemowlęcego oraz wiedza o działaniu
nowych adiuwantów umożliwia projektowanie preparatów
szczepionkowych oraz strategii szczepień
lepiej dostosowanych do wczesnego okresu życia. U dzieci z urodzeniową masą ciała >1500 g odpowiedź
immunologiczna jest podobna do odpowiedzi u noworodków urodzonych o czasie.
Warto zaznaczyć, że nie ma dowodów na zwiększone
ryzyko reakcji niepożądanych po szczepieniach
wykonywanych u dzieci urodzonych przedwcześnie.
Od wieku dziecięcego do dorosłości
Mimo zachodzących procesów dojrzewania odporności
wrodzonej i nabytej małe dziecko jest narażone
na zakażenia wieloma chorobotwórczymi
wirusami, bakteriami, grzybami czy pasożytami.
Wcześniej, gdy dzieci były niedożywione, poziom
higieny był niski i brakowało kompleksowych
szczepień, śmiertelność niemowląt i małych dzieci
była duża. W 1900 roku w Wielkiej Brytanii
umieralność niemowląt wyniosła 140/1000 żywo
urodzonych noworodków, a do 2000 roku zmniejszyła
się do 7/1000.40 Zmniejszenie umieralności w tej grupie wiekowej było proporcjonalnie większe w porównaniu z innymi grupami wiekowymi.41
Za wynik ten odpowiada głównie skuteczniejsze
zapobieganie zakażeniom oraz ich kontrola.
Układ odpornościowy stopniowo dojrzewa w okresie niemowlęcym. Dla ochrony przed wieloma
chorobami zakaźnymi największe znaczenie
mają matczyne przeciwciała IgG przenoszone
przez łożysko, a w dalszej kolejności IgA w mleku
wytworzone przez matkę w czasie wcześniejszej
odpowiedzi na zakażenie. Matka może przekazać
wystarczającą ilość przeciwciał, aby chronić swoje
dziecko, nawet jeśli przebyła infekcję 20–30 lat
wcześniej. Kiedy przeciwciała te zanikają, dzieci
stają się bardziej podatne na infekcje, choć w tym
czasie zaczyna dojrzewać już ich własny wrodzony i adaptacyjny system immunologiczny. Obecnie ryzyko wystąpienia groźnych zakażeń jest znacznie
mniejsze dzięki szczepieniom ochronnym, które
stymulują odpowiedź immunologiczną dojrzewającego
układu odpornościowego. Niemniej jednak u dzieci nadal mogą wystąpić zakażenia wirusowe,
bakteryjne i pasożytnicze, które muszą być zwalczane i kontrolowane przez układ immunologiczny.
Oprócz zwalczania bieżącej infekcji, taka stymulacja
antygenowa umożliwia również rozwój pamięci
immunologicznej.42,43 Tak więc, w miarę upływu
czasu ochrona zapewniana przez odpowiedź immunologiczną
zwiększa się i zakażenia u młodych
dorosłych występują rzadziej. Wraz z rozwojem
dziecka repertuar antygenowno swoistych limfocytów
jest kształtowany przez współistniejące
zakażenia oraz szczepienia ochronne. Zarówno
pełnoobjawowe infekcje, jak i te o przebiegu subklinicznym
są wystarczające do stymulacji lub
wzmocnienia odpowiedzi immunologicznej.Humoralna
odpowiedź immunologiczna oraz ze strony
limfocytów T jest bardzo silna. Niektóre choroby
zakaźne wieku dziecięcego występują tylko raz w życiu, a ochrona immunologiczna przed wywołującymi
je drobnoustrojami utrzymuje się przez
cały okres życia osobniczego.
Wiele przewlekłych infekcji przebiega bezobjawowo,
jednak wywołują one reakcje odpornościowe.
Przykładem jest wirus cytomegalii (CMV), wirus
Epsteina i Barr (EBV) oraz prątki gruźlicy (Mycobacterium
tuberculosis).44 EBV, CMV i M. tuberculosis
wywołują silną odpowiedź limfocytów T CD4 i CD8. Odpowiedź limfocytów T CD8, swoistych
dla CMV, może skutkować oligoklonalną ekspansją
limfocytów T, które mogą stanowić nawet 10%
krążących limfocytów T CD8. Limfocyty te kontrolują
wirusa, a ich deplecja, na przykład poprzez
leczenie immunosupresyjne, może powodować objawowe
zakażenie z powikłaniami.
Poza drobnoustrojami chorobotwórczymi i szczepionkami noworodek ma kontakt z innymi
antygenami. W macicy płód rozwijał się w sterylnym
środowisku, a następnie zostaje gwałtownie
narażony na wiele drobnoustrojów.45 Pierwsza
ważna ekspozycja na działanie bakterii ma miejsce w trakcie przechodzenia przez kanał rodny, a następnie w momencie kontaktu z otoczeniem
jamy ustnej, skóry i dróg oddechowych. Od tego
momentu narażenie na drobnoustroje jest ciągłe.
Wiele bakterii kolonizujących jelito i inne błony
śluzowe jest niezbędnych dla prawidłowego funkcjonowania, w tym trawienia pokarmu oraz pozyskania
niezbędnych składników odżywczych.
Wpływają one również na rozwój układu odpornościowego.46
Rola mikrobioty
Około 20% wszystkich limfocytów rezyduje w jelicie,47 gdzie mają kontakt z wieloma obcymi antygenami. Jelitowe komórki immunologiczne
monitorują obszar będący potencjalnym źródłem
groźnych infekcji. Bakterie jelitowe stymulują
rozwój odpowiedzi w kierunku Th17,48 limfocytów
Treg49 oraz limfocytów T pamięci.50-52 W chwili urodzenia prawie wszystkie limfocyty T
wykazują ekspresję glikoproteiny CD45RA, cząsteczki
typowej dla naiwnych limfocytów T, które
nigdy wcześniej nie spotykały antygenu. Pośród
limfocytów T CD4+CD45RA- stosunkowo liczną
populację stanowią limfocyty Treg. Z czasem ich
liczba zmniejsza się, a liczba komórek pamięci
typu Th1, Th17 i Th2 stopniowo zwiększa się, aż
ich poziom zrównuje się z liczbą naiwnych limfocytów
T.53 Chociaż niektóre limfocyty T pamięci
mogły powstać na skutek zakażenia danym
drobnoustrojem lub w wyniku szczepienia, wiele z nich rozwinęło się po kontakcie z mikrobiotą,
nie tylko w jelitach, ale również w układzie oddechowym
lub w skórze. Te ostatnie limfocyty T
pamięci mogą odpowiadać na kolejne zakażenia
poprzez reakcję krzyżową.50,54,55 Na przykład, u osób dorosłych, które nigdy nie były narażone
na kontakt z wirusem HIV-1, mogą być obecne
limfocyty T pamięci posiadające geny VDJ kodujące
receptory antygenowe limfocytów T, które mogą
reagować z peptydami wirusa HIV, prezentowanymi
na powierzchni komórki przez cząsteczki
MHC. Te limfocyty T prawdopodobnie zostaną
pobudzone w razie zakażenia HIV,50,52 podobnie
jak w przypadku innych drobnoustrojów.54 Reaktywność
krzyżowa wynika z faktu, że epitopy
rozpoznawane przez limfocyty T, prezentowane w rowkach MHC klasy I lub II, są złożone z krótkich
sekwencji aminokwasów (8–15). W obrębie
sekwencji białkowych mikrobioty istnieją liczne
sekwencje aminokwasowe identyczne lub bardzo
podobne do peptydowych epitopów wirusów, takich
jak z HIV-1.50,52 To zjawisko sprawia, że u osoby,
która nie miała kontaktu z danym wirusem,
stwierdza się obecność limfocytów T pamięci swoistych
dla patogenu.
Segmentowe nitkowate bakterie jelitowe (np. bifidobakterie)
są niezbędne do rozwoju limfocytów
Th17,49 a bakterie z rodzaju Clostridium stymulują
powstawanie kolonii limfocytów Treg.56,57 U myszy hodowanych w warunkach jałowych obserwuje
się m.in. mniejszą liczbę kępek Peyera,
mniejsze grudki chłonne i nieprawidłowe ośrodki
rozmnażania w tkance limfatycznej jelita cienkiego.58 Takie defekty można wyeliminować w ciągu kilku dni poprzez umieszczenie w klatce myszy z prawidłową florą jelitową.58,59 Dane uzyskane
na modelu zwierzęcym potwierdzają fakt, że mikrobiota
jest konieczna do prawidłowego rozwoju
zarówno limfocytów B, jak i T pamięci.
Podobne mechanizmy zachodzą w czasie rozwoju
limfocytów B. Węglowodanowe antygeny
grup krwi ABO reagują krzyżowo z antygenami
bakterii jelitowych i stymulują odpowiedź humoralną
klasy IgM. Przeciwciała przeciwko epitopom
białka gp41 wirusa HIV-1 mogą być krzyżowo rozpoznawane
przez limfocyty B rozpoznające białka
Escherichia coli.60
Pamięć immunologiczna
Utrzymanie długoterminowej pamięci limfocytów
B jest ciekawym zjawiskiem, zważywszy
że okres półtrwania in vivo immunoglobuliny IgG
wynosi tylko około 25 dni.61 Komórki plazmatyczne
wytwarzające przeciwciała, które powstają podczas
reakcji immunologicznej, migrują do szpiku kostnego,
gdzie mogą żyć bardzo długo. Ponadto może
również dochodzić do ciągłej regeneracji limfocytów
B pamięci dzięki ciągłemu kontaktowi z antygenem i pomocniczymi limfocytami T. Niektóre antygeny
mogą się utrzymywać w węzłach chłonnych
przez wiele miesięcy dzięki związaniu ich przez
grudkowe komórki dendrytyczne.62 W niedawno
przeprowadzonych badaniach opisano mechanizm,
dzięki któremu kompleks antygen–przeciwciało
utrzymuje się długotrwale, jest stale internalizowany i powtórnie eksponowany przez grudkowe
komórki dendrytyczne.63 Niedawno wykazano również, że za „archiwizację” antygenów długo po ekspozycji
antygenowej odpowiedzialne są również
komórki śródbłonka limfatycznego.64 Prawdopodobnie w podtrzymywaniu życia tych sporadycznie
dzielących się i wydzielających przeciwciała limfocytów
B pomaga nie tylko obecność antygenu, ale
także reaktywność krzyżowa z innymi antygenami.
Końcowe różnicowanie odpowiedzi humoralnej
limfocytów B w niniejszym opracowaniu
zostanie opisane jedynie skrótowo. W ośrodkach
rozmnażania węzłów chłonnych naiwne limfocyty
B z antygenowo swoistym receptorem wiążą
antygen, co jest pierwszym sygnałem koniecznym
do aktywacji limfocytu B. Związane antygeny
ulegają internalizacji i strawieniu w lizosomach.
Przy udziale obecnych na limfocytach B cząsteczek
MHC klasy II powstałe peptydy są prezentowane
grudkowym pomocniczym limfocytom T,
wykazującym ekspresję antygenowo swoistego receptora
limfocytu T (T-cell receptor – TCR). W odpowiedzi
limfocyty T dostarczają limfocytom B
dodatkowych sygnałów, m.in. poprzez produkcję
IL-21. Sygnały te umożliwiają podziały limfocytów
B, somatyczne hipermutacje (umożliwiające
tzw. dojrzewanie powinowactwa do antygenu)
oraz przełączenie klas produkowanych przeciwciał. W dalszej kolejności zachodzi selekcja tych
limfocytów B, które wykazują większe powinowactwo
do antygenu. Taka selekcja trwa około
miesiąca. Ostatecznie prowadzi to do powstania
przeciwciał o dużym powinowactwie, które są skuteczniejsze
przy neutralizacji i opsonizacji drobnoustrojów
chorobotwórczych oraz ich produktów.
Proces somatycznych hipermutacji nie występuje w limfocytach T, ponieważ nie ma żadnych korzyści z posiadania receptora TCR o dużym powinowactwie.
Limfocyty T i B zaangażowane w odpowiedź immunologiczną
ulegają klonalnej ekspansji i przejściowo
mogą stanowić znaczny odsetek wszystkich
krążących limfocytów T,65 czasem nawet >10%.
Jednak z czasem, w wyniku aktywacji, a następnie
apoptozy indukowanej aktywacją, komórki
efektorowe są zużywane, a ich liczba się zmniejsza.
Jednak gdy drobnoustrój zostanie wyeliminowany,
przez dłuższy czas utrzymują się limfocyty T i B
pamięci – po infekcji ich liczba znacznie przekracza
liczbę naiwnych limfocytów T.
W czasie dorastania powstaje szeroki repertuar
swoistości antygenowych, obejmujący limfocyty T i B pamięci wytworzone w czasie naturalnych zakażeń
oraz szczepień, ale także repertuar „naiwnych”
limfocytów pamięci ukształtowany przez
ekspozycję na mikrobiotę, antygeny pokarmowe i wziewne. Ze względu na ogromną różnorodność
repertuaru receptorów limfocytów T i B, dużą
przypadkowość w wyborze klonu komórkowego,
który zareaguje na dany bodziec, oraz przypadkowy
sposób powstawania somatycznych hipermutacji w limfocytach B, dokładny skład krążących limfocytów
jest różny u poszczególnych osób, nawet u bliźniąt jednojajowych.66 Dodatkowo, ogromna
zmienność genetyczna, wynikająca z wysoce polimorficznych
genów HLA, predysponująca do różnej
odpowiedzi u poszczególnych osób,67 oraz geny
odporności wrodzonej odpowiadają za odmienną
osobniczą reakcję immunologiczną nawet na identyczny
drobnoutrój chorobotwórczy.
Starzenie się układu odpornościowego
Wraz z wiekiem układ odpornościowy ulega przebudowie, a jego funkcje ulegają osłabieniu, co ma
kluczowe znaczenie dla zdrowia i życia.68,69 Starzenie
się układu odpornościowego predysponuje
osoby starsze do wystąpienie ostrych infekcji wirusowych i bakteryjnych. Ponadto, śmiertelność z powodu zakażeń u osób w podeszłym wieku
jest 3-krotnie większa niż u młodych dorosłych.70 W krajach rozwiniętych choroby zakaźne wciąż
są czwartą pod względem częstości przyczyną
zgonów wśród osób starszych. Ponadto nieprawidłowa
odpowiedź układu odpornościowego u osób
starszych może prowadzić do zaostrzenia procesów
zapalnych, prawdopodobnie przyczyniając się
do wystąpienia innych chorób wieku podeszłego,
takich jak choroby układu sercowo-naczyniowego,
udary, nowotwory czy choroba Alzheimera.71
Osłabiona odpowiedź immunologiczna wiąże się z mniejszą skutecznością szczepionek.69,72 Starzenie
się układu odpornościowego powoduje także
reaktywacje utajonych zakażeń wirusowych, na
przykład wirusem ospy wietrznej i półpaśca.
Pogorszenie funkcji układu odpornościowego z wiekiem może też prowadzić do naruszenia
homeostazy pomiędzy mikrobiotą a organizmem
gospodarza. Ograniczenie różnorodności bakterii
jelitowych wiąże się z występowaniem biegunki wywołanej
przez Clostridium difficile.73 Ponadto, zmiana
profilu flory bakteryjnej jelit, powstałej w młodości,
wiąże się z rozwojem chorób zapalnych jelit.74
Zwiększenie z wiekiem proporcji bakterii prozapalnych
przy jednoczesnym zmniejszeniu liczebności
gatunków o właściwościach immunomodulujących
może sprzyjać powstawaniu chorób zapalnych, a następnie
utrzymywaniu się ich objawów.73
Jednocześnie starzenie się układ odpornościowego
prowadzi do słabszej tolerancji własnych
antygenów, co może sprzyjać występowaniu chorób
autoimmunizacyjnych.75 Jest to prawdopodobnie
spowodowane limfopenią obserwowaną u osób
starszych,76 osłabieniem funkcji limfocytów Treg
oraz upośledzonym oczyszczeniem tkanek z komórek
apoptotycznych przez makrofagi.68
Zwiększona zachorowalność na skutek starzenia
się układu odpornościowego jest bezpośrednią
konsekwencją rozregulowania nabytej odporności u osób starszych. Mała liczba naiwnych limfocytów
T w stosunku do limfocytów T pamięci42,43 jest
konsekwencją zmniejszenia produkcji nowych limfocytów
przez grasicę, która uległa inwolucji. Krążące
limfocyty T mogą proliferować mimo braku
stymulacji antygenowej, zwiększając liczbę komórek
tzw. pamięci wirtualnej (czyli komórek, które
posiadają immunofenotyp komórek pamięci mimo
braku kontaktu z antygenem),77-79 ale równocześnie
zdolność do wytworzenia „prawdziwej” pamięci
immunologicznej w odpowiedzi na antygeny rozpoznawane
de novo jest zmniejszona. Konsekwencją
tych zjawisk jest gorsza odpowiedź na szczepienia.
Obserwuje się m.in. upośledzenie wytwarzania cytokin
przez limfocyty T CD4 i CD8, zmniejszenie
ekspresji kluczowych antygenów powierzchniowych
oraz odwrócenie stosunku limfocytów CD4
do CD8.68 Ekspansja limfocytów T, utrzymujących
pod kontrolą utajone infekcje wirusowe, takie jak
CMV i EBV, zmniejsza liczbę komórek T CD8+
swoistych dla innych, potencjalnie śmiertelnych
wirusów,80 co dodatkowo pogłębia zmniejszona produkcja
naiwnych limfocytów T w grasicy.
Podczas gdy liczba krążących limfocytów B nie
zmniejsza się wraz z wiekiem, skład tego przedziału
komórkowego zmienia się. Podobnie jak w przypadku limfocytów T, naiwne limfocyty B
są zastępowane przez komórki pamięci, które
mogą wykazywać małe dojrzewanie powinowactwa i przełączanie klas.68
Generalnie zmiany zachodzące w limfocytach
T i B upośledzają odpowiedź immunologiczną
na nowe, zarówno ostre, jak i utajone infekcje
wirusowe oraz szczepionki.
Wrodzona odpowiedź immunologiczna także
zmniejsza się wraz z wiekiem. Zmiany dotyczą
liczby komórek odporności wrodzonej, z przekierunkowaniem
hematopoezy w stronę linii mieloidalnej.81,82 Starzejące się neutrofile wykazują upośledzone funkcje: zmniejszoną zdolność do fagocytozy
oraz produkcji reaktywnych form tlenu,
co jest częściowo związane ze zmniejszoną ekspresją
receptorów dla fragmentów Fc immunoglobulin
(FcγR).83 Podobnie starzejące się makrofagi również
wykazują zaburzoną produkcję reaktywnych
form tlenu. Makrofagi oraz komórki dendrytyczne
wykazują zmniejszoną fagocytozę oraz mniejszą
ekspresję MHC klasy II.68 Usuwanie komórek
apoptotycznych oraz coraz to liczniejszych starzejących
się komórek jest zatem nieefektywne,
co przyczynia się do powstania fenotypu prozapalnego. W modelu mysim, gdy starzejące się komórki
usuwano sztucznie ze starych myszy, zwierzęta
żyły dłużej i były zdrowsze.84
Najbardziej krytyczną cechą starzenia się wrodzonego
układu immunologicznego jest zwiększenie
produkcji cytokin prozapalnych IL-1, IL-6,
IL-18 i czynnika martwicy nowotworów (TNF).85
Powstający przewlekły słaby stan zapalny jest
prawdopodobnie przyczyną miażdżycy, demencji
oraz nowotworów, łącząc stan zapalny ze starzeniem
innych tkanek.71,86
Płeć
Kobiety produkują więcej swoistych przeciwciał i częściej obserwuje się u nich niepożądane odczyny
po podaniu szczepionek. Dotyczy to szczepienia
BCG, przeciwko odrze, śwince i różyczce (MMR)
oraz grypie. Różnice takie obserwowano w różnych
grupach wiekowych – od okresu niemowlęcego
do wieku podeszłego.
Uważa się, że wpływają na to zarówno czynniki
biologiczne (genetyczne, hormonalne, immunologiczne),
jak i behawioralne.87,88
Uwarunkowania genetyczne
Nie ulega wątpliwości, że odpowiedź na szczepienia
jest osobniczo zmienna. Różnice w budowie
DNA w populacji nazywamy polimorfizmem.
Do polimorfizmu nie można jednak zakwalifikować
rzadko występujących zmian DNA. Podstawą
kwalifikacji do tej kategorii jest zbyt częste występowanie
danej różnicy w budowie DNA, aby
można było mówić o mutacji. Największy stopień
polimorfizmu spośród wszystkich genów człowieka
wykazują geny głównego układu zgodności tkankowej
(MHC). Ludzkie MHC określane są mianem
ludzkich antygenów leukocytarnych (human leukocyte
antigens – HLA). W 1980 roku francuski
badacz, Jean Dausset, oraz badacze amerykańscy,
George Davis Snell i Baruj Banacerraf, otrzymali
Nagrodę Nobla za badania nad MHC. Cząsteczki
MHC klasy I występują na wszystkich komórkach
jądrzastych, MHC klasy II na limfocytach B, makrofagach i komórkach dendrytycznych. W obrębie
układu HLA geny HLA-A, HLA-B i HLA-DRB1
występują w postaci kilkuset alleli. Wybitny polimorfizm
genów w obrębie MHC jest wynikiem
selekcji naturalnej dokonującej się pod wpływem
drobnoustrojów chorobotwórczych. Najważniejszą
funkcją układu MHC jest wiązanie i prezentacja
antygenów limfocytom T. Od polimorfizmu HLA
klasy I i II zależy dostępny repertuar antygenów
szczepionkowych prezentowanych limfocytom T,
dlatego polimorfizm ten warunkuje późniejszą
odpowiedź immunologiczną.89 Przykładowo polimorfizm w zakresie HLA-DPB1 jest związany z odpowiedzią humoralną na szczepienie przeciwko
różyczce. Ze swoistymi allelami HLA mogą być
także związane występujące po szczepieniach reakcje
niepożądane. Na przykład zaobserwowano
związek między antygenami HLA-DR i przejściowym
zapaleniem stawów po szczepieniu przeciwko
różyczce.90 Obok wpływu na prezentację antygenu,
polimorfizmy HLA oddziałują również na inne
funkcje układu odpornościowego, na przykład odkryto
związek pomiędzy produkcją IL-2 a allelami
HLA klasy II oraz między produkcją TNF a allelami
HLA klasy I.91 Najważniejszą funkcją IL-2 w odpowiedzi immunologicznej jest pobudzenie
proliferacji efektorowych limfocytów T cytotoksycznych
CD8, natomiast TNF ma wpływ na niemal
każdy element odpowiedzi immunologicznej i jest
głównym czynnikiem prozapalnym.92
Na odpowiedź immunologiczną wpływają także
polimorfizmy pojedynczych nukleotydów
(single nucleotid polimorphism – SNP) genów zaangażowanych w odpowiedź nieswoistą i swoistą.
SNP to zjawisko zmienności sekwencji DNA w zakresie
pojedynczego nukleotydu (A, T, C lub G)
pomiędzy osobnikami danego gatunku. O SNP
mówimy, kiedy pojedynczy nukleotyd danego genu
różni się od nukleotydu (określanego jako dziki
wariant [wild type]), który występuje u większości
populacji. Względną częstość występowania danego
wariantu związanego z SNP można ustalić w badaniach populacyjnych. Występowanie SNP
jest różne w populacjach odmiennych pod względem
geograficznym lub etnicznym. Zmiany w sekwencji
ludzkiego DNA mogą wywoływać choroby
(kiedy sekwencja powstałego białka ma zmieniony
aminokwas) albo zmieniać odpowiedź organizmu
na wybrane drobnoustroje chorobotwórcze, substancje
chemiczne i leki. SNP w sekwencji kodującej
jakiegoś genu nie musi prowadzić do zmiany w sekwencji aminokwasowej białka. Przypadki
SNP, które stwierdza się poza sekwencjami kodującymi
genów, mogą również wywierać działania
biologiczne (np. zmiana w sekwencji RNA
lub w sekwencji regulującej ekspresję genu).
Przykładowo SNP w zakresie HLA-DP jest skorelowany
ze słabą odpowiedzią lub jej brakiem
na szczepienie przeciwko wirusowemu zapaleniu
wątroby (WZW) typu B,93 a SNP genu syntetazy
2’-5-oligoadenylowanej (OAS) wiąże się z gorszą
odpowiedzią na szczepienie przeciwko różyczce.90
OAS jest białkiem indukowanym przez interferon,
zaangażowanym w odpowiedź wrodzoną.
Odpowiedź poszczepienna zależy także od takich
polimorfizmów, jak polimorfizmy w genach
TNF/TNFRSF1B, IL2B, IL-6, RIG-1, TRIM5,
TRIM22 (korelują ze stężeniem przeciwciał IgG
po szczepieniu przeciwko różyczce),94 polimorfizmy w genach kodujących molekuły szlaków sygnałowych witaminy A oraz witaminy D, które korelują z produkcją cytokin (IFN-γ, IL-2, TNF,
GM-CSF).95 Wykazano również wpływ polimorfizmów w genach dla IL-4,96 IL-10, TNF,97 DTX198
oraz IRG199 na odpowiedź immunologiczną
na szczepionkę przeciwko WZW typu B. Odpowiedź
immunologiczna na szczepienie przeciwko
różyczce i odrze zależy od polimorfizmu genów
dla IL-10RB i IL-12B oraz od SNP w genie dla
IFNαR2.100
Polimorfizmy są również przyczyną zmiennej
osobniczo odpowiedzi na szczepionki bakteryjne
(np. BCG).101 SNP w genie dla IL-10 odgrywa
istotną rolę w nasileniu odpowiedzi komórkowej
na bezkomórkową szczepionkę przeciwko krztuścowi.102 Bardzo silny wpływ na jakość odpowiedzi poszczepiennej ma polimorfizm genu dla TLR4.101
Antygeny
Różnice w odpowiedzi immunologicznej na różne rodzaje szczepionek omówiono w I części artykułu.1 Należy zwrócić uwagę, że przebycie infekcji nie zawsze daje lepszą odpowiedź immunologiczną niż podanie szczepionki (argument o przewadze „naturalnej odporności” często przytaczają przeciwnicy szczepień ochronnych). W niektórych zakażeniach bakteryjnych nie dochodzi do naturalnej produkcji przeciwciał przeciwko toksynom bakteryjnym. Przebycie zakażenia laseczką tężca (Clostridium tetani) nie gwarantuje powstania limfocytów pamięci i uzyskania odporności. Natomiast po podaniu skojarzonej szczepionki przeciwko błonicy, tężcowi i krztuścowi (DTP), zawierającej unieczynnioną toksynę tężcową i błoniczą oraz fragmenty pałeczki krztuśca, uzyskujemy wysoki poziom odporności. Dzięki szczepieniom powstają również przeciwciała klasy IgA, a część z nich pojawia się na błonach śluzowych.103
Dawka antygenu
Ważne jest użycie odpowiedniej dawki antygenu, którą określa się eksperymentalnie. Zwiększanie dawki antygenu w szczepionkach inaktywowanych do pewnej granicznej wartości wywołuje silniejszą odpowiedź pierwotną. Wykazano jednak, że w szczepieniu przypominającym przeciwko błonicy taką samą odpowiedź immunologiczną można uzyskać, stosując mniejsze niż standardowe dawki szczepionki.104
Schematy szczepień
Schematy szczepień ochronnych silnie warunkują
nasilenie i trwałość odpowiedzi immunologicznej.
Wielokrotnie analizowano to na przykładzie szczepionki
przeciwko WZW typu B i A. Krótki odstęp
pomiędzy pierwszymi dawkami (1–2 tyg.) jest
wskazany, kiedy zależy nam na szybkim uzyskaniu
ochronnego stężenia przeciwciał. Taki schemat
ma jednak swoje ograniczenia – nie osiąga się
efektu widocznego w przypadku dłuższych odstępów
między dawkami (1–2 mies.), gdzie powstają
długo żyjące limfocyty B pamięci.105,106 Czas
utrzymywania się odporności poszczepiennej jest
proporcjonalny do liczby powstających w odpowiedzi
na szczepienia długo żyjących komórek plazmatycznych.
Opracowano matematyczne modele
kinetyki odpowiedzi immunologicznej po szczepieniu
przeciwko WZW typu B. Najlepszym wskaźnikiem
„trwałości” odpowiedzi immunologicznej jest
stężenie przeciwciał uzyskiwane 6–12 miesięcy
po pełnym szczepieniu, ponieważ wówczas kończy
się odpowiedź plazmocytów krótko żyjących.107 W przypadku osób nieodpowiadających na pełny
cykl szczepienia przeciwko WZW typu B, podobną
odpowiedź immunologiczną (serokonwersję)
uzyskiwano po ponownym podaniu 1 lub 2 dawek
szczepionki.108
Ciekawa obserwacja dotyczy szczepienia przeciwko
grypie pojedynczą dawką oraz 2 dawkami
(dawka przypominająca 16 tygodni po pierwszym
szczepieniu) u dorosłych. W obu przypadkach
osiągnięto podobne stężenie swoistych przeciwciał,
natomiast silniejszą stymulację odpowiedzi
limfocytów T zaobserwowano po podaniu pojedynczej
dawki. Podobnie było z odpowiedzią cytokinową:
tylko w grupie osób szczepionych pojedynczą
dawką obserwowano zmniejszenie produkcji
IL-10 (cytokina przeciwzapalna) i zwiększenie
produkcji IFN-γ. Dodatkowo po pojedynczej dawce
szczepienia stwierdzano większe stężenie granzymu
B. Granzymy, podobnie jak perforyna, stanowią
niezbędny element reakcji cytotoksycznej.109
Istnieją przypuszczenia, że coroczne podawanie
3-walentnej inaktywowanej szczepionki przeciw
grypie może negatywnie wpływać na odpowiedź
immunologiczną na nowe pandemiczne szczepy
tego wirusa. Biorąc jednak pod uwagę rzadkie
pojawianie się nowych pandemicznych szczepów i stosunkowo dużą trafność prognozowania szczepów
wirusa grypy sezonowej, które będą dominować w danym sezonie epidemicznym, nadal zaleca
się coroczne szczepienia. Być może dobrym rozwiązaniem
byłoby stosowanie „żywych” szczepionek
donosowych, które dają możliwość odpowiedzi
na szczepy heterologiczne, angażując mechanizmy
odporności nieswoistej.110
Równoczesne podawanie kilku szczepionek
Układ immunologiczny może rozpoznać i zareagować na miliony antygenów w tym samym czasie. Liczba antygenów podawanych w szczepionkach stanowi znikomy odsetek tej wartości.103 W wielu badaniach wykazano, że odpowiedź immunologiczna na szczepionki wieloskładnikowe jest taka sama jak na szczepionki nieskojarzone (pojedyncze). Równoczasowe podanie kilku szczepionek, na przykład BCG i przeciwko WZW typu B lub podanie szczepionki 6-składnikowej DTPa-HBV-IPV-Hib, nie pogarsza odpowiedzi immunologicznej.111-114 Zarówno produkcja swoistych przeciwciał, jak i powstawanie komórek pamięci jest podobne jak w przypadku oddzielnego podania tych szczepień.
Inne uwarunkowania
Odpowiedź immunologiczna na szczepienia zależy
także od stanu klinicznego osoby szczepionej
oraz chorób towarzyszących. Czynniki te mogą być
przyczyną braku odpowiedzi (pierwotne niedobory
odporności) oraz zwiększonego katabolizmu przeciwciał
lub ich utraty (przez przewód pokarmowy
lub nerki). Ich omówienie wykracza poza ramy
tego opracowania.
Pewne kontrowersje budzi pytanie, czy przeciwciała
anty-HBs przeniesione biernie przez łożysko
mogą mieć wpływ na odpowiedź immunologiczną
na szczepienie przeciwko WZW typu B u niemowląt. W badaniach wieloośrodkowych obejmujących
1063 par matka–niemowlę wykazano, że duże
stężenie matczynych przeciwciał anty-HBs może
hamować odpowiedź immunologiczną niemowląt
na szczepienie podstawowe przeciwko WZW
typu B. Nie stwierdzono natomiast istotnego wpływu
stężenia matczynych przeciwciał na podanie
dawki przypominającej.115 W tym samym kontekście
badano odpowiedź na szczepienie przeciwko
krztuścowi u niemowląt matek zaszczepionych w ciąży. Okazało się, że obserwowano niewielkie
„stłumienie” odpowiedzi immunologicznej, jednak
znaczenie kliniczne tego zjawiska nie jest znane.116 W badaniu obejmującym 29 par matka–niemowlę
wykazano także, że latentna infekcja Mycobacterium
tuberculosis u kobiety ciężarnej osłabia
odpowiedź immunologiczną na szczepienie BCG u niemowlęcia, natomiast odpowiedź prozapalna
(produkcja cytokin) po szczepieniu dziecka zależy
od rozmiaru blizny u matki.117
Większość ludzi przechodzi szczepienia w okresie
niemowlęcym i wraz z upływem czasu obserwuje
się zmniejszenie miana swoistych przeciwciał
wytworzonych po szczepieniu.118 Nie znaczy to
jednak, że „zanika” również pamięć immunologiczna. W przypadku szczepienia przeciwko błonicy
komórki pamięci immunologicznej nie wystarczają
do ochrony przed zakażeniem, gdyż bakteria
ta charakteryzuje się krótkim okresem inkubacji
(1–5 dni). Podobnie długo żyjące komórki pamięci
mogą nie być zdolne zapobiec ostremu zapaleniu
wątroby typu B po zaniknięciu swoistych przeciwciał
poszczepiennych. Kiedy stężenie anty-HBs
zmniejsza się do wartości <10 IU/l, może wystąpić
ostra infekcja, co odzwierciedla pojawienie się
przeciwciał anty-HBc.119-121 U osób po pełnym cyklu
szczepień, u których stężenie przeciwciał anty-HBs z czasem zmniejszyło się do wartości <10 IU/l, nie obserwuje się jednak antygenemii HBs,
przewlekłego nosicielstwa antygenu HBs czy objawowej
choroby. Oznacza to, że komórki efektorowe
powstają przed zakończeniem okresu inkubacji
wirusa. Tak więc limfocyty B pamięci rozpoznające
swoiście antygen HBs są obecne w organizmie
nawet wiele lat po szczepieniu.122-124 O trwałości
odpowiedzi immunologicznej na szczepienie BCG
może świadczyć fakt, że nie wykazano różnic w produkcji IFN-γ 10 lat po szczepieniu i 10–30 lat
po podaniu szczepionki.125
* TLR – receptory Toll-podobne, należące do receptorów rozpoznających wzorce (PRR), czyli struktury charakterystyczne dla drobnoustrojów, np. lipopolisacharyd bakterii Gram-ujemnych
Piśmiennictwo:
1. Szaflarska A., Bukowska-Strakova K.: Immunologia dla wakcynologów – cz I. Med. Prakt. Szczepienia, 4/2016: 55–622. Simon A.K., Hollander G.A., McMichael A.: Evolution of the immune system in humans from infancy to old age. Proc. Biol. Sci., 2015; 282 (1821): 20 143 085
3. Bonora M., Wieckowsk M.R., Chinopoulos C. i wsp.: Molecular mechanisms of cell death: central implication of ATP synthase in mitochondrial permeability transition. Oncogene, 2015; 34 (12): 1608
4. Nussbaum C., Gloning A., Pruenster M. i wsp.: Neutrophil and endothelial adhesive function during human fetal ontogeny. J. Leukoc. Biol., 2013; 93 (2): 175–184
5. Filias A., Theodorou G.L., Mouzopoulou S. i wsp.: Phagocytic ability of neutrophils and monocytes in neonates. BMC Pediatr., 2011; 11: 29
6. Förster-Waldl E., Sadeghi K., Tamandl D. i wsp.: Monocyte toll-like receptor 4 expression and LPS-induced cytokine production increase during gestational aging. Pediatr. Res., 2005; 58 (1): 121–124
7. Yan S.R., Qing G., Byers D.M. i wsp.: Role of MyD88 in diminished tumor necrosis factor alpha production by newborn mononuclear cells in response to lipopolysaccharide. Infect. Immun., 2004; 72 (3): 1223–1229
8. Sadeghi K., Berger A., Langgartner M. i wsp.: Immaturity of infection control in preterm and term newborns is associated with impaired toll-like receptor signaling. J. Infect. Dis., 2007; 195 (2): 296–302
9. Al-Hertani W., Yan S.R., Byers D.M., Bortolussi R.: Human newborn polymorphonuclear neutrophils exhibit decreased levels of MyD88 and attenuated p38 phosphorylation in response to lipopolysaccharide. Clin. Invest. Med., 2007; 30 (2): E44–E53
10. Blahnik M.J., Ramanathan R., Riley C.R., Minoo P.: Lipopolysaccharide-induced tumor necrosis factor-alpha and IL-10 production by lung macrophages from preterm and term neonates. Pediatr. Res., 2001; 50 (6): 726–731
11. Willems F., Vollstedt S., Suter M.: Phenotype and function of neonatal DC. Eur. J. Immunol., 2009; 39 (1): 26–35
12. De Wit D., Tonon S., Olislagers V. i wsp.: Impaired responses to toll-like receptor 4 and toll-like receptor 3 ligands in human cord blood. J. Autoimmun., 2003; 21 (3): 277–281
13. De Kleer I., Willems F., Lambrecht B., Goriely S.: Ontogeny of myeloid cells. Front. Immunol., 2014; 5: 423
14. Schüller S.S., Sadeghi K., Wisgrill L. i wsp.: Preterm neonates display altered plasmacytoid dendritic cell function and morphology. J. Leukoc. Biol., 2013; 93 (5): 781–788
15. Lee Y.C., Lin S.J.: Neonatal natural killer cell function: relevance to antiviral immune defense. Clin. Dev. Immunol., 2013; 2013: 427 696
16. Ivarsson M.A., Loh L., Marquardt N. i wsp.: Differentiation and functional regulation of human fetal NK cells. J. Clin. Invest., 2013; 123 (9): 3889–3901
17. McGreal E.P., Hearne K., Spiller O.B.: Off to a slow start: under-development of the complement system in term newborns is more substantial following premature birth. Immunobiology, 2012; 217 (2): 176–186
18. Haddad R., Guimiot F., Six E. i wsp.: Dynamics of thymus-colonizing cells during human development. Immunity, 2006; 24 (2): 217–230
19. Zlotoff D.A., Schwarz B.A., Bhandoola A.: The long road to the thymus: the generation, mobilization, and circulation of T-cell progenitors in mouse and man. Semin. Immunopathol., 2008; 30 (4): 371–382
20. Mold J.E., Venkatasubrahmanyam S., Burt T.D. i wsp.: Fetal and adult hematopoietic stem cells give rise to distinct T cell lineages in humans. Science, 2010; 330 (6011): 1695–1699
21. Takahata Y., Nomura A., Takada H. i wsp.: CD25+CD4+ T cells in human cord blood: an immunoregulatory subset with naive phenotype and specific expression of forkhead box p3 (Foxp3) gene. Exp. Hematol., 2004; 32 (7): 622–629
22. Burlingham W.J., Grailer A.P., Heisey D.M. i wsp.: The effect of tolerance to noninherited maternal HLA antigens on the survival of renal transplants from sibling donors. N. Engl. J. Med., 1998; 339 (23): 1657–1664
23. Mackroth M.S., Malhotra I., Mungai P. i wsp.: Human cord blood CD4+CD25hi regulatory T cells suppress prenatally acquired T cell responses to Plasmodium falciparum antigens. J. Immunol., 2011; 186 (5): 2780–2791
24. Holt P.G.: The role of genetic and environmental factors in the development of T-cell mediated allergic disease in early life. Paediatr. Respir. Rev., 2004; 5 Suppl A: S27–S30
25. Goriely S., Van Lint C., Dadkhah R. i wsp.: A defect in nucleosome remodeling prevents IL-12(p35) gene transcription in neonatal dendritic cells. J. Exp. Med., 2004; 199 (7): 1011–1016
26. Hebel K., Weinert S., Kuropka B. i wsp.: CD4+ T cells from human neonates and infants are poised spontaneously to run a nonclassical IL-4 program. J. Immunol., 2014; 192 (11): 5160–5170
27. Leeansyah E., Loh L., Nixon D.F., Sandberg J.K.: Acquisition of innate-like microbial reactivity in mucosal tissues during human fetal MAIT-cell development. Nat. Commun., 2014; 5: 3143
28. Silva-Santos B., Schamel W.W., Fisch P., Eberl M.: ?? T-cell conference 2012: close encounters for the fifth time. Eur. J. Immunol., 2012; 42 (12): 3101–3105
29. Gibbons D., Fleming P., Virasami A. i wsp.: Interleukin-8 (CXCL8) production is a signatory T cell effector function of human newborn infants. Nat. Med., 2014; 20 (10): 1206–1210
30. Gibbons D.L., Haque S.F., Silberzahn T. i wsp.: Neonates harbour highly active gammadelta T cells with selective impairments in preterm infants. Eur. J. Immunol., 2009; 39 (7): 1794–1806
31. Sanz E., Munoz-A N., Monserrat J. i wsp.: Ordering human CD34+CD10-CD19+ pre/pro-B-cell and CD19- common lymphoid progenitor stages in two pro-B-cell development pathways. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2010; 107 (13): 5925–5930
32. Griffin D.O., Rothstein T.L.: A small CD11b(+) human B1 cell subpopulation stimulates T cells and is expanded in lupus. J. Exp. Med., 2011; 208 (13): 2591–2598
33. Hannet I., Erkeller-Yuksel F., Lydyard P., Deneys V., DeBruyere M.: Developmental and maturational changes in human blood lymphocyte subpopulations. Immunol. Today, 1992; 13 (6): 215, 218
34. Kaur K., Chowdhury S., Greenspan N.S., Schreiber J.R.: Decreased expression of tumor necrosis factor family receptors involved in humoral immune responses in preterm neonates. Blood, 2007; 110 (8): 2948–2954
35. Griffioen A.W., Rijkers G.T., Janssens-Korpela P., Zegers B.J.: Pneumococcal polysaccharides complexed with C3d bind to human B lymphocytes via complement receptor type 2. Infect. Immun., 1991; 59 (5): 1839–1845
36. Haase C., Yu L., Eisenbarth G., Markholst H.: Antigen-dependent immunotherapy of non-obese diabetic mice with immature dendritic cells. Clin. Exp. Immunol., 2010; 160 (3): 331–339
37. Gatto D., Pfister T., Jegerlehner A. i wsp.: Complement receptors regulate differentiation of bone marrow plasma cell precursors expressing transcription factors Blimp-1 and XBP-1. J. Exp. Med., 2005; 201 (6): 993–1005
38. Ridings J., Dinan L., Williams R., Roberton D., Zola H.: Somatic mutation of immunoglobulin V(H)6 genes in human infants. Clin. Exp. Immunol., 1998; 114 (1): 33–39
39. Pihlgren M., Friedli M., Tougne C. i wsp.: Reduced ability of neonatal and early-life bone marrow stromal cells to support plasmablast survival. J. Immunol., 2006; 176 (1): 165–172
40. Hicks J., Allen G.: A century of change: trends in UK statistics since 1900. Research paper 99/111. London, UK: House of Commons Library, 1999 www.researchbriefings.parliament.uk
41. Cutler D.M., Meara E.: Changes in the age distribution of mortality over the 20th century National Bureau of Economic Research, 2001. www.nber.org/papers/w8556
42. Walker J.M., Slifka M.K.: Longevity of T-cell memory following acute viral infection. Adv. Exp. Med. Biol., 2010; 684: 96–107
43. Zinkernagel R.M.: On immunological memory. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci., 2000; 355 (1395): 369–371
44. Virgin H.W., Wherry E.J., Ahmed R.: Redefining chronic viral infection. Cell, 2009; 138 (1): 30–50
45. Matamoros S., Gras-Leguen C., Le Vacon F., Potel G., de La Cochetiere M.F.: Development of intestinal microbiota in infants and its impact on health. Trends Microbiol., 2013; 21 (4): 167–173
46. Round J.L., Mazmanian S.K.: The gut microbiota shapes intestinal immune responses during health and disease. Nat. Rev. Immunol., 2009; 9 (5): 313–323
47. Ganusov V.V., De Boer R.J.: Do most lymphocytes in humans really reside in the gut? Trends Immunol., 2007; 28 (12): 514–518
48. Yang Y., Torchinsky M.B., Gobert M. i wsp.: Focused specificity of intestinal TH17 cells towards commensal bacterial antigens. Nature, 2014; 510 (7503): 152–156
49. Ivanov I.I., Atarashi K., Manel N. i wsp.: Induction of intestinal Th17 cells by segmented filamentous bacteria. Cell, 2009; 139 (3): 485–498
50. Campion S.L., Brodie T.M., Fischer W. i wsp.: Proteome-wide analysis of HIV-specific naive and memory CD4(+) T cells in unexposed blood donors. J. Exp. Med., 2014; 211 (7): 1273–1280
51. Round J.L., O’Connell R.M., Mazmanian S.K.: Coordination of tolerogenic immune responses by the commensal microbiota. J. Autoimmun., 2010; 34 (3): J220–J225
52. Su L.F., Kidd B.A., Han A., Kotzin J.J., Davis M.M.: Virus-specific CD4(+) memory-phenotype T cells are abundant in unexposed adults. Immunity, 2013; 38 (2): 373–383
53. Shearer W.T., Rosenblatt H.M., Gelman R.S., i wsp.; Pediatric AIDS Clinical Trials Group: Lymphocyte subsets in healthy children from birth through 18 years of age: the Pediatric AIDS Clinical Trials Group P1009 study. J. Allergy Clin. Immunol., 2003; 112 (5): 973–980
54. Selin L.K., Nahill S.R., Welsh R.M.: Cross-reactivities in memory cytotoxic T lymphocyte recognition of heterologous viruses. J. Exp. Med., 1994; 179 (6): 1933–1943
55. Su Z.J., Chen H.B., Zhang J.K., Xu L.: Effects of dendritic cells from cord blood CD34+ cells on human hepatocarcinoma cell line BEL-7402 in vitro and in SCID mice. World J. Gastroenterol., 2005; 11 (16): 2502–2507
56. Atarashi K., Tanoue T., Shima T. i wsp.: Induction of colonic regulatory T cells by indigenous Clostridium species. Science, 2011; 331 (6015): 337–341
57. Nagano Y., Itoh K., Honda K.: The induction of Treg cells by gut-indigenous Clostridium. Curr. Opin. Immunol., 2012; 24 (4): 392–397
58. Macpherson A.J., Harris N.L.: Interactions between commensal intestinal bacteria and the immune system. Nat. Rev. Immunol., 2004; 4 (6): 478–485
59. Macpherson A.J., Hunziker L., McCoy K., Lamarre A.: IgA responses in the intestinal mucosa against pathogenic and non-pathogenic microorganisms. Microbes Infect., 2001; 3 (12): 1021–1035
60. Trama A.M., Moody M.A., Alam S.M. i wsp.: HIV-1 envelope gp41 antibodies can originate from terminal ileum B cells that share cross-reactivity with commensal bacteria. Cell Host Microbe, 2014; 16 (2): 215–226
61. Hinton P.R., Xiong J.M., Johlfs M.G. i wsp.: An engineered human IgG1 antibody with longer serum half-life. J. Immunol., 2006; 176 (1): 346–356
62. Tew J.G., Phipps R.P., Mandel T.E.: The maintenance and regulation of the humoral immune response: persisting antigen and the role of follicular antigen-binding dendritic cells as accessory cells. Immunol. Rev., 1980; 53: 175–201
63. Heesters B.A., Chatterjee P., Kim Y.A. i wsp.: Endocytosis and recycling of immune complexes by follicular dendritic cells enhances B cell antigen binding and activation. Immunity, 2013; 38 (6): 1164–1175
64. Tamburini B.A., Burchill M.A., Kedl R.M.: Antigen capture and archiving by lymphatic endothelial cells following vaccination or viral infection. Nat. Commun., 2014; 5: 3989
65. Callan M.F., Tan L., Annels N. i wsp.: Direct visualization of antigen-specific CD8+ T cells during the primary immune response to Epstein-Barr virus in vivo. J. Exp. Med., 1998; 187 (9): 1395–1402
66. Hawes G.E., Struyk L., van den Elsen P.J.: Differential usage of T cell receptor V gene segments in CD4+ and CD8+ subsets of T lymphocytes in monozygotic twins. J. Immunol., 1993; 150 (5): 2033–2045
67. Bjorkman P.J., Saper M.A., Samraoui B. i wsp.: The foreign antigen binding site and T cell recognition regions of class I histocompatibility antigens. Nature, 1987; 329 (6139): 512–518
68. Weiskopf D., Weinberger B., Grubeck-Loebenstein B.: The aging of the immune system. Transpl. Int., 2009; 22 (11): 1041–1050
69. Jiang N., He J., Weinstein J.A. i wsp.: Lineage structure of the human antibody repertoire in response to influenza vaccination. Sci. Transl. Med., 2013; 5 (171): 171ra19
70. Yoshikawa T.T.: Epidemiology and unique aspects of aging and infectious diseases. Clin. Infect. Dis., 2000; 30 (6): 931–933
71. Chung H.Y., Cesari M., Anton S. i wsp.: Molecular inflammation: underpinnings of aging and age-related diseases. Ageing Res. Rev., 2009; 8 (1): 18–30
72. Treanor J.J., Talbot H.K., Ohmit S.E. i wsp.; US Flu-VE Network: Effectiveness of seasonal influenza vaccines in the United States during a season with circulation of all three vaccine strains. Clin. Infect. Dis., 2012; 55 (7): 951–959
73. Biagi E., Candela M., Turroni S. i wsp.: Ageing and gut microbes: perspectives for health maintenance and longevity. Pharmacol. Res., 2013; 69 (1): 11–20
74. Maslowski K.M., Mackay C.R.: Diet, gut microbiota and immune responses. Nat. Immunol., 2011; 12 (1): 5–9
75. Goronzy J.J., Weyand C.M.: Aging, autoimmunity and arthritis: T-cell senescence and contraction of T-cell repertoire diversity–catalysts of autoimmunity and chronic inflammation. Arthritis Res. Ther., 2003; 5 (5): 225–234
76. Sheu T.T., Chiang B.L., Yen J.H., Lin W.C.: Premature CD4+ T cell aging and its contribution to lymphopenia-induced proliferation of memory cells in autoimmune-prone non-obese diabetic mice. PLoS One, 2014; 9 (2): e89 379
77. Akue A.D., Lee J.Y., Jameson S.C.: Derivation and maintenance of virtual memory CD8 T cells. J. Immunol., 2012; 188 (6): 2516–2523
78. White J.T., Cross E.W., Burchill M.A. i wsp.: Virtual memory T cells develop and mediate bystander protective immunity in an IL-15-dependent manner. Nat. Commun., 2016; 7: 11 291
79. Renkema K.R., Li G., Wu A. i wsp.:. Two separate defects, affecting true naive (TNa) or virtual memory (VM) T cell precursors, combine to reduce naive T cell responses with aging. J. Immunol., 2014; 192 (1): 151–159
80. De Martinis M., Franceschi C., Monti D., Ginaldi L.: Inflamm-ageing and lifelong antigenic load as major determinants of ageing rate and longevity. FEBS Lett., 2005; 579 (10): 2035–2039
81. Tang Q., Koh L.K., Jiang D., Schwarz H.: CD137 ligand reverse signaling skews hematopoiesis towards myelopoiesis during aging. Aging (Albany NY), 2013; 5 (9): 643–652
82. Wang J., Geiger H., Rudolph K.L.: Immunoaging induced by hematopoietic stem cell aging. Curr. Opin. Immunol., 2011; 23 (4): 532–536
83. Fülöp T. Jr, Fóris G., Wórum I., Leövey A.: Age-dependent alterations of Fc gamma receptor-mediated effector functions of human polymorphonuclear leucocytes. Clin. Exp. Immunol., 1985; 61 (2): 425–432
84. Baker D.J., Wijshake T., Tchkonia T. i wsp.: Clearance of p16Ink4a-positive senescent cells delays ageing-associated disorders. Nature, 2011; 479 (7372): 232–236
85. Franceschi C., Capri M., Monti D. i wsp.: Inflammaging and anti-inflammaging: a systemic perspective on aging and longevity emerged from studies in humans. Mech. Ageing Dev., 2007; 128 (1): 92–105
86. Gangemi S., Basile G., Merendino R.A. i wsp.: Increased circulating Interleukin-18 levels in centenarians with no signs of vascular disease: another paradox of longevity? Exp. Gerontol., 2003; 38 (6): 669–672
87. McElhaney J.E., Hooton J.W., Hooton N., Bleackley R.C.: Comparison of single versus booster dose of influenza vaccination on humoral and cellular immune responses in older adults. Vaccine, 2005; 23 (25): 3294–3300
88. Klein S.L., Marriott I., Fish E.N.: Sex-based differences in immune function and responses to vaccination. Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg., 2015; 109: 9–15
89. Jakóbisiak M., Płoski R.: Główny układ zgodności tkankowej. [W:] Golab J., Jakobisiak M., Lasek W.: Immunologia. Wydawnictwo Naukowe PWN, Warszawa 2002
90. Lambert N., Strebel P., Orenstein W., Icenogle J., Poland G.A.: Rubella. Lancet, 2015; 6 (385): 2297–2307
91. Ovsyannikova I.G., Ryan J.E., Vierkant R.A. i wsp.: Influence of host genetic variation on rubella-specific T cell cytokine responses following rubella vaccination. Vaccine, 2009; 27: 3359–3366
92. Gołąb J., Jakóbisiak M., Zagożdżon R., Obłąkowski P.: Cytokiny. [W:] Golab J., Jakobisiak M., Lasek W.: Immunologia. Wydawnictwo Naukowe PWN, Warszawa 2002
93. Wu T.W., Chen C.F., Lai S.K. i wsp.: SNP rs7 770 370 in HLA-DPB1 loci as a major genetic determinant of response to booster hepatitis B vaccination: results of a genome-wide association study. J. Gastroenterol. Hepatol., 2015; 30 (5): 891–899
94. Dhiman N., Haralambieva I.H., Kennedy R.B. i wsp.: SNP/haplotype associations in cytokine and cytokine receptor genes and immunity to rubella vaccine. Immunogenetics, 2010; 62: 197–210
95. Ovsyannikova I.G., Haralambieva I.H., Dhiman N. i wsp.: Polymorphisms in the vitamin A receptor and innate immunity genes influence the antibody response to rubella vaccination. J. Infect. Dis., 2010; 201 (2): 207–213
96. Roh E.Y., Song E.Y., Yoon J.H. i wsp.: Effects of interleukin-4 and interleukin-12B gene polymorphisms on hepatitis B virus vaccination. Ann. Hepatol., 2017; 16 (1): 63–70
97. Yukimasa N., Sato S., Oboshi W., Watanabe T., Uzawa R.: Influence of single nucleotide polymorphisms of cytokine genes on anti-HBs antibody production after hepatitis B vaccination in a Japanese young adult population. J. Med. Invest., 2016; 63 (3–4): 256–261
98. Xie B., Zhang P., Liu M. i wsp.: Deltex1 Polymorphisms Are Associated with Hepatitis B Vaccination Non-Response in Southwest China. PLoS One, 2016; 11 (2): e0 149 199
99. Liu X., Zhang L., Wu X.P. i wsp.: Polymorphisms in IRG1 gene associated with immune responses to hepatitis B vaccination in a Chinese Han population and function to restrain the HBV life cycle. J. Med. Virol., 2016 (w druku)
100. Ovsyannikova I.G., Salk H.M., Larrabee B.R., Pankratz V.S., Poland G.A.: Single-nucleotide polymorphism associations in common with immune responses to measles and rubella vaccines. Immunogenetics, 2014; 66 (11): 663–669
101. Smith C.M., Proulx M.K., Olive A.J. i wsp.: Tuberculosis Susceptibility and Vaccine Protection Are Independently Controlled by Host Genotype. MBio, 2016; 7 (5): e01 516–16
102. Gröndahl-Yli-Hannuksela K., Vahlberg T., Ilonen J., Mertsola J., He Q.: Polymorphism of IL-10 gene promoter region: association with T cell proliferative responses after acellular pertussis vaccination in adults. Immunogenetics, 2016; 68 (9): 733–741
103. Układu immunologicznego nie da się przeciążyć. Z prof. Januszem Marcinkiewiczem, Prezesem Polskiego Towarzystwa Immunologii Doświadczalnej i Klinicznej, rozmawia Maciej Müller. Med. Prakt. Szczep. 2/2014: 9–12
104. John T., Voysey M., Yu L.M. i wsp.: Immunogenicity of a low-dose diphtheria, tetanus and acellular pertussis combination vaccine with either inactivated or oral polio vaccine compared to standard-dose diphtheria, tetanus, acellular pertussis when used as a pre-school booster in UK children: A 5-year follow-up of a randomised controlled study. Vaccine, 2015; 33 (36): 4579–4585
105. Ghadiri K., Vaziri S., Afsharian M. i wsp.: Comparison of the accelerated and standard vaccination schedules against hepatitis B in healthcare workers. J. Res. Med. Sci., 2012; 17 (10): 934–937
106. Nothdurft H.D., Dietrich M., Zuckerman J.N. i wsp.: A new accelerated vaccination schedule for rapid protection against hepatitis A and B. Vaccine, 2002; 20 (7–8): 1157–1162
107. Honorati M.C., Palareti A., Dolzani P. i wsp.: A mathematical model predicting anti-hepatitis B virus surface antigen (HBs) decay after vaccination against hepatitis B. Clin. Exp. Immunol., 1999; 116: 121–126
108. Joukar F., Mansour-Ghanaei F., Naghipour M.R., Asgharnezhad M.: Immune Responses to Single-Dose Versus Double-Dose Hepatitis B Vaccines in Healthcare Workers not Responding to the Primary Vaccine Series: A Randomized Clinical Trial. Hepat. Mon., 2016; 16 (2): e32 799
109. McElhaney J.E., Hooton J.W., Hooton N., Bleackley R.C.: Comparison of single versus booster dose of influenza vaccination on humoral and cellular immune responses in older adults. Vaccine, 2005; 23 (25): 3294–3300
110. Amer A., Fischer H., Li X., Asmar B.: Possible impact of yearly childhood vaccination with trivalent inactivated influenza vaccine (TIV) on the immune response to the pandemic strain H1N1. Clin. Pediatr. (Phila), 2016; 55 (3): 245–250
111. Artan R., Erol M., Velipasaoglu S., Yegin O.: The effect of concurrent use of hepatitis B and Bacille Calmette-Guérin vaccination on anti-hepatitis B response. Saudi Med. J., 2004; 25 (12): 1939–1942
112. Avdicova M., Crasta P.D., Hardt K., Kovac M.: Lasting immune memory against hepatitis B following challenge 10–11 years after primary vaccination with either three doses of hexavalent DTPa-HBV-IPV/Hib or monovalent hepatitis B vaccine at 3, 5 and 11–12 months of age. Vaccine, 2015; 33 (23): 2727–2733
113. Cheng H.K., Rajadurai V.S., Amin Z. i wsp.: Immunogenicity and reactogenicity of two regimens of diphtheria-tetanus-acellular pertussis-hepatitis B-inactivated polio and Haemophilus influenzae type b vaccines administered to infants primed at birth with hepatitis B vaccine. Southeast Asian J. Trop. Med. Public Health, 2004; 35 (3): 685–692
114. Tregnaghi M., López P., Rocha C. i wsp.: A new DTPw-HB/Hib combination vaccine for primary and booster vaccination of infants in Latin America. Rev. Panam. Salud. Publica, 2006; 19 (3): 179–188
115. Chen X., Gui X., Zhang L. i wsp.: Maternal anti-HBVs suppress the immune response of infants to hepatitis B vaccine. J. Viral. Hepat., 2016; 23 (12): 955–960
116. Maertens K., Caboré R.N., Huygen K. i wsp.: Pertussis vaccination during pregnancy in Belgium: Follow-up of infants until 1 month after the fourth infant pertussis vaccination at 15 months of age. Vaccine, 2016; 34 (31): 3613–3619
117. Mawa P.A., Webb E.L., Filali-Mouhim A. i wsp.: Maternal BCG scar is associated with increased infant proinflammatory immune responses. Vaccine, 2017; 35: 273–282
118. Golaz A., Hardy I.R., Glushkevich T.G. i wsp.: Evaluation of a single dose of diphtheria-tetanus toxoids among adults in Odessa, Ukraine, 1995: immunogenicity and adverse reactions. J. Infect. Dis., 2000; 181 (Suppl 1): S203–S207
119. Young B.W., Lee S.S., Lim W.L. i wsp.: The long-term efficacy of plasma-derived hepatitis B vaccine in babies born to carrier mothers. J. Viral Hepat., 2003; 10: 23–30
120. Lin Y.C., Chang M.H., Ni Y.H. i wsp.: Long-term immunogenicity and efficacy of universal hepatitis B virus vaccination in Taiwan. J. Infect. Dis., 2003; 187: 134–138
121. Zanetti A.R., Mariano A., Romano L. i wsp.: Longterm immunogenicity of hepatitis B vaccination and policy for booster: an Italian multicenter study. Lancet, 2005; 366: 1379–1384
122. Romano L., Carsetti R., Tozzi A.E. i wsp.: Chronic hepatitis B infection in adolescents vaccinated at birth: an alarm bell in favor of the need for a booster? Hepatology, 2014; 59: 349
123. Duval B., Gilca V., Boulianne N. i wsp.: Comparative long term immunogenicity of two recombinant hepatitis B vaccines and the effect of a booster dose given after five years in a low endemicity country. Pediatr. Infect. Dis. J., 2005; 24: 213–218
124. CDC. Pink book. Epidemiology of vaccine preventable diseases. Hepatitis B. www.cdc.gov/vaccines/pubs/pinkbook/hepb.html
125. Rhodes S.J., Knight G.M., Fielding K. i wsp.: Individual-level factors associated with variation in mycobacterialspecific immune response: Gender and previous BCG vaccination status. Tuberculosis, 2016; 96: 37–43