Opracowała dr med. Bożena Dubiel
Konsultowali: dr med. Hanna Czajka, Wojewódzka Konsultacyjna Poradnia Szczepień dla Dzieci z Grup Wysokiego Ryzyka przy Wojewódzkim Specjalistycznym Szpitalu Dziecięcym im. św. Ludwika w Krakowie;
dr med. Paweł Stefanoff, Zakład Epidemiologii Narodowego Instytutu Zdrowia Publicznego, Państwowy Zakład Higieny w Warszawie
Skróty: ARI* – bezwzględne zwiększenie ryzyka, CI* – przedział ufności, MMR – skojarzona szczepionka przeciwko odrze, śwince i różyczce, MMRV – skojarzona szczepionka przeciwko odrze, śwince, różyczce i ospie wietrznej, RR* – ryzyko względne, V – szczepionka przeciwko ospie wietrznej
_____________________________________
* Kryteria wyboru badań, opis procesu kwalifikacji oraz słownik podstawowych pojęć używanych w opisie badań klinicznych znajdują się na stronie internetowej Medycyny Praktycznej w zakładce: Artykuły
Wprowadzenie
We wcześniejszych obserwacjach wykazano, że jednym z niepożądanych odczynów poszczepiennych po podaniu skojarzonej szczepionki przeciwko odrze, śwince i różyczce (MMR) jest gorączka, zwykle występująca 7–12 dni po szczepieniu. U podatnych dzieci może ona sprowokować drgawki gorączkowe (ryzyko 1 na 3000–4000 dzieci w 2. rż). Odczynu tego nie obserwuje się po podaniu szczepionki przeciwko ospie wietrznej (V). Jak dotąd nie oceniano natomiast, jakie jest ryzyko wystąpienia drgawek gorączkowych po podaniu skojarzonej szczepionki przeciwko odrze, śwince, różyczce i ospie wietrznej (MMRV).
Pytanie kliniczne
Czy skojarzona szczepionka przeciwko odrze, śwince, różyczce i ospie wietrznej (MMRV) zwiększa ryzyko wystąpienia gorączki i drgawek gorączkowych u dzieci w 2. roku życia w porównaniu z podaniem szczepionek MMR i V w osobnych wstrzyknięciach?
Metodyka
populacyjne badanie kohortowe
Lokalizacja
7 organizacji zarządzających opieką zdrowotną (odpowiadających terenowym oddziałom NFZ) w Stanach Zjednoczonych
Badani
Kryteria kwalifikujące: dzieci w wieku 12.–23. miesiąca życia.
Interwencja
Obserwacją objęto grupy dzieci, które w 2. roku życia otrzymały odpowiednio:
– szczepionkę MMRV (ProQuad firmy MSD);
– szczepionkę MMR oraz szczepionkę V w oddzielnych wstrzyknięciach (grupa MMR + V);
– samą szczepionkę MMR;
– samą szczepionkę V.
Wiek, w którym podawano pierwszą dawkę poszczególnych szczepionek, przedstawiono w tabeli 1.
Tabela 1. Średni wiek, w którym podawano pierwszą dawkę szczepionki u dzieci objętych obserwacją
| Wiek | Grupa MMRV (%) | Grupa MMR + V (%) | Grupa MMR (%) | Grupa V (%) |
| 12. mż. | 53 | 51 | 39 | 26 |
| 13.–14. mż. | 24 | 24 | 19 | 13 |
| 15.–16. mż. | 14 | 16 | 26 | 29 |
| 17.–19. mż. | 6 | 6 | 11 | 22 |
| 20.–23. mż. | 3 | 3 | 5 | 10 |
| MMR – skojarzona szczepionka przeciwko odrze, śwince i różyczce, MMRV – skojarzona szczepionka przeciwko odrze, śwince, różyczce i ospie wietrznej, V – szczepionka przeciwko ospie wietrznej | ||||
Punkty końcowe lub oceniane zmienne
– główny: drgawki gorączkowe występujące w ciągu 42 dni po szczepieniu;
– dodatkowe: gorączka lub choroba gorączkowa w ciągu 42 dni po szczepieniu.
Wyniki
Obserwacją objęto 712 507 dzieci: 83 107 otrzymało szczepionkę MMRV, 376 354 – szczepionki MMR oraz V w oddzielnych wstrzyknięciach, 145 302 – tylko MMR, a 107 744 – tylko V. W grupach, które otrzymały szczepionkę zawierającą komponent odrowy (grupy: MMRV, MMR + V, MMR), stwierdzono częstsze występowanie gorączki i drgawek gorączkowych między 7. a 10. dniem po szczepieniu, w porównaniu z wcześniejszym lub późniejszym okresem po szczepieniu.
W grupie szczepionej MMRV, w porównaniu z grupą, która otrzymała szczepionki MMR i V w oddzielnych wstrzyknięciach, oraz grupą, która otrzymała tylko MMR, stwierdzono:
– znamiennie większe ryzyko wystąpienia drgawek gorączkowych między 7. a 10. dniem po szczepieniu (liczba epizodów w przeliczeniu na 1000 osobolat odpowiednio śr.: 84,6 vs 42,2 vs 26,4) oraz łącznie w ciągu 42 dni po szczepieniu (tab. 2.), co wiązało się z wystąpieniem 1 dodatkowego epizodu drgawek gorączkowych na około 2300 (95% CI: 1695–3571) dawek MMRV.
Tabela 2. Ryzyko wystąpienia drgawek gorączkowych między 7. a 10. dniem po podaniu szczepionki MMRV w porównaniu z podaniem szczepionek MMR i V w osobnych wstrzyknięciach u dzieci w 2. rż.
| RRa,b (95% CI) | ARIa,c (95% CI) |
| 1,98 (1,43–2,73) | 4,6 (2,8–5,9) |
| a obliczone przez autorów badania
b w przeliczeniu na 1000 osobolat c w przeliczeniu na 10 000 dawek szczepionki MMRV MMR – skojarzona szczepionka przeciwko odrze, śwince i różyczce, MMRV – skojarzona szczepionka przeciwko odrze, śwince, różyczce i ospie wietrznej, V – szczepionka przeciwko ospie wietrznej | |
Wnioski
Skojarzona szczepionka przeciwko odrze, śwince, różyczce i ospie wietrznej (MMRV) zwiększyła ryzyko wystąpienia gorączki i drgawek gorączkowych u dzieci w 2. roku życia w porównaniu z podaniem szczepionek MMR i V w osobnych wstrzyknięciach (dodatkowo 1 epizod drgawek gorączkowych na 2300 dawek MMRV).
KOMENTARZ
dr med. Hanna Czajka
Wojewódzka Konsultacyjna Poradnia Szczepień dla Dzieci z Grup Wysokiego Ryzyka przy Wojewódzkim Specjalistycznym Szpitalu Dziecięcym im. św. Ludwika w Krakowie
Co już wiadomo na ten temat?
W ciÄ…gu 7–12 dni po podaniu szczepionki przeciwko odrze, Å›wince i różyczce (MMR) u 5–15% dzieci obserwuje siÄ™ gorÄ…czkÄ™ >=39,4°C, która utrzymuje siÄ™ przez 1–2 dni. Drgawki gorÄ…czkowe zwiÄ…zane z MMR zwykle wystÄ™pujÄ… 8–14 dni po podaniu pierwszej dawki szczepionki1 (czÄ™stość 1 na 3000–4000 zaszczepionych2). Trzeba pamiÄ™tać, że ryzyko wystÄ…pienia gorÄ…czki lub drgawek gorÄ…czkowych po szczepieniu przeciwko odrze jest znacznie mniejsze od czÄ™stoÅ›ci wystÄ™powania tych objawów w przebiegu odry (po zachorowaniu hospitalizacji wymaga 1 na 4 chorych dzieci do 5. rż.).1 Ważne jest, że ryzyko wystÄ…pienia neurologicznych niepożądanych odczynów poszczepiennych (NOP) po podaniu skojarzonej szczepionki MMR nie jest wiÄ™ksze niż po podaniu monowalentnej szczepionki przeciwko odrze i nie wiążą siÄ™ one z trwaÅ‚ymi nastÄ™pstwami. NOP mogÄ… też wystÄ…pić po szczepieniu przeciwko ospie wietrznej (V) – umiarkowanÄ… gorÄ…czkÄ™ obserwuje siÄ™ w ciÄ…gu 7–21 dni u 14% dzieci i nie towarzyszÄ… jej drgawki.1
We wrześniu 2005 roku w Stanach Zjednoczonych zarejestrowano szczepionkę skojarzoną przeciwko odrze, śwince, różyczce i ospie wietrznej (MMRV) o nazwie Pro-Quad (MSD), a w roku 2007 dokonano rejestracji szczepionki Priorix-Tetra (GSK) w Kanadzie, Australii i w niektórych krajach Europy, w tym w Polsce. W 2006 roku amerykański Komitet Doradczy ds. Szczepień (Advisory Committee on Immunization Practices – ACIP) opublikował zalecenia dotyczące podawania MMRV w miejsce stosowanych oddzielnie szczepionek MMR (1. i 2. dawki) i V. W przedrejestracyjnych badaniach klinicznych wykazano częstsze występowanie gorączki w okresie 5–12 dni po szczepieniu MMRV, w porównaniu z częstością obserwowaną u osób zaszczepionych osobno MMR i V, ale nie zaobserwowano istotnych różnic w częstości drgawek gorączkowych.3
W 2009 roku opublikowano wyniki badania przeprowadzonego na zlecenie ACIP w grupie 31 298 dzieci, które w okresie od lutego 2006 do czerwca 2007 roku otrzymały pierwszą dawkę szczepionki MMRV, oraz w grupie 31 298 dzieci zaszczepionych w okresie od listopada 2003 do stycznia 2006 roku jedną dawką MMR i jedną dawką V. Wykazano w nim, że ryzyko wystąpienia drgawek gorączkowych po szczepieniu MMRV jest większe od ryzyka wystąpienia tego NOP po osobnym podaniu szczepionek MMR i V podczas tej samej wizyty. Ryzyko to było największe 5–12 dni po szczepieniu MMRV. W tych samych dniach obserwowano gorączkę u dzieci zaszczepionych MMRV.4
Choć nie określono dokładnie przyczyn większej odczynowości MMRV, być może można ich poszukiwać w nieco innym składzie MMRV (większa dawka wirusów ospy wietrznej w szczepionce ProQuad, a wirusów świnki w Priorix-Tetra) w porównaniu z MMR i V.
Czego jeszcze nie wiadomo?
Ze względu na różne wyniki wcześniejszych badań3,4 przeprowadzono duże badanie porejestracyjne, którym objęto 83 107 dzieci w 2. roku życia zaszczepionych MMRV oraz 376 354 osób zaszczepionych osobno szczepionką MMR i V. Celem tego badania było potwierdzenie wyników wcześniejszych obserwacji przy wykorzystaniu innych metod badawczych i w większej populacji, co umożliwia precyzyjniejsze oszacowanie ryzyka i wychwycenie rzadszych NOP.
Co nowego wnosi badanie?
W komentowanym badaniu wykazano, że ryzyko wystąpienia drgawek gorączkowych w ciągu 7–10 dni po podaniu MMRV jest 2-krotnie większe niż po podaniu MMR i V w oddzielnych wstrzyknięciach. Badaniem objęto dużą grupę dzieci, co pozwoliło między innymi zawęzić okres zwiększonego ryzyka występowania drgawek z 5–12 dni po szczepieniu (wg poprzednich doniesień) do 7–10 dni.
Czy wyniki badania sÄ… wiarygodne?
Wyniki komentowanego badania są podobne do wyników wcześniejszego badania, ale znacznie większa populacja objęta analizą zwiększa ich wiarygodność. Autorzy przeprowadzili cztery analizy (co pozwala wyeliminować ryzyko błędów), skupiając się na okresie 7.–10. dnia po szczepieniu:
- analizę wstępną, w której porównano ryzyko wystąpienia drgawek gorączkowych po szczepieniu MMRV i po innych schematach szczepień;
- analizę uwzględniającą kontrolę dokumentacji w celu potwierdzenia poprawności rozpoznania;
- analizę ograniczoną do przypadków ze zweryfikowaną dokumentacją;
- analizę dotyczącą tylko epizodów drgawkowych. Uzyskane wyniki były podobne, co potwierdza ich wiarygodność.
Jakie jest znaczenie wyników badania dla praktyki klinicznej?
Na podstawie wyników komentowanego badania ACIP opublikował w 2009 roku zweryfikowane zalecenia dotyczące stosowania MMRV. Zwrócono w nich uwagę na nieco zwiększone ryzyko wystąpienia drgawek gorączkowych po podaniu pierwszej dawki MMRV u dzieci w wieku 12–47 miesięcy, choć bezwzględne ryzyko, w porównaniu z osobnym podaniem MMR i V podczas tej samej wizyty, jest małe (1 epizod na 2300 dawek). Zgodnie z zaleceniami, obowiązkiem lekarza jest poinformowanie rodziców zarówno o korzyściach, jak i ryzyku związanym z podaniem MMRV. ACIP zaleca, aby w tej grupie wiekowej w ramach pierwszej dawki raczej podawać oddzielnie szczepionki MMR i V, a szczepionkę MMRV proponować dopiero jako drugą dawkę. Ze względu na ryzyko wystąpienia podobnych odczynów po podaniu zarejestrowanej w Polsce szczepionki Priorix-Tetra (choć na razie nie przeprowadzono podobnej analizy), należy rozważyć jej podawanie jako drugiej dawki, po wcześniejszym zaszczepieniu dziecka MMR i V.
Piśmiennictwo do komentarza
1. Plotkin S.A., Orenstein W.A., Offit P.A.: Vaccines. 5th ed. Saunders Elsevier, 2008
2. Red Book. 2009 report of the Committee in Infectious Diseases. 28th ed., Elk Grove Village, AAP, 2009: 444–455
3. Jacobsen S.J., Ackerson B.K., Sy L.S. i wsp.: Observational safety study to febrile convulsion following first dose MMRV vaccination in a managed care setting. Vaccine, 2009; 27: 4656–4661
4. Marin M., Broder K.R., Temte J.L i wsp., Centers for Disease Control and Prevention (CDC): Use of combination measles, mumps, rubella, and varicella vaccine: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR, 2010; 59 (RR-3):1–12
