Profilaktyka zakażeń u dzieci z asplenią

Skróty: Hib – Haemophilus influenzae typu b, MenACWY – szczepionka/szczepienie przeciwko meningokokom grupy A, C, W i Y, MenB – szczepionka/szczepienie przeciwko meningokokom grupy B, MenC – szczepienie/szczepionka przeciwko meningokokom grupy C, OPSI (overwhelming postsplenectomy infection) – zakażenie inwazyjne o piorunującym przebiegu u pacjentów po splenektomii, PCV-13 – skoniugowana 13-walentna szczepionka przeciwko pneumokokom, PPSV-23 – polisacharydowa 23-walentna szczepionka przeciwko pneumokokom

Wprowadzenie

Rozwój cywilizacyjny, dynamiczny postęp medycyny i zwiększenie przeżywalności w ostatnich latach sprawiły, że lekarze praktycy coraz częściej mają do czynienia z pacjentami po usunięciu śledziony (najczęściej w rezultacie wypadków komunikacyjnych) lub z ciężkimi zaburzeniami funkcji tego narządu wskutek innych chorób przewlekłych, lub ich leczenia. W zasadzie śledziona nie jest niezbędna do życia człowieka. Pełni jednak ważną funkcję w ochronie przed inwazyjnymi zakażeniami bakteryjnymi, zwłaszcza sepsą, oraz niektórymi zakażeniami pierwotniakowymi. Infekcje u pacjentów z dysfunkcją lub brakiem śledziony rozwijają się bardzo dynamicznie, często w sposób piorunujący (overwhelming postsplenectomy infection – OPSI). Szacuje się, że ryzyko wystąpienia OPSI w ciągu całego życia pacjenta z asplenią wynosi 5%.¹ Z tego powodu takie osoby powinny być poddawane skrupulatnej profilaktyce chorób zakaźnych. W zapobieganiu zakażeniom i ich skutkom najważniejsze znaczenie odgrywają: szczepienia ochronne (immunizacja czynna), antybiotykoterapia profilaktyczna i poekspozycyjna, nieswoista profilaktyka zakażeń oraz odpowiednie postępowanie w razie podejrzenia infekcji.

Przyczyny asplenii

Wyróżnia się następujące rodzaje asplenii:

1. asplenia wrodzona – izolowana lub będąca jedną z kilku nieprawidłowości dotyczących rozwoju/ułożenia narządów jamy brzusznej (heterotaksja);² taki stan obserwuje się bardzo rzadko (1–2/mln),³ zazwyczaj jest uwarunkowany genetycznie. Z punku widzenia immunologicznego asplenię wrodzoną traktuje się jako poważniejszy czynnik ryzyka ciężkich zakażeń niż asplenię nabytą.
2. asplenia nabyta – najczęściej pourazowa, rzadziej jako skutek usunięcia śledziony z powodu innych chorób, na przykład małopłytkowości przewlekłej, sferocytozy wrodzonej, torbieli lub naczyniaka śledziony
3. asplenia czynnościowa – stan, w którym dochodzi do utraty zdolności fagocytarnej śledziony mimo nadal obecnych tkanek tego narządu. Powstaje wskutek stopniowego upośledzenia jej funkcji (hiposplenia), które kończy się jej całkowitą utratą. Dochodzi do tego na przykład w przebiegu niedokrwistości sierpowatokrwinkowej, w której „obciążona” nieprawidłowymi erytrocytami śledziona ulega coraz większemu uszkodzeniu wywoływanemu przez miejscowe zawały śledziony, ostatecznie prowadząc do stopniowego włóknienia i kurczenia się narządu (autosplenektomii). Stan hiposplenii, przebiegający z częściową utratą funkcji śledziony o różnym nasileniu, występuje także w wielu innych sytuacjach klinicznych, takich jak terapia onkohematologiczna (chemioterapia, radioterapia), choroby immunologiczne, celiakia, nieswoiste zapalenia jelit, talasemia, przewlekła choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi, zespół nerczycowy i AIDS.⁴

Rola immunologiczna śledziony

Śledziona pełni kluczową rolę w eliminacji bakterii otoczkowych z organizmu za pośrednictwem makrofagów strefy brzeżnej, które potrafią wykrywać i wychwytywać te patogeny. Ponadto komórki strefy brzeżnej reagują na antygeny otoczek polisacharydowych i mają zdolność różnicowania się w limfocyty B pamięci immunologicznej, produkujące immunoglobulinę IgM.⁵ Limfocyty B strefy brzeżnej wytwarzają naturalne przeciwciała i potrafią inicjować T-niezależną odpowiedź immunologiczną wobec antygenów polisacharydowych. Ważną rolę w rozpoznawaniu sacharydów pneumokokowych pełni lektyna typu C SIGN-R1 obecna na makrofagach strefy brzeżnej.⁵ Na powierzchni makrofagów metalofilnych występuje również antygen CD156, który ma znaczenie w wiązaniu meningokoków.⁶ Pełni też funkcję ochronną przed Campylobacter jejuni i pierwotniakiem Trypanosoma cruzi.⁷ Chociaż w organizmie człowieka funkcjonuje wiele innych populacji makrofagów (np. w wątrobie, płucach i szpiku), makrofagi śledzionowe charakteryzują się większą czułością w rozpoznawaniu patogenów chorobotwórczych – pochłaniają cząstki o mniejszej liczbie przeciwciał na powierzchni, a ponadto kontakt pomiędzy fagocytami a drobnoustrojami jest bliższy w śledzionie niż na przykład w wątrobie.⁸ Śledziona odpowiada również za produkcję mediatorów immunologicznych, takich jak niektóre składowe dopełniacza, opsoniny i properdyna.⁹

Zakażenia inwazyjne u pacjentów z asplenią

Najczęstszą przyczyną zakażeń inwazyjnych u pacjentów z asplenią są zakażenia pneumokokowe (60%), a w dalszej kolejności meningokokowe i wywołane przez Haemophilus influenzae typu b (Hib), które łącznie odpowiadają za 25% zakażeń.⁸ Sepsa wywołana przez wymienione bakterie otoczkowe u 50–70% pacjentów z asplenią kończy się zgonem, zwłaszcza u dzieci <2. roku życia.¹⁰ Istnieje również zwiększone ryzyko zakażeń wywołanych przez E. coli, S. aureus, Klebsiella spp., Capnocytophaga canimorsus, Salmonella spp., P. aeruginosa oraz przez pierwotniaki wywołujące babeszjozę i malarię.¹¹ Ryzyko sepsy jest większe u dzieci niż u dorosłych i zależy od przyczyny asplenii. Splenektomia incydentalna towarzysząca innym zabiegom (np. gastrektomii) wiąże się z najmniejszym ryzykiem piorunujących zakażeń, jednak nadal około 35-krotnie większym niż w populacji ogólnej.¹² W latach 70. oszacowano, że dzieci z asplenią pourazową są obciążone 58 razy większym ryzykiem zgonu z powodu sepsy niż dzieci zdrowe, natomiast w przypadku splenektomii z powodu talasemii ryzyko zwiększa się aż 1000-krotnie.¹³ Wyniki obserwacji przeprowadzonych w kolejnych latach wskazują na zmniejszenie ryzyka niepowodzeń leczenia u pacjentów z asplenią, co najprawdopodobniej wynika z coraz lepszej profilaktyki zakażeń w tej grupie pacjentów oraz postępów w leczeniu zakażeń inwazyjnych.⁸ Aktualnie szacuje się, że – w porównaniu ze zdrową populacją – pacjenci z asplenią są obarczeni „tylko” 6-krotnie większym ryzykiem hospitalizacji z powodu sepsy.¹⁴

Szczepienia ochronne u pacjentów z asplenią

U osób z asplenią lub dysfunkcją śledziony rutynowo wykonuje się szczepienia przeciwko wspomnianym wcześniej bakteriom otoczkowym (pneumokokom, meningokokom oraz Hib), a także przeciwko innym chorobom zakaźnym, które mogą predysponować do zakażeń bakteryjnych (np. grypa i ospa wietrzna). Kształt indywidualnego kalendarza szczepień zależy od tego, czy dziecko dopiero jest przygotowywane do splenektomii (oraz pilności zabiegu), czy też jest już po usunięciu śledziony. Należy również uwzględnić dotychczasową historię szczepień u dziecka. Zasady realizacji szczepień u dzieci z asplenią przedstawiono w ramce 1. Poniżej omówiono dokładnie zasady stosowania poszczególnych szczepionek u dzieci bez śledziony lub z upośledzeniem jej czynności.

Szczepienie przeciwko Streptococcus pneumoniae

Choć szczepienie przeciwko pneumokokom jest obowiązkowe dla wszystkich dzieci urodzonych po 31 grudnia 2016 roku, wcześniej było jedynie szczepieniem zalecanym dla populacji ogólnej, a obowiązkowym tylko w nielicznych grupach ryzyka (w tym u osób z asplenią).¹⁵ Oznacza to, że wiele starszych dzieci po nagłej splenektomii może nie być uodpornionych przeciwko pneumokokom.

U pacjentów z grup ryzyka (w tym z asplenią) szczepienie przeciwko pneumokokom realizuje się skoniugowaną szczepionką 13-walentną (PCV-13), która jest refundowana dla pacjentów z asplenią lub dysfunkcją śledziony do ukończenia 5. roku życia. Należy jednak pamiętać, że szczepienie to jest zalecane pacje tom z dysfunkcją śledziony niezależnie od wieku. Ponieważ zniesiono ograniczenia wiekowe dla stosowania PCV-13 (wcześniej szczepionka była zarejestrowana wyłącznie do ukończenia 5. rż), upraszcza to stosowanie tego zalecenia w praktyce (pomijając aspekt ekonomiczny – szczepionka nie jest refundowana dla dzieci w wieku >5 lat i dorosłych). Dawkowanie PCV-13 u osób wcześniej nieszczepionych zależy od wieku (p. tab.).¹⁶

U pacjentów przygotowywanych do splenektomii lub po jej przebyciu, którzy we wczesnym dzieciństwie otrzymali PCV-13, należy rozważyć podanie dodatkowej dawki przypominającej PCV-13.¹⁷ Nie ma jasnych kryteriów dotyczących wieku, od którego należy stosować takie rozwiązanie. Takie postępowanie zaleca się również u pacjentów, którzy wcześniej byli szczepieni preparatami o mniejszej walentności (7 lub 10-walentnym).

Optymalnie, realizacja szczepień przeciwko pneumokokom u osób z asplenią obejmuje również podanie 23-walentnej szczepionki polisacharydowej (PPSV-23) po upływie ≥8 tygodni od ukończenia schematu podstawowego PCV-13 (PPSV-23 jest zarejestrowana do stosowania od ukończenia 2. rż.). Od kilku lat PPSV-23 jest jednak niedostępna w Polsce i na razie nie ma informacji o tym, czy i kiedy będzie pono wnie w sprzedaży. Rozwiązaniem dla pacjentów z grup ryzyka może być sprowadzenie tego preparatu z zagranicy. Schemat dawkowania przedstawiono w tabeli.

Szczepienie przeciwko Haemophilus influenzae typu b

U wszystkich osób z asplenią lub dysfunkcją śledziony zaleca się szczepienie przeciwko Hib. Większość populacji dziecięcej jest obecnie zaszczepiona przeciwko Hib (szczepienie to jest obowiązkowe w Polsce od 2007 r.), a u starszych dzieci poddanych splenektomii należy je uzupełnić. Dziecku, które otrzymało już pełny schemat szczepienia w ramach szczepień obowiązkowych, ale jest w wieku >5 lat, należy podać 1 dawkę przypominającą szczepionki przeciwko Hib po usunięciu śledziony (p. ramka 1.).¹⁸

W populacji ogólnej dzieci zdrowych szczepienie przeciwko Hib jest uzasadnione i obowiązkowe wyłącznie do 7. roku życia, ponieważ w starszych grupach wiekowych ryzyko zakażeń inwazyjnych o etiologii Hib jest nieistotne. Nie dotyczy to jednak pacjentów z dyfunkcją lub brakiem śledziony – w tej populacji szczepienie przeciwko Hib jest zalecane niezależnie od wieku. Problem stanowi rejestracja szczepionek przeciwko Hib, czyli tylko do ukończenia 5. roku życia. Lekarze sprawujący opiekę nad pacjentami z asplenią stają przed koniecznością zastosowania tego preparatu poza wskazaniami (off-label) za zgodą pacjenta (opiekuna).

Szczepienia przeciwko Neisseria meningitidis

U pacjentów z asplenią szczepienie przeciwko meningokokom jest zalecane niezależnie od wieku. Obecnie mamy możliwość zapobiegania zakażeniom wywołanym przez wszystkie najistotniejsze epidemiologicznie i klinicznie serogrupy meningokoków: A, C, W i Y (preparaty Nimenrix i Menveo) oraz B (preparaty Bexsero i Trumenba). Należy podkreślić, że w Polsce szczepienia te nie są refundowane dla populacji ogólnej ani dla żadnej grupy ryzyka. W związku z tym większość dzieci przygotowanych do splenektomii lub po zabiegu nagłej splenektomii nie było wcześniej szczepionych przeciwko meningokokom. W indywidualnym kalendarzu szczepień takiego dziecka należy zatem uwzględnić szczepienie MenB i MenACWY. Dawkowanie zależy od wieku. W przypadku preparatów MenB schematy szczepienia pacjentów z asplenią są takie same jak u osób zdrowych. Natomiast w przypadku MenACWY u dzieci od ukończenia 1. roku życia i dorosłych stosuje się 2 dawki szczepionki w odstępie ≥8 tygodni (w populacji osób zdrowych stosuje się 1 dawkę).^17,18

U osób wcześniej zaszczepionych MenACWY lub MenC zaleca się podanie dodatkowej dawki preparatu MenACWY po usunięciu śledziony, a następnie stosowanie dawek przypominających co 5 lat.¹⁹ Natomiast u osób zaszczepionych MenB w pełnym schemacie przed splenektomią nie przewiduje się rewakcynacji.

Inne szczepienia ochronne

U pacjentów po splenektomii lub z dysfunkcją śledziony powinno się rutynowo prowadzić coroczne szczepienia przeciwko grypie. Należy pamiętać, że wirusy oddechowe, w tym wirus grypy, torują drogę do zakażeń pneumokokowych, zagrażających życiu pacjentów z asplenią. Szczepienie przeciwko grypie należy więc traktować jako pośrednią profilaktykę zakażeń pneumokokowych. Również wszystkie osoby z otoczenia dziecka z asplenią powinny być poddawane corocznemu szczepieniu przeciwko grypie (strategia kokonu).

Dzieciom do 12. roku życia z zaburzeniami funkcji śledziony przysługuje również obowiązkowe i bezpłatne szczepienie przeciwko ospie wietrznej (o ile dotychczas nie przechodziły tej choroby). Szczepienie jest też bezpłatne dla zdrowych dzieci do 12. roku życia z ich bliskiego otoczenia.¹⁵

U dzieci z asplenią można wykonywać także inne szczepienia zalecane w Programie Szczepień Ochronnych (np. przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu A, odkleszczowemu zapaleniu mózgu).¹⁵

Antybiotykoterapia profilaktyczna i poekspozycyjna

Ryzyko zakażeń inwazyjnych jest szczególnie duże w pierwszych latach po splenektomii, zwłaszcza u najmłodszych dzieci. Niemal 30% przypadko´w zakażeń inwazyjnych u pacjentów z asplenią występuje w pierwszym roku po splenektomii, a 50% w ciągu pierwszych 2 lat.²⁰ Z tego powodu, niezależnie od realizacji szczepień ochronnych, u dzieci z asplenią co najmniej przez rok po splenektomii stosuje się ciągłą profilaktykę antybiotykową. Ze względu na wąski zakres działania i dobrą tolerancję antybiotykiem z wyboru jest penicylina doustna w dawce:

• 2 × 125 mg dla dzieci do ukończenia 3. roku życia (czyli 2 × 208 000 j.m., a więc 2 × 1,4 ml zawiesiny o stężeniu 750 000 j.m./5 ml)
• 2 × 250 mg dla dzieci w wieku >3. roku życia (czyli 2 × 416 000 j.m., a więc 2 × 2,8 ml zawiesiny o stężeniu 750 000 j.m./5 ml).

Alternatywnie stosuje się amoksycylinę w dawce 20 mg/kg mc./24 h lub – w razie alergii na penicylinę – makrolidy (erytromycyna 2 × 250 mg).^18,21,22

U dzieci do 5. roku życia profilaktykę antybiotykową należy stosować w sposób ciągły, a u starszych dzieci i dorosłych co najmniej przez rok po splenektomii.^22,23 U pacjentów, którzy przebyli już zakażenie inwazyjne, decyzję o czasie trwania chemioprofilaktyki podejmuje się indywidualnie (może być kontynuowana przez całe życie).

Należy pamiętać, że dawki antybiotyków stosowane w chemioprofilaktyce są o wiele mniejsze niż dawki terapeutyczne. Jej przewlekłe stosowanie nie zwalnia zatem z konieczności wdrożenia antybiotykoterapii terapeutycznej w razie wystąpienia objawów zakażenia bakteryjnego lub narażenia na patogeny wymagające zastosowania innej profilaktyki antybiotykowej. Przykładem jest narażenie na zakażenie bakterią Capnocytophaga canimorsus bytującą w ślinie psów (rzadziej kotów),²² która u pacjentów z asplenią może wywołać ciężkie zakażenia inwazyjne. W związku z tym w przypadku pogryzienia (nawet niewielkiego) przez psa u osoby z brakiem śledziony lub asplenią czynnościową wskazane jest poekspozycyjne zastosowanie amoksycyliny z kwasem klawulanowym przez 7 dni.^24,25

Inne choroby zakaźne

Jak już wspomniano, pacjenci z upośledzoną funkcją śledziony są szczególnie narażeni na ciężki przebieg malarii.²⁶ W związku z tym w razie planowania wyjazdu w rejony występowania malarii konieczne jest ustalenie odpowiedniej profilaktyki przeciwmalarycznej. Lekarz powinien również rozważyć całkowite odradzenie wyjazdu w takie rejony, zwłaszcza pacjentom w pierwszych miesiącach/ latach po splenektomii oraz małym dzieciom.

Pierwotniakiem, którego cykl życiowy wykazuje duże podobieństwo do cyklu zarodźców malarii (w dużej mierze dotyczy również wnętrza erytrocytów), jest Babesia microti, czynnik etiologiczny babeszjozy, zwanej malarią północy. Podobnie jak w przypadku malarii, asplenia jest również czynnikiem ryzyka ciężkiego przebiegu babeszjozy. Ponieważ jest to choroba przenoszona przez kleszcze, osoby z dysfunkcją śledziony powinny się starać ograniczać ryzyko narażenia na ukłucia tych stawonogów (stosowanie repelentów).²⁷

Ze względu na zagrożenie ciężkim przebiegiem zakażeń Salmonella enteritidis osoby z asplenią nie powinny też spożywać dań z surowych jaj.²⁸

Podejrzenie zakażenia inwazyjnego

Każdy incydent gorączki u pacjenta z asplenią wymaga pilnej oceny lekarskiej ze względu na ryzyko wystąpienia OPSI. Jeśli przyczyna gorączki nie jest oczywista i nie można wykluczyć, że jest spowodowana zakażeniem bakteryjnym, należy rozpocząć leczenie empiryczne. Z wyboru stosuje się cefalosporynę trzeciej generacji (najczęściej ceftriakson w dużych dawkach – 100 mg/kg mc./24 h). U pacjentów stosujących przewlekle profilaktykę penicyliną z podejrzeniem zakażenia inwazyjnego należy uwzględnić możliwość zakażenia pneumokokami o zmniejszonej wrażliwości na penicylinę i zastosować również wankomycynę (60 mg/kg mc./24 h w 4 dawkach podzielonych).

Niezwykle ważna jest edukacja pacjenta i jego rodziców w zakresie postępowania przy podejrzeniu zakażenia inwazyjnego. Warto im przekazać zasady postępowania w razie wystąpienia gorączki na piśmie. Praktyczne zalecenia dla pacjenta z asplenią (a także dla lekarzy sprawujących bezpośrednią opiekę nad pacjentem) przedstawiono w ramce 2. Wskazane jest, aby pacjent nosił takie zalecenia zawsze przy sobie (najlepiej w formie zalaminowanej) i mógł je okazać lekarzowi na przykład w izbie przyjęć lub na SOR. W przypadku pacjentów planujących podróż za granicę konieczne jest wydanie takich zaleceń w języku angielskim. U starszych dzieci (nastolatki) i dorosłych można rozważyć noszenie bransoletki medycznej z napisem „asplenia” (podobnej do bransoletki dla diabetyków).