Szczepienie przeciwko grypie a przebieg chorób serca i układu krążenia

Skróty: EF – frakcja wyrzutowa lewej komory, ESC – Europejskie Towarzystwo Kardiologiczne, MACE – poważne zdarzenia sercowo-naczyniowe, NNT (numer needed to treat) – liczba leczonych pacjentów konieczna do uniknięcia jednego zdarzenia, NS – niewydolność serca, OR – iloraz szans, OZW – ostry zespół wieńcowy, RCT – badanie z randomizacją, RR – ryzyko względne

Wprowadzenie

Związek chorób serca z grypą i innymi chorobami układu oddechowego jest znany od dawna. Zaobserwowano, że w trakcie każdej epidemii grypy zwiększa się liczba hospitalizacji i zgonów z przyczyn kardiologicznych, a u 1/4 pacjentów z zawałem serca zdarzenie to bezpośrednio poprzedza infekcja układu oddechowego.^1,2 Nie podlega też wątpliwości, że infekcje układu oddechowego są od lat główną przyczyną hospitalizacji pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (NS) i zwiększonej śmiertelności szpitalnej.³
W wielu badaniach wykazano, że szczepienie przeciwko grypie zmniejsza częstość hospitalizacji i zawałów serca, a także śmiertelność wśród pacjentów z chorobami układu krążenia, zwłaszcza z przewlekłą NS i chorobą wieńcową.^3-6 Na podstawie tych danych Europejskie Towarzystwo Kardiologiczne (European Society of Cardiology – ESC) aktualnie zaleca szczepienie przeciwko grypie w profilaktyce i leczeniu chorób układu sercowo-naczynionego (tab. 1.).^7-9 Niezależnie od zmieniających się wytycznych w ostatnich latach opublikowano szereg interesujących badań i metaanaliz, których wyniki rzucają nowe światło zarówno na aspekty praktyczne, jak i możliwe mechanizmy ochronnego działania szczepienia przeciwko grypie u pacjentów z chorobami serca i układu krążenia.

Co mówią wyniki badań naukowych

Choroba wieńcowa

W wielu badaniach wykazano korzystny wpływ szczepienia przeciwko grypie na przebieg choroby wieńcowej (p. dalej), ale tylko w nielicznych zaobserwowano zmniejszenie śmiertelności w tej grupie chorych.^4-6 Wynikało to ze zbyt małej liczby uczestników badań z randomizacją (RCT), które w związku z tym nie posiadały odpowiedniej mocy statystycznej, aby na ich podstawie ocenić wpływ szczepienia przeciwko grypie na ryzyko zgonu. Zatem dla wielu badaczy i klinicystów przez pewien czas pozostawało otwarte fundamentalne pytanie, czy szczepienie przeciwko grypie poprawia przeżycie w chorobie wieńcowej?
W ostatnich latach, dzięki nowym publikacjom, ostatecznie udało się zgromadzić wystarczającą liczbę pacjentów. W 2015 roku Clar i wsp. opublikowali metaanalizę, którą objęto >12 000 pacjentów uczestniczących w 8 RCT. Wykazano w niej, że roczna śmiertelność wśród pacjentów z chorobą wieńcową zaszczepionych przeciwko grypie, w porównaniu z pacjentami nieszczepionymi, zmniejszyła się o >50% (RR: 0,45 [95% CI: 0,26–0,76]; p. Med. Prakt. Szczepienia 3/2015, s. 87–88 – przyp. red.).¹⁰ Należy podkreślić, że jest to pierwsza publikacja dotycząca tak licznej grupy pacjentów, w której wykazano zmniejszenie ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych u chorych na chorobę wieńcową. Bardzo istotne jest również to, że analizę przeprowadzili eksperci z Cochrane Collaboration – instytucji przywiązującej największą wagę do prawidłowej metodyki badań i rzetelności wyników.
Drugą metaanalizę obejmującą >6000 pacjentów z chorobą wieńcową uczestniczących w 8 RCT opublikowali w 2013 roku Udell i wsp. (p. Med. Prakt. Szczepienia 1/2014, s. 63–65 – przyp. red.).¹¹ W badaniu tym wykazano, że szczepienie przeciwko grypie, w porównaniu z placebo, niemal o połowę (RR: 0,64 [95% CI: 0,48–0,86]) zmniejsza ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE), takich jak zgon, zawał serca, zabieg rewaskularyzacji i nagła hospitalizacja z przyczyn wieńcowych u pacjentów z grupy dużego ryzyka ich wystąpienia. Autorzy obliczyli, że aby zapobiec 1 przypadkowi MACE u chorych na chorobę wieńcową, należy zaszczepić 58 pacjentów z tej grupy (NNT: 58). Wykazano także, że korzystny efekt szczepienia jest szczególnie wyraźny u pacjentów po niedawno przebytym ostrym zespole wieńcowym (OZW), a mniej ewidentny u chorych ze stabilną przewlekłą chorobą wieńcową. To ciekawe spostrzeżenie ma zarówno implikacje praktyczne – szczepionka jest szczególnie zalecana pacjentom po niedawno przebytym OZW, jak i teoretyczne, sugerując, że szczepienie przeciwko grypie może korzystnie interferować z immunozapalnym mechanizmem miażdżycy.¹²

Niewydolność serca

W ciągu ostatnich lat gwałtownie zwiększyła się liczba osób z NS, co stanowi coraz większy problem dla lekarzy rodzinnych, internistów, kardiologów zajmujących się opieką ambulatoryjną i domową, a także lekarzy pracujących w szpitalach i placówkach opieki długoterminowej. Ścisły związek między zastojem w krążeniu płucnym, częstymi infekcjami układu oddechowego a dekompensacją przewlekłej NS jest oczywisty, a dla większości klinicystów wręcz intuicyjny, dlatego od wielu lat towarzystwa naukowe zalecają szczepienie przeciwko grypie w profilaktyce i leczeniu NS (tab. 1.). W 2014 roku opublikowano wyniki badania kohortowego z retrospektywnym zbieraniem danych, którym objęto >100 000 pacjentów hospitalizowanych z powodu zaostrzenia NS. W badaniu tym wykazano, że szczepienie przeciwko grypie w trakcie pobytu w szpitalu lub w ostatnim sezonie epidemicznym grypy, w porównaniu z brakiem takiej interwencji, wiązało się z istotnie mniejszą śmiertelnością z powodu zaostrzenia NS w ciągu następnych 12 miesięcy (iloraz szans skorygowany o znane czynniki zakłócające [aOR]: 0,75 [95% CI: 0,58–0,96]).¹³ Jednym z najważniejszych, ogólnoświatowych badań dotyczących leczenia NS, jakie przeprowadzono w ostatnim czasie, jest badanie PARADIGM-HF, którym objęto >8000 pacjentów z 48 krajów z NS ≥II stopnia w klasyfikacji New York Heart Association (NYHA) i frakcją wyrzutową lewej komory (EF) ≤40%. W analizie post-hoc tego badania wykazano, że szczepienie przeciwko grypie wiązało się ze zmniejszeniem rocznej śmiertelności w tej grupie chorych o 19%.¹⁴ Badanie PARADIGM-HF przyniosło nam także cenną informację na temat częstości szczepienia przeciwko grypie pacjentów z NS na całym świecie. Okazało się, że wyszczepialność jest bardzo zróżnicowana i wynosi: około 80% w Holandii i Wielkiej Brytanii, 10–30% na Słowacji i Węgrzech oraz niecałe 2% w Turcji i Chinach. Wśród polskich pacjentów włączonych do badania PARADIGM-HF zaszczepionych przeciwko grypie było zaledwie 4,6%.¹⁴ Ostatnio ciekawą pracę retrospektywną, obejmującą >60 000 pacjentów z NS, których obserwowano w ramach brytyjskiego systemu opieki zdrowotnej przez kilkanaście lat, opublikowali Mohseni i wsp. Autorzy porównali dane kliniczne tych samych pacjentów z lat, w których zostali zaszczepieni przeciwko grypie, z danymi z lat, w których się nie szczepili (metoda self-controlled). Okazało się, że ryzyko hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych dla tej samej osoby w latach, w których się zaszczepiła przeciwko grypie, było znamiennie statystycznie mniejsze niż w latach, w których nie otrzymała szczepienia (iloraz współczynników zapadalności – IRR: 0,73 [95% CI: 0,71–0,76]).¹⁵
Wyniki najważniejszych badań opublikowanych w ostatnich latach, w których oceniono wpływ szczepienia przeciwko grypie na przebieg chorób sercowo-naczyniowych, podsumowano w tabeli 2.

Luki w dowodach naukowych i kierunki aktualnych badań

Choroby układu sercowo-naczyniowego obejmują wiele różnych zaburzeń. Dobrym przykładem jest NS, która może mieć różną, czasami złożoną etiologię oraz różny przebieg kliniczny. Znakomita większość badań klinicznych w NS dotyczyła pacjentów z obniżoną EF. Obecnie wiemy, że wielu pacjentów z objawami NS ma zachowaną prawidłową EF. Jednak jak dotąd przeprowadzono niewiele badań na temat efektu szczepienia przeciwko grypie w tej szybko zwiększającej się grupie chorych, czyli z NS i zachowaną prawidłową funkcją skurczową.
Poważnym problemem jest również fakt, że u pacjentów z NS obserwuje się słabszą odpowiedź immunologiczną, dlatego uzyskuje się u nich mniejsze zwiększenie stężenia przeciwciał poszczepiennych niż w populacji ogólnej. Z tego powodu zaproponowano, aby u pacjentów z NS, podobnie jak u osób starszych, stosować preparaty ze zwiększoną (podwójną) dawką antygenu (szczepionka przeciwko grypie ze zwiększoną dawką antygenu obecnie jest niedostępna w Polsce – przyp. red.). Aktualnie prowadzone są badania oceniające efekt kliniczny i immunologiczny takiego postępowania.¹⁶
Ze względu na szczególną, coroczną zmienność sytuacji epidemiologicznej i składu szczepionki przeciwko grypie, sceptycy podkreślają „sezonowość” i brak trwałej, uniwersalnej wartości wyników dotychczasowych badań. Jak dotąd efekty wielosezonowych szczepień oceniono w nielicznych badaniach. Modin i wsp., autorzy duńskiego badania Influenza Vaccine in Heart Failure, na podstawie 13-letniej obserwacji >130 000 pacjentów z NS wykazali, że coroczne szczepienie przeciwko grypie, w porównaniu ze szczepieniem tylko w jednym sezonie epidemicznym, skuteczniej zmniejsza ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, a także zgonu niezależnie od przyczyny (p. Med. Prakt. Szczepienia 1/2019, s. 79–80 – przyp. red.).¹⁷ Autorzy zaobserwowali także, że ryzyko zgonu skuteczniej zmniejsza szczepienie na początku sezonu – we wrześniu lub październiku – niż w późniejszym okresie sezonu epidemicznego grypy.¹⁷ Chen i wsp., oceniając ryzyko OZW u pacjentów z niewydolnością nerek, także stwierdzili, że ochronny efekt szczepienia przeciwko grypie znamienne się zwiększa wraz z liczbą sezonów epidemicznych, w których pacjenci byli szczepieni przeciwko grypie.¹⁸ W ostatnich latach w wielu krajach, także w Polsce, wprowadzono na rynek inaktywowaną 4-walentną szczepionkę przeciwko grypie (w Polsce jest dostępna od sezonu epidemicznego grypy 2017/2018 – przyp. red.), która zawiera antygeny dwóch szczepów wirusa grypy typu B (Victoria i Yamagata). Najbliższe lata zapewne przyniosą wyniki oceny jej skuteczności, w porównaniu ze szczepionką 3-walentną (zawierającej antygeny tylko jednego szczepu wirusa grypy typu B), również wśród pacjentów z chorobami serca i układu krążenia.

Proponowany mechanizm korzystnego wpływu szczepienia przeciwko grypie na przebieg chorób serca i układu krążenia

W korzystnym działaniu szczepienia przeciwko grypie na przebieg chorób serca i układu krążenia mogą uczestniczyć czynniki nieswoiste, związane z ogólnym zmniejszeniem ładunku zapalnego, oraz swoiste, które przypisuje się szczególnym właściwościom antygenów wirusa grypy (p. ryc.)

Ryc. Proponowany mechanizm korzystnego wpływu szczepienia przeciwko grypie na przebieg chorób serca i układu krążenia.

Mechanizm nieswoisty

Mechanizm nieswoisty opiera się na tym, że grypa jest najczęstszą na świecie ostrą infekcją, w przebiegu której może wystąpić nagła gorączka, tachykardia, odwodnienie, hipoksemia, odwodnienie, zwiększenie krzepliwości, dysfunkcja śródbłonka oraz masywny wyrzut ogólnoustrojowych mediatorów zapalenia. Taki nagły stres i obciążenie organizmu są niebezpieczne dla pacjentów z przewlekłą NS, zwężeniem zastawek serca, a nawet asymptomatycznych osób ze zmniejszoną kurczliwością serca czy istotnymi zwężeniami tętnic wieńcowych. Uważa się, że u takich pacjentów grypa może spowodować ostrą NS, obrzęk płuc, zawał serca, a nawet nagły zgon sercowy.^2-4,13,16 Aktualnie na chorobę wieńcową i miażdżycę patrzymy również jak na proces zapalny – spowodowany przewlekłą infiltracją ściany tętnicy przez lipoproteiny o małej gęstości (LDL), czyli cholesterol, oraz przez makrofagi. Uznano, że OZW najczęściej jest spowodowany pęknięciem cienkościennej zapalnej blaszki miażdżycowej, a zwiększone stężenie CRP i innych mediatorów zapalenia traktuje się jako niezależne czynniki ryzyka zawału serca.^19,20 Wykazano, że prozapalne cytokiny mają bezpośredni wpływ na funkcję serca i układu naczyniowego: CRP przyspiesza migrację i dojrzewanie leukocytów, sfingomielinazy zmniejszają produkcję tlenku azotu (NO) przez śródbłonek naczyń, TNF-α i interleukina-1ß zmniejszają kurczliwość kardiomiocytów, a metaloproteinazy powodują pęknięcie blaszki miażdżycowej i niekorzystny remodeling serca.¹⁶ Reasumując, uważa się, że nieswoisty kardioprotekcyjny efekt szczepienia przeciwko grypie polega na ochronie pacjenta przed częstymi infekcjami, które poprzez aktywację kaskady zapalenia nasilają i destabilizują przewlekły, zapalny proces miażdżycowy toczący się w ścianie naczynia, a także działają depresyjnie na kurczliwość kardiomiocytów (p. ryc.). Teorię tę potwierdzają także wyniki badań, w których wykazano częstsze występowanie powikłań kardiologicznych po infekcjach układu moczowego i pokarmowego.²¹

Mechanizm swoisty

Mechanizm swoisty zakłada, że wirus grypy posiada szczególne, unikalne właściwości immunogenne. W większości badań wykazano, że korzystny efekt szczepienia przeciwko grypie nie ograniczał się tylko do „sezonu grypowego”, a zmniejszenie częstości incydentów sercowo-naczyniowych u osób zaszczepionych obserwowano przez 12 miesięcy, a więc także w miesiącach, gdy wirus grypy już nie krążył w populacji.^6,11,12 Jako wyjaśnienie tego zjawiska zaproponowano teorię antygenowego podobieństwa (antigen mimicry) między wirusem grypy i antygenami blaszki miażdżycowej.²² Zgodnie z nią, na zasadzie antygenowego podobieństwa, szczepienie ma stymulować powstawanie przeciwciał chroniących blaszkę miażdżycową przed progresją i destabilizacją. Inni autorzy stwierdzili korelację między stężeniem przeciwciał przeciw hemaglutyninie A wirusa grypy a stężeniem przeciwciał przeciwko utlenionym cząsteczkom LDL (oxy-LDL) i zasugerowali, że właśnie ta krzyżowa reakcja immunologiczna może tłumaczyć szczególną relację pomiędzy wirusem grypy a progresją miażdżycy.²³ Za taką szczególną relacją przemawia także opublikowana ostatnio metaanaliza 12 badań obserwacyjnych (RCT oraz kohortowych z prospektywnym zbieraniem danych), w której wykazano, że szczepienie przeciwko grypie pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego zmniejsza ryzyko udaru niedokrwiennego, natomiast szczepienie przeciwko pneumokokom nie ma takich właściwości.²⁴

Podsumowanie

Ostatnie lata przyniosły szereg nowych badań i interesujących publikacji potwierdzających korzystny wpływ szczepienia przeciwko grypie na przebieg chorób serca i układu krążenia (tab. 2.). ESC od lat zaleca szczepienie przeciwko grypie w profilaktyce wtórnej chorób serca i układu krążenia. Z aktualnych zaleceń największe znaczenie mają „Wytyczne dotyczące prewencji chorób układu sercowo-naczynionego w praktyce klinicznej” z 2016 roku,⁷ ponieważ obejmują całe spektrum chorób serca i układu krążenia. Należy zaznaczyć, że najsilniejsze dowody naukowe dotyczą osób z przewlekłą NS i chorobą wieńcową po niedawno przebytym OZW. Wydaje się, że potencjalny mechanizm kardioprotekcyjnego działania szczepienia przeciwko grypie jest złożony i ma charakter:

• nieswoisty – rzadsze infekcje zmniejszają aktywność czynników prozapalnych, które mogą przyspieszać proces miażdżycowy, bezpośrednio zmniejszać kurczliwość miocytów, a także powodować niekorzystny remodeling serca
• swoisty – związany z powstawaniem po szczepieniu przeciwko grypie przeciwciał, które wpływają na dotychczas niedoceniany immunozapalny mechanizm rozwoju miażdżycy i niewydolności serca.

Istnieniem tych swoistych właściwości tłumaczy się to, że efekt kardioprotekcyjny szczepienia przeciwko grypie jest silniejszy niż innych szczepień oraz to, że często utrzymuje się on także poza sezonem grypowym.
Warto również zwrócić uwagę na różnice między krajami w odsetku pacjentów z grup ryzyka szczepionych przeciwko grypie, który wynosi od 2 do 70–80% i – jak wynika z dostępnych danych – nie zależy wprost od wielkości dochodu narodowego. Świadczy to raczej o wysokiej jakości i kompleksowej organizacji opieki nad przewlekle chorymi, która wykorzystuje wszelkie możliwe szanse poprawy stanu i rokowania pacjenta. Wydaje się, że bardzo mały odsetek pacjentów z przewlekłymi chorobami sercowo-naczyniowymi szczepionych przeciwko grypie w Polsce (<5%) w pierwszej kolejności wynika z tego, że personel medyczny rzadko i nienależycie je rekomenduje. Ważne jest zatem, aby udoskonalać działania mające na celu rozpowszechnianie wiedzy i przekonanie personelu medycznego o korzystnym wpływie szczepienia przeciwko grypie na przebieg przewlekłych chorób serca i układu krążenia.