Programy szczepień dzieci w wieku <5 lat przeciwko pneumokokom

Opracowała: mgr Małgorzata Ściubisz

Skróty: CI (confidence interval) – przedział ufności, GMC (geometric mean concentration) – średnia geometryczna stężenia, GMR (geometric mean ratio) – iloraz średnich geometrycznych stężenia, IChP – inwazyjna choroba pneumokokowa, IRR (incidence rate ratio) – iloraz współczynników zapadalności, PCV – skoniugowana szczepionka przeciwko pneumokokom, PCV-10 (10-valent PCV) – 10-waletna PCV, PCV-13 (13-valent PCV) – 13-walentna PCV, PCV-15 (15-valent PCV) – 15-walentna PCV, PCV-20 (20-valent PCV) – 20-walentna PCV, PZP – pozaszpitalne zapalenie płuc, RCT (randomized controlled trial) – badanie z randomizacją, WHO (World Health Organization) – Światowa Organizacja Zdrowia, ZOMR – zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych

Zalecenia

1. Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) zaleca stosować skoniugowane szczepionki przeciwko pneumokokom (PCV) w programach powszechnych szczepień niemowląt i dzieci w wieku <5 lat we wszystkich krajach na świecie.

2. Najskuteczniejszą metodą zapobiegania inwazyjnej chorobie pneumokokowej (IChP) jest osiągniecie i utrzymanie dużego wskaźnika wyszczepialności w populacji dzieci w schemacie 3-dawkowym.

3. Dostępne dane nie wskazują na przewagę któregokolwiek z zalecanych schematów 3-dawkowych, tzn. 2+1 lub 3+0, w odniesieniu do ochrony przed IChP lub nosicielstwem pneumokoków w nosowej części gardła.

4. W programie powszechnych szczepień dzieci PCV można stosować w dowolnym z powyższych schematów. Przy podejmowaniu decyzji o wyborze schematu zaleca się kierować organizacją systemu szczepień w danym kraju oraz lokalną epidemiologią zakażeń pneumokokowych.

5. Nie ma danych dotyczących zamiennego stosowania dostępnych PCV. Generalnie nie zaleca się zmiany PCV stosowanej w programie szczepień, chyba że nastąpiły istotne modyfikacje w obszarach, które determinowały pierwotny wybór preparatu (epidemiologia IChP, organizacja programu lub sytuacja finansowa). Dopuszcza się zmianę stosowanej PCV na inny preparat wstępnie zakwalifikowany przez WHO, charakteryzujący się podobną immunogennością, także w celu redukcji kosztów. Jeśli schematu nie można dokończyć tym samym preparatem, można zastosować inną dostępną PCV. Nie trzeba rozpoczynać schematu szczepienia od początku, również pierwotnego.

6. Szczepienie niemowląt z użyciem PCV można rozpocząć w wieku ≥6 tygodni. W schemacie 2+1 pierwsze 2 dawki (pierwotne) zaleca się podać w odstępie ≥8 tygodni, ale można go skrócić do ≥4 tygodni, jeśli poprawi to terminowość szczepienia lub zwiększy wyszczepialność. Trzecią dawkę (uzupełniającą) zaleca się podać w wieku 9–18 miesięcy, ale nie ma zdefiniowanego minimalnego i maksymalnego odstępu między ostatnią dawką pierwotną a uzupełniającą. W schemacie 3+0 dawki zaleca się podać w odstępie ≥4 tygodni.

7. Szczepieniami wychwytującymi zaleca się objąć wszystkie dzieci w wieku 1–5 lat. Dzieciom w wieku ≥2 lat można podać 1 dawkę PCV. Dostępne dane są niewystraczające, aby sformułować jednoznaczne zalecenia dotyczące optymalnej liczby dawek (1 lub 2) PCV u dzieci w wieku 12–23 miesięcy w ramach szczepień wychwytujących. Kraje, które zdecydują się zastosować 1 dawkę, powinny monitorować wpływ takiego schematu na epidemiologię IChP i częstość zachorowań mimo szczepienia.

8. Program powszechnych szczepień dzieci przeciwko pneumokokom można realizować dowolną PCV, która przeszła wstępną kwalifikację WHO, tzn. szczepionką 10-walentną (PCV-10) lub 13-walentną (PCV-13). Dane epidemiologiczne potwierdzają, że powszechne szczepienie w schemacie 2+1 lub 3+0 w populacji niemowląt zapewnia kontrolę nad IChP wywołaną przez serotypy szczepionkowe i zmniejsza częstość pneumokokowego pozaszpitalnego zapalenia płuc (PZP) u dzieci.

9. Użycie PCV o większej walentności (np. 15-walentnej [PCV-15] lub 20-walentnej [PCV-20]) należy rozważyć, jeśli ich skład antygenowy jest lepiej dopasowany do aktualnej epidemiologii zakażeń pneumokokowych w danym kraju. Decyzję o zmianie preparatu zaleca się podejmować ostrożnie, uwzględniając:

1. wyższy koszt szczepionek,
2. teoretyczne ryzyko zmniejszenia ochrony przed zakażeniami wywołanymi przez serotypy wspólne dla PCV-10 i PCV-13, spowodowane mniejszą immunogennością PCV o większej walentności wobec tych serotypów,
3. konieczność zwiększania liczby dawek PCV w schemacie (np. 3+1 zamiast 2+1) w celu zrównoważenia ich mniejszej immunogenności.

10. Jeżeli w ramach programu szczepień dany kraj planuje stosować PCV o większej walentności, nadzór epidemiologiczny powinien obejmować serotypowanie pneumokoków, aby móc monitorować wpływ tej zmiany na obciążenie chorobą pneumokokową populacji.

11. W celu zmniejszania kosztów i uproszczenia realizacji szczepienia kraje mogą zmienić schemat stosowania PCV z 3-dawkowego na 1+1, pod warunkiem że spełniają 2 poniższe kryteria:

1. osiągnięto odporność populacyjną wśród dzieci w wieku <5 lat, o czym może świadczyć m.in.: wyszczepialność trzecią dawką PCV wynosząca ≥80% w ciągu ostatnich 5 lat lub mała zachorowalność na IChP wywołaną przez serotypy szczepionkowe, lub mała częstość nosicielstwa pneumokoków w nosowej części gardła potwierdzone wysokiej jakości badaniami epidemiologicznymi;
2. wyszczepialność innymi preparatami podawanymi rutynowo w wieku 9–18 miesięcy (np. przeciwko odrze, śwince, różyczce) wynosiła ≥80% w ciągu ostatnich 5 lat (co świadczy o możliwości sprawnej realizacji szczepień u dzieci w tym wieku).

Dodatkowo zaleca się, aby przed zmianą schematu ocenić bilans korzyści (zmniejszenie kosztów) i ryzyka (teoretyczne ryzyko mniejszej ochrony przed IChP) takiego postępowania oraz rozpocząć odpowiedni nadzór nad IChP wywołaną przez serotypy szczepionkowe lub nosicielstwem pneumokoków, aby móc szybko wykryć ewentualne zwiększenie zachorowalności na IChP lub transmisji zakażenia w średnim lub długim okresie po zmianie schematu szczepienia. Jeżeli nadzór wykaże niedopuszczalne zwiększenie zachorowalności na IChP wywołaną przez serotypy szczepionkowe lub częstości nosicielstwa pneumokoków, lub odsetek zaszczepionych ostatnią dawką PCV zmniejszy się znacznie <80% na okres >1 roku, należy przeprowadzić kampanię szczepień wychwytujących 1 dawką PCV i/lub powrócić do 3-dawkowego schematu szczepienia.

12. W schemacie 1+1 pierwszą dawkę zaleca się podać w wieku ≥6 tygodni, a drugą w wieku ≥9 miesięcy. W celu ułatwienia realizacji szczepienia terminy podania obu dawek można ustalić w ramach istniejącego już harmonogramu szczepień w danym kraju.

13. Dzieci żyjące z HIV i wcześniaki, które otrzymały 3 dawki PCV przed ukończeniem 12. miesiąca życia, mogą odnieść korzyść z dodatkowej dawki w 2. roku życia. U dzieci z niedoborem odporności nie zaleca się schemat 1+1.

14. Dzieci podróżujące zazwyczaj nie są szczególnie narażone na IChP, chyba że celem podróży jest region, w których występuje epidemia. W takiej sytuacji lub jeśli w danym regionie stwierdza się małą wyszczepialność przeciwko pneumokokom, zaleca się, aby dziecko przed podróżą ukończyło należny dla wieku schemat szczepienia PCV.

15. Zaleca się monitorować wpływ PCV na epidemiologię IChP za pomocą nadzoru ciągłego, z uwzględnieniem serotypowania lub okresowego badania nosicielstwa pneumokoków w nosowej części gardła. Taki nadzór jest szczególnie ważny w przypadku stosowania schematu z mniejszą liczbą dawek (1+1) lub PCV o większej walentności, aby wychwycić ewentualne zwiększenie zachorowalności na IChP wywołaną przez serotypy szczepionkowe lub częstości nosicielstwa pneumokoków albo zebrać dowody na skuteczność takiego postępowania (optymalnie nadzór powinno się prowadzić w ≥1 kraju w każdym regionie WHO, który zdecydował się wprowadzić takie zmiany w programie szczepień). Zmiany w epidemiologii IChP mogą być niewidoczne przez pierwszych 5–10 lat, dlatego nadzór powinien być długoterminowy.

Uzasadnienie zaleceń

Epidemiologia IChP

Przed rozpoczęciem powszechnego stosowania PCV największa zachorowalność na IChP dotyczyła populacji dorosłych w wieku ≥65 lat i dzieci w wieku <2 lat (w Europie: 44/100 000 osób). Dzięki wprowadzeniu 7-walentnej PCV do programów szczepień dzieci w roku 2000, a następnie PCV-10 (2009) lub PCV-13 (2010), w wielu krajach odnotowano znaczne zmniejszenie zachorowalności na IChP wywołaną przez serotypy szczepionkowe. W latach 2000–2015 umieralność z powodu IChP wśród dzieci w wieku <5 lat zmniejszyła się o 51%. Dodatkowo wśród nieszczepionych dzieci i dorosłych obserwowano korzystne pośrednie efekty populacyjne programu powszechnego.

Zmniejszeniu zapadalności na IChP towarzyszyło zjawisko zastępowalności serotypów, czyli zwiększenia częstości choroby wywołanej przez serotypy pozaszczepionkowe (nieuwzględnione w składzie PCV). W populacji dzieci w wieku <5 lat silniejsza była redukcja zapadalności na IChP wywołaną przez serotypy szczepionkowe, niż zjawisko zastępowalności serotypów, dlatego utrzymywał się korzystny efekt stosowania PCV (redukcja zapadalności na IChP ogółem [tzw. efekt netto szczepień – przyp. red.]).

Dystrybucja serotypów pneumokoka w populacji różni się w zależności od regionu geograficznego, grupy wiekowej oraz upływu czasu. Niedawna analiza danych z nadzoru epidemiologicznego z 45 krajów stosujących PCV-10 lub PCV-13 wskazuje, że 10 serotypów szczepionkowych nadal pozostaje istotną przyczyną IChP (1, 3, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 23F) we wszystkich grupach wiekowych oraz dodatkowo serotyp 4 u dorosłych. W krajach stosujących PCV-10 istotną przyczyną IChP u dzieci w wieku <5 lat jest pozaszczepionkowy serotyp 19A (>30% przypadków [w Polsce w 2024 r. w populacji dzieci w wieku <5 lat zgłoszono 101 zachorowań na IChP, a za 28% z nich odpowiadał serotyp 19A – przyp. red.]). W krajach stosujących PCV-13 najczęstszą przyczyną IChP nadal jest serotyp 3 uwzględniony w jej składzie (PCV zwykle charakteryzują się ograniczoną skutecznością wobec tego serotypu [p. Czy ocena szczepionek przeciwko pneumokokom powinna obejmować serotyp 3? i PCV-13 i kłopotliwy serotyp 3 – przyp. red.]). Zjawisko zastępowalności serotypów występuje zarówno w krajach stosujących PCV-10, jak i PCV-13.

Nowe szczepionki o większej walentności (zwłaszcza PCV-20) mogą zapewnić ochronę przed serotypami pneumokoka, które nie wchodzą w skład PCV-10 i PCV-13. Dodatkowe korzyści ze stosowania PCV o większej walentności różnią się jednak w poszczególnych krajach.

Obraz kliniczny IChP

Streptococcus pneumoniae (pneumokok) jest Gram-dodatnią bakterią otoczkową. Powszechnie kolonizuje błonę śluzową nosowej części gardła, zwłaszcza niemowląt i małych dzieci, często nie dając objawów klinicznych. Na podstawie różnic w budowie otoczki polisacharydowej opisano >100 typów serologicznych pneumokoka, ale tylko część z nich odpowiada za większość zakażeń inwazyjnych na świecie. Otoczka polisacharydowa jest najistotniejszym czynnikiem zjadliwości pneumokoka.

Obraz kliniczny zakażenia S. pneumoniae jest zróżnicowany i może ono dotyczyć różnych narządów. Chorobę zwykle poprzedza nosicielstwo. Najczęstsze są zakażenia zlokalizowane (nieinwazyjne), takie jak ostre zapalenie zatok, ostre zapalenie ucha środkowego lub PZP. Do PZP najczęściej dochodzi w wyniku mikroaspiracji pneumokoka z nosowej części gardła, ale może również wynikać z rozprzestrzeniania się zakażenia drogą krwi (PZP z bakteriemią). Tą drogą mogą się rozwinąć inne postaci IChP, takie jak zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (ZOMR), zapalenie stawów lub otrzewnej.

Zachorowanie dziecka na IChP wiąże się z dużą śmiertelnością, która w krajach o niskich lub średnich dochodach może sięgać 20% w przypadku sepsy i 50% w przypadku ZOMR. Przechorowanie pneumokokowego ZOMR wiąże się z ryzykiem długotrwałych powikłań neurologicznych (różnego stopnia upośledzenie słuchu, upośledzenie funkcji poznawczych, motorycznych i napady padaczkowe). Do czynników ryzyka IChP u niemowląt i małych dzieci należą: brak wyłącznego karmienia piersią, niedożywienie i zanieczyszczenie powierza w pomieszczeniach. Zwiększone ryzyko dotyczy także osób z przewlekłymi chorobami płuc, serca, cukrzycą, anatomicznym lub czynnościowym brakiem śledziony lub niedoborem odporności.

Rozpoznawanie i leczenie IChP

Rozpoznanie PZP lub ZOMR ustala się na podstawie swoistych objawów podmiotowych i przedmiotowych, w przypadku PZP dodatkowo na podstawie zmian widocznych na RTG klatki piersiowej. W celu potwierdzenia etiologii należy wykonać badania bakteriologiczne. W przypadku zakażeń nieinwazyjnych (OZUŚ, PZP bez bakteriemii) ustalenie etiologii zwykle nie jest możliwe z powodu trudności w pobraniu materiału do badania. W zakażeniach inwazyjnych pewnym potwierdzeniem etiologii jest izolacja pneumokoka z krwi, PMR lub innych płynów ustrojowych jałowych w warunkach fizjologicznych. Test wykrywający antygen S. pneumoniae w moczu nie jest przydatny w diagnostyce zakażeń pneumokokowych u dzieci, ponieważ nosicielstwo w nosowej części gardła może dać wynik dodatni, nawet gdy brak objawów choroby (p. Wykrywanie i monitorowanie inwazyjnych zakażeń pneumokokowych. Aktualny (2018) standard nadzoru WHO i wskazówki dla lekarzy – przyp. red.).

W leczeniu zakażeń pneumokokowych stosuje się antybiotyki. Wybór leku i czas jego stosowania zależą od lokalizacji zakażenia oraz lokalnej wrażliwości szczepów na leki przeciwdrobnoustrojowe. Skuteczność leczenia zależy od wieku pacjenta, postaci klinicznej zakażenia i jego ciężkości, czasu trwania choroby przed rozpoczęciem antybiotykoterapii oraz wrażliwości szczepu na wybrany antybiotyk. Pojawienie się oporności pneumokoków na powszechnie stosowane antybiotyki jest poważnym problemem. Powszechne szczepienia doprowadziły jednak do znacznego zmniejszenia liczby przypadków IChP wywoływanej przez szczepy oporne na antybiotyki.

Swoista odporność po przechorowaniu IChP

Ryzyko IChP zmniejsza się po okresie wczesnego dzieciństwa, ale ponownie zwiększa się po 60. roku życia. Sugeruje to nabycie naturalnej odporności we wczesnym okresie życia i jej zanik u osób starszych w związku ze starzeniem się układu odpornościowego i zwiększoną podatnością na zakażenie z powodu przewlekłych chorób towarzyszących. Uważa się, że w odporności nabytej w wyniku zakażenia rolę odgrywają przeciwciała przeciwko polisacharydom otoczkowym i antygenom białkowym, ale także immunologiczna odpowiedź komórkowa. Odporność humoralna (związana z przeciwciałami) zwykle jest swoista dla serotypu, choć może wystąpić ochrona krzyżowa w obrębie danej serogrupy (np. między typem 6A i 6C).

Szczepionki przeciwko pneumokokom

Charakterystyka dostępnych PCV

Aktualnie wstępną kwalifikację WHO przeszły 3 PCV: PCV-10 (Synflorix; GSK), PCV-13 (Prevenar 13; Pfizer) i PCV-10-SII (Pneumosil; Serum Institute of India [dostępna i stosowana tylko w Indiach; na potrzeby niniejszego opracowania wszystkie podane informacje będą dotyczyć PCV-10 firmy GSK – przyp. red.]). Niedawno do stosowania u dzieci zarejestrowano także nowe PCV o większej walentności: PCV-14 (Pneubevax; Biological E [niedostępna w Polsce – przyp. red.]), PCV-15 (Vaxneuvance; Merc/MSD [w Polsce niedostępna na rynku aptecznym, kupowana centralnie przez Ministerstwo Zdrowia do realizacji obowiązkowego programu szczepień ochronnych u dzieci i dorosłych z grup ryzyka – przyp. red.) i PCV-20 (Prevenar 20; Pfizer). Charakterystykę podstawowych parametrów PCV przedstawiono w tabeli.

Tabela. Szczepionki skoniugowane przeciwko pneumokokom zarejestrowane do stosowania u dziecia
Parametr	Szczepionka (nazwa handlowa)
	PCV-10 (Synflorix)	PCV-13 (Prevenar 13)	PCV-15 (Vaxneuvance)	PCV-20 (Prevenar 20)
antygen	polisacharydy otoczkowe pneumokoka skoniugowane z białkiem nośnikowym pochodzącym z bezotoczkowych szczepów H. influenzae oraz toksoidem tężcowym i błoniczym	polisacharydy otoczkowe pneumokoka skoniugowane ze zmodyfikowanym toksoidem błoniczym CRM-197	polisacharydy otoczkowe pneumokoka skoniugowane ze zmodyfikowanym toksoidem błoniczym CRM-197	polisacharydy otoczkowe pneumokoka skoniugowane ze zmodyfikowanym toksoidem błoniczym CRM-197
uwzględnione serotypy pneumokoka	1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F, 23F	1, 3, 4, 5, 6A, 6B 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 23F	1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F, 33F	1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F, 33F
wskazania do stosowania	czynne uodpornianie niemowląt i dzieci w wieku od ukończenia 6. tż. do ukończenia 5 lat na IChP, zapalenie płuc oraz OZUŚ wywoływane przez S. pneumoniae	czynne uodpornienie niemowląt, dzieci i młodzieży od ukończenia 6. tż. do ukończenia 17. rż. na IChP, zapalenie płuc i OZUŚ wywoływane przez S. pneumoniae	czynne uodpornianie niemowląt, dzieci i młodzieży od ukończenia 6. tż. w celu zapobiegania IChP, zapaleniu płuc oraz OZUŚ wywoływanym przez S. pneumoniae	czynne uodpornianie niemowląt, dzieci i młodzieży w wieku od ukończonych 6 tyg. do <18 lat w celu zapobiegania IChP, zapaleniu płuc oraz OZUŚ wywoływanym przez S. pneumoniae
schemat szczepienia	od ukończenia 6. tż. do 6. mż.: 2+1 lub 3+1b 7–11 mies.: 2+1 od 12 mies. do 5 lat: 2 dawki w odstępie ≥2 mies.	od 6 tyg. do 6 mies.: 2+1 lub 3+1b 7–11 mies.: 2+1 12–23 mies.: 2 dawki w odstępie ≥2 mies. 2–17 lat: 1 dawka	od 6 tyg. do 6 mies.: 2+1 lub 3+1 od 7 do <12 mies.: 2+1 od 12 mies. do <2 lat: 2 dawki w odstępie ≥2 mies. od 2 do <18 lat: 1 dawka	od 6 tyg. do 6 mies.: 3+1 od 7 do <12 mies.: 2+1 od 12 mies. do <2 lat: 2 dawki w odstępie ≥8 tyg. od 2 do <18 lat: 1 dawka
wielkość dawki	0,5 ml	0,5 ml	0,5 ml	0,5 ml
droga podania	i.m.	i.m.	i.m.	i.m.
postać farmaceutyczna	zawiesina do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce	zawiesina do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce	zawiesina do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce	zawiesina do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce
warunki przechowywania	przechowywać w temp. 2–8°C, nie zamrażać	przechowywać w temp. 2–8°C, nie zamrażać	przechowywać w temp. 2–8°C, nie zamrażać	przechowywać w temp. 2–8°C, nie zamrażać
a Uwzględniono szczepionki stosowane w Polsce – przyp. red. b Dopuszcza się schemat 3+0, tzn. 3 dawki w odstępie ≥4 tyg. bez dawki uzupełniającej.

Kryteria oceny immunogenności PCV

WHO określiła kryteria oceny immunogenności w badaniach z randomizacją (RCT) typu „nie gorszy niż” (non-inferiority) porównujących odpowiedź na różne PCV. Należą do nich:

1. odsetek zaszczepionych, u których stwierdzono zabezpieczające stężenie (≥0,35 µg/ml w teście referencyjnym WHO [ELISA] lub inne uznane stężenie progowe) swoistych przeciwciał IgG dla każdego typu pneumokoka (odsetek osób serododatnich)
2. średnia geometryczna stężenia (GMC) swoistych dla serotypu przeciwciał IgG oceniana 4 tygodnie po zakończeniu schematu pierwotnego.

Jeżeli ≥1 serotyp pneumokoka nie spełnił obu powyższych kryteriów, spełnienie 1 kryterium należy uznać za wystraczające. Stężenie swoistych dla serotypu przeciwciał IgG wynoszące ≥0,35 µg/ml uznaje się za serologiczny korelat ochrony przed chorobą pneumokokową. Nie jest jednak jasne, czy mniejsze stężenie wiąże się z mniejszą skutecznością szczepionek (dostępne dane wskazują, że dla niektórych typów pneumokoka serologiczny korelat ochrony może być większy [p. Typowo swoista skuteczność rzeczywista PCV-13 i Czy ocena szczepionek przeciwko pneumokokom powinna obejmować serotyp 3?] – przyp. red.). Próg ten służy do oceny równoważności (non-inferiority) immunogenności danej PCV w porównaniu z immunogennością referencyjnej PCV.

Immunogenność i skuteczność PCV

Bezpieczeństwo i skuteczność rzeczywistą PCV-10 i PCV-13 potwierdzono dla różnych schematów szczepienia (3+0, 3+1, 2+1) w badaniach przeprowadzonych w wielu krajach i regionach. Obie szczepionki zmniejszają ryzyko IChP i pneumokokowego PZP u osób zaszczepionych (efekt bezpośredni) oraz w populacji nieszczepionej w wyniku redukcji transmisji zakażenia (efekt pośredni).

Schematy szczepienia z użyciem PCV

Mimo poprawy kontroli choroby pneumokokowej zachorowania wywołane przez serotypy uwzględnione w szczepionkach nadal występują wśród dzieci w wieku <5 lat nawet w populacjach o dużej wyszczepialności PCV. Po rozpoczęciu stosowania PCV zwiększa się również zapadalność na IChP wywołaną przez serotypy nieszczepionkowe.

W wielu krajach poważnym wyzwaniem dla rozpoczęcia i utrzymania realizacji programów szczepień są wysokie koszty PCV. W związku z tym przeanalizowano dane dotyczące m.in.:

1. wyboru 3-dawkowego schematu szczepienia z użyciem PCV
2. alternatywnych schematów szczepienia z mniejszą liczbą dawek w krajach z ugruntowanymi programami szczepień
3. stosowania PCV o większej walentności (PCV-15, PCV-20).

1. Schematy szczepienia obejmujące ≥3 dawki PCV
Nie ma dowodów na to, że którykolwiek 3-dawkowy schemat szczepienia z użyciem PCV zalecany przez WHO (tzn. 3+0 lub 2+1) ma przewagę. Analiza danych z nadzoru epidemiologicznego w ramach projektu PSERENADE nie wskazuje na istotną różnicę w redukcji zapadalności na IChP wywołaną przez serotypy szczepionkowe między schematem 3+1, 3+0 lub 2+1 zarówno z użyciem PCV-10, jak i PCV-13. Większe różnice odnotowano dla pośrednich efektów szczepienia niemowląt w populacji osób w wieku ≥65 lat – dostępne dane sugerują, że schemat 3+1 jest skuteczniejszy niż 2+1, który z kolei jest skuteczniejszy niż 3+0 (dane dotyczące schematu 3+0 są ograniczone, dla 3+1 pochodzą głównie z USA i ograniczają się do stosowania tylko PCV-13, natomiast 2+1 stosowany jest głównie w Europie, co utrudnia uogólnienie wyników i porównanie regionów).

Na podstawie danych z przeglądu systematycznego piśmiennictwa i dodatkowych 9 badań opublikowanych do 2023 roku wykazano, że efekty stosowania PCV w schemacie 2+1 lub 3+0 były podobne w odniesieniu do punktów końcowych związanych z PZP, w tym PZP o dowolnej etiologii potwierdzonym radiologicznie, pneumokokowego PZP i umieralności z powodu PZP.

Systematyczny przegląd badań dotyczących wpływu PCV na nosicielstwo pneumokoków w populacji wykazał, że są one obarczone dużym ryzykiem błędu systematycznego, ponieważ badania dotyczące stosowania PCV-10 w schemacie 2+1 pochodzą z krajów o wysokich dochodach, natomiast dotyczące schematu 3+0 głównie z krajów o niskich i średnich dochodach. Podobne ryzyko błędu systematycznego dotyczy badań z użyciem PCV-13. Ogółem ryzyko nosicielstwa szczepionkowych serotypów pneumokoka było mniejsze w krajach stosujących schemat 2+1 niż 3+0 zarówno dla PCV-10, jak i PCV-13. Z kolei ryzyko nosicielstwa serotypów pozaszczepionkowych zwykle było większe w krajach stosujących schemat 2+1, chociaż obserwowany trend nie był istotny statystycznie. Dane z krajów stosujących PCV-13 w schemacie 2+1 pochodziły głównie z RPA, gdzie trendy w zakresie nosicielstwa pneumokoków po rozpoczęciu stosowania PCV różniły się od obserwowanych w innych krajach w tym samym regionie lub o podobnych dochodach.

Uwzględnione w najnowszym przeglądzie systematycznym piśmiennictwa niepublikowane dane bezpośrednio porównujące immunogenność 3-dawkowych schematów wskazują, że 3 dawki pierwotne w schemacie 3+0 indukowały większą GMC swoistych IgG dla wszystkich serotypów pneumokoka niż 2 dawki pierwotne w schemacie 2+1, jednak nie stwierdzono istotnej różnicy w odsetku zaszczepionych z zabezpieczającym stężeniem swoistych IgG. GMC swoistych przeciwciał IgG miesiąc po podaniu trzeciej dawki (uzupełniającej) w schemacie 2+1 była większa niż po podaniu trzeciej dawki (pierwotnej) w schemacie 3+0 dla wszystkich typów pneumokoka (co wynika z tego, że w schemacie 2+1 trzecią dawkę podaje się w starszym wieku).

2. Alternatywny schemat z mniejszą liczbą dawek PCV
Zebrano dane dotyczące skuteczności 2-dawkowego podstawowego schematu stosowania PCV, tzn. 1+1 (1 dawka pierwotna + 1 dawka uzupełniająca) w krajach z ugruntowanymi programami szczepień dzieci przeciwko pneumokokom, dużą wyszczepialnością w schemacie 3-dawkowym, w których zmniejszyła się zachorowalność na IChP wywołaną przez serotypy szczepionkowe oraz częstość nosicielstwa pneumokoków.

W badaniu z randomizacją klasterową przeprowadzonym w Gambii, w którym uczestniczyło 33 001 niemowląt, porównano efekty stosowania PCV-13 w schemacie 1+1 (6 tyg., 9 mies.) i 3+0 (6, 10, 14 tyg.) w zapobieganiu PZP rozpoznanemu na podstawie objawów klinicznych lub radiologicznych w populacji dzieci w wieku <5 lat i nosicielstwu szczepionkowych serotypów pneumokoka w całej populacji. W okresie 4-letniej obserwacji wykazano, że w zapobieganiu PZP rozpoznanemu na podstawie objawów klinicznych w populacji dzieci w wieku <5 lat schemat 1+1 jest nie gorszy niż 3+0 (8 vs 8,5%; skorygowany współczynnik rozpowszechnienia [PR]: 0,95 [95% CI: 0,80–1,13]). Podobna była również zapadalność na PZP potwierdzone radiologicznie (skorygowany iloraz współczynników zapadalności [IRR]: 1,07 [95% CI: 0,81–1,41]) oraz nosicielstwa szczepionkowych serotypów pneumokoka (11 vs 11,3%; skorygowany PR: 0,97 [95% CI: 0,24–1,26]). Z kolei w Wielkiej Brytanii porównano efekty programu szczepień z użyciem PCV-13 w schemacie 1+1 (12 tyg., 12 mies.) w populacji urodzonej w latach 2020–2022 i 2+1 (8, 16 tyg., 12 mies.) w historycznej grupie kontrolnej (dzieci urodzone w latach 2015–2019). Wykazano, że zachorowalność na IChP ogółem (IRR: 0,96 [95% CI: 0,8–1,14]) oraz IChP mimo szczepienia (IRR: 1,42 [95% CI: 0,78–2,49]) były podobne dla schematu 1+1 i 2+1. Nie stwierdzono również statystycznie istotnej różnicy dla współczynnika śmiertelności z powodu IChP (5,7% [95% CI: 2,6–10,8] vs 3,7% [95% CI: 2,2–5,7]). Wstępne dane dotyczące schematu 1+1 za lata 2023–2024 wskazują, że zachorowalność na IChP w całej populacji, w tym niemowląt i małych dzieci, jest stabilna. W przeglądzie systematycznym piśmiennictwa obejmującym dane z 8 krajów (w tym oba powyższe badania) porównano także immunogenność schematu 2-dawkowego (1+1) i 3-dawkowego (2+1 lub 3+0) oraz wpływ na nosicielstwo serotypów szczepionkowych i pozaszczepionkowych pneumokoków. GMC swoistych przeciwciał IgG 4 tygodnie po podaniu ostatniej dawki pierwotnej była większa w przypadku schematu 2+1 lub 3+0 niż 1+1 zarówno dla PCV-10, jak i PCV-13. Dla PCV-10 miesiąc po podaniu ostatniej dawki schematu podstawowego GMC swoistych IgG w schemacie 2+1 była większa niż w schemacie 1+1 wobec 2 z 10 serotypów, natomiast wobec pozostałych serotypów nie stwierdzono różnicy. W przypadku PCV-13 wyniki były niejednoznaczne – miesiąc po podaniu ostatniej dawki schemat 2+1 okazał się korzystniejszy dla niektórych serotypów i niektórych punktów końcowych, a schemat 1+1 dla innych.

3. Schematy z użyciem PCV o większej walentności
Wszystkie PCV o większej walentności (np. PCV-15, PCV-20) zarejestrowano na podstawie badań porównujących ich immunogenność z immunogennością referencyjnej PCV (immuno bridging studies). Aktualnie nie ma danych dotyczących skuteczności klinicznej lub rzeczywistej tych preparatów.

W przeglądzie systematycznym piśmiennictwa obejmującym 7 RCT przeprowadzonych wśród niemowląt wykazano, że immunogenność (iloraz średnich geometrycznych stężenia [GMR] swoistych przeciwciał IgG) PCV-15 w schemacie 3+1 lub 2+1 była nie gorsza niż immunogenność PCV-13 dla 12 z 13 wspólnych serotypów (z wyjątkiem 6A) po szczepieniu pierwotnym i nie gorsza dla wszystkich 13 wspólnych serotypów po podaniu dawki uzupełniającej. Choć PCV-15 spełniła kryteria równoważności, to ogółem GMR swoistych przeciwciał dla wspólnych serotypów był mniejszy niż po podaniu PCV-13.

Immunogenność PCV-20 u niemowląt w schemacie 3+1 lub 2+1, w porównaniu z PCV-13, oceniono w 2 RCT. Miesiąc po podaniu trzeciej i czwartej dawki w schemacie 3+1 PCV-20 spełniła kryterium równoważności (oparte na GMR swoistych przeciwciał IgG) dla wszystkich 20 serotypów. Jednak ogółem po podaniu PCV-20 GMR swoistych przeciwciał IgG dla wszystkich 13 wspólnych serotypów było mniejsze niż po podaniu PCV-13. Miesiąc po podaniu trzeciej dawki PCV-20 kryterium równoważności oparte na odsetku niemowląt, u których stwierdzono zabezpieczające stężenie swoistych IgG, spełniono dla 8 z 13 wspólnych serotypów i dla 6 z 7 dodatkowych serotypów. W schemacie 2+1 miesiąc po podaniu drugiej dawki kryterium równoważności (oparte na GMR swoistych IgG lub odsetku niemowląt, u których stwierdzono zabezpieczające stężenie swoistych IgG) spełniono dla 16 z 20 serotypów (z wyjątkiem wspólnych serotypów, czyli 6A, 6B, 9V i 23F). Miesiąc po podaniu dawki uzupełniającej (trzeciej) w schemacie 2+1 immunogenność PCV-20 była nie grosza niż PCV-13 dla 12 z 13 wspólnych serotypów (z wyjątkiem 6B). Immunogenność wszystkich 7 dodatkowych serotypów PCV-20 uznano za nie gorszą niż immunogenność wspólnego serotypu charakteryzującego się najmniejszym stężeniem swoistych IgG.

Ograniczenia aktualnych metod oceny PCV o większej walentności

Aktualnie stosowane kryteria oceny PCV o większej walentności oparte na badaniach typu „nie gorszy niż” oceniających ich immunogenność mają kilka ograniczeń. Kryteria te opierają się na immunologicznych korelatach ochrony przed IChP, które mogą być większe w przypadku innych punktów końcowych (np. nosicielstwa pneumokoków). Ponadto w badaniach tych zaobserwowano zjawisko stopniowego zmniejszania się immunogenności serotypów wspólnych w miarę dodawania do PCV kolejnych antygenów (problem zmniejszania się immunogenności szczepionek o większej walentności szerzej omówiono w artykule „Wyzwania związane z oceną skoniugowanych szczepionek przeciwko pneumokokom” [p. Wyzwania związane z oceną skoniugowanych szczepionek przeciwko pneumokokom] – przyp. red.). Wskazuje to na potrzebę oceny skuteczności rzeczywistej PCV o większej walentności w porejestracyjnych badaniach obserwacyjnych z grupą kontrolną (aby się upewnić, że nowe PCV są równie skuteczne, jak ich poprzedniczki – przyp. red.).

Tolerancja i bezpieczeństwo PCV

PCV-10 i PCV-13 charakteryzują się korzystnym profilem bezpieczeństwa u niemowląt i małych dzieci. Po podaniu PCV-10 najczęściej obserwowano zaczerwienienie w miejscu wstrzyknięcia (41%) i rozdrażnienie (55%). Te niepożądane odczyny poszczepienne (NOP) częściej zgłaszano po podaniu dawki uzupełniającej. Gorączka wystąpiła u 30–40% niemowląt, przy czym tylko po 3,9% dawek ze schematu pierwotnego i 2,9% dawek uzupełniających wynosiła >40°C. Podobnie po podaniu PCV-13 najczęściej obserwowano zaczerwienienie (24–42%) i obrzęk (20–32%) w miejscu wstrzyknięcia oraz rozdrażnienie (85,6%). Miejscowe NOP częściej zgłaszano po podaniu dawki uzupełniającej. Gorączkę zgłaszano u 24–36% zaszczepionych, ale wysoka gorączka dotyczyła tylko 0,1–0,3% dzieci.

PCV o większej walentności charakteryzują się podobnym profilem bezpieczeństwa do PCV-13.

Szczepienie szczególnych grup pacjentów

Na podstawie danych dotyczących PCV-10, PCV-13 i PCV-15 wiadomo, że u dzieci z niedoborem odporności immunogenność PCV może być mniejsza niż u dzieci bez niedoboru odporności. Profil bezpieczeństwa tych szczepionek był podobny do obserwowanego u dzieci immunokompetentnych.

Koadministracja z innymi szczepionkami

Dostępne dane wskazują, że podanie PCV na jednej wizycie z innymi rutynowo stosowanymi u dzieci szczepionkami (monowalentnymi lub skojarzonymi przeciwko błonicy, tężcowi, krztuścowi [bezkomórkową lub całokomórkową], wirusowemu zapaleniu wątroby typu B, Haemophilus influenzae typu b, polio, odrze, śwince i różyczce, ospie wietrznej, rotawirusom) nie ma istotnego wpływu na ich immunogenność i odczynowość (zdolność do wywoływania najczęstszych typowych miejscowych i ogólnoustrojowych NOP – przyp. red.).

(W oryginale 61 pozycji piśmiennictwa.)